包括施用抗－cd20抗體的b－細胞淋巴瘤聯合療法的製作方法

2024-04-05 10:16:05

專利名稱：包括施用抗－cd20抗體的b－細胞淋巴瘤聯合療法的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗-CD20抗體或其片斷治療B-細胞淋巴瘤的用途，尤其是該抗體和片斷在聯合治療方案中的用途。
背景技術：
以前曾有人報導過抗CD20抗原的抗體作為B-細胞淋巴瘤的診斷和/或治療劑的用途。CD20是B-細胞淋巴瘤有用的標記或靶，因為該抗原在惡性B-細胞(即不斷增殖，可導致B-細胞淋巴瘤的B-細胞)表面以很高的密度被表達。
CD20或Bp35是B-淋巴細胞-限制性分化抗原，該抗原在前B細胞發育低級被表達，並保持不變直至漿細胞開始分化。一些人相信CD20分子可調節B-細胞激活過程的步驟，該步驟是細胞周期起始和分化所必需的。另外，如上所述，致瘤性(「腫瘤」)B-細胞上常以很高的水平表達CD20。CD20抗原對靶向療法而言很有吸引力，因為它不會釋放，調製或內化。
以前報導的涉及抗-CD20抗體的療法包括單獨或與第二種經放射性標記的抗-CD20抗體或化學治療劑聯合施用治療性的抗-CD20抗體。
事實上，食品與藥品管理署批准過一種抗-CD20抗體Rituxan用於治療復發的和以前治療過的低級非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)的用途。有人建議聯合使用Rituxan和經放射性標記的鼠抗-CD20抗體來治療B-細胞淋巴瘤。
然而，儘管據報導抗-CD20抗體，尤其是Rituxan(美國；在英國為MabThera；一般為Rituximab)能有效治療B-細胞淋巴瘤，如非-Hodgkin氏淋巴瘤，但經治療的患者經常會舊病復發。因此，能研究出更有效的治療方案將會很有利。
更特別地，如果抗-CD20抗體與其它淋巴瘤療法相結合具有有益的效果，和如果能研究出新的能減少復發可能性或頻率的聯合治療方案，結果將是有利的。如果能改善目前使用的B-細胞淋巴瘤治療方法，用嵌合或經放射性標記的抗-CD20抗體治療對其它治療方法不起反應的淋巴瘤患者，結果也將是有利可圖。如果抗-CD20抗體療法，特別是與其它療法聯合的抗-CD20抗體療法可用作除低級濾泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)以外的其它類型的淋巴瘤的療法，結果也將是有利可圖的。
發明簡述本發明公開了B-細胞淋巴瘤聯合療法，並報導了用嵌合的和經放射性標記的抗-CD20抗體治療復發的或難治的B-細胞淋巴瘤的好處。特別是，已發現當聯合施用抗-CD20抗體，細胞因子，放射性療法，重度骨髓抑制療法或化學療法進行治療時能提供有利的協同作用。奇怪的是，與以前未接受過治療的患者相比，以前接受過骨髓或幹細胞移植的患者的整個反應速率出人意料地增加。發明詳述本發明包括治療B-細胞淋巴瘤的聯合治療方案。通常，所述方法包括治療復發性B-細胞淋巴瘤的方法，其中以前接受過淋巴瘤治療的患者舊病復發，給該患者施用治療有效量的嵌合抗-CD20抗體。所述的既往治療包括例如用抗-CD20抗體進行的既往治療，包括骨髓或幹細胞移植的治療，放射性療法和化學療法。既往化學療法選自一組化學治療劑和聯合方案，包括CHOP,ICE，米託蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔紅黴素，hoelzer化學療法方案，La La化學療法方案，ABVD,CEOP,2-CdA,FLAG＆IDA(隨後進行或不進行G-CSF治療),VAD,MP,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。
本發明的方法還包括治療患有B-細胞淋巴瘤的受試者的方法，其中所述受試者對包括上述所有療法的其它治療方法，即用嵌合抗-CD20抗體進行的治療，包括骨髓或幹細胞移植的治療，放射性療法和化學療法不起反應。本發明特別地包括治療患者的方法，所述患者在施用嵌合抗-CD20抗體之後未表現出可見的腫瘤減輕或消退，所述方法包括給所述患者施用經放射性標記的抗-CD20抗體。
本發明特別地提供了在施用嵌合抗體之後用經放射性標記的抗體治療患者的方法，籍此，在施用所述嵌合抗-CD20抗體約1周至約2年之後施用經放射性標記的抗-CD20抗體。更特別地，在施用所述嵌合抗-CD20抗體約1周至約9個月之後施用經放射性標記的抗-CD20抗體。
儘管任何抗-CD20抗體都可用於本發明的方法，但優選的嵌合抗體是C2B8(IDEC Pharmaceuticals,Rituximab)。優選的經放射性標記的抗體是Y2B8，該抗體是用釔-90(90Y)標記的鼠抗體。然而，也可使用具有其它放射性標記的抗體，尤其是經β或α同位素標記的抗體。也可使用抗-CD19抗體。
本領域技術人員知道選擇特定類型的抗-CD20抗體的參數。例如，嵌合和人源化抗體有利於降低免疫原性，便於抗體效應物經由人恆定區結構域介導免疫反應。相反，鼠和其它哺乳動物抗體有利於將放射性標記傳遞至腫瘤細胞，因為這種抗體一般具有降低的體內半壽期。
最初進行的對患者不起作用或使患者舊病復發的抗體治療包括起初用嵌合抗體或哺乳動物抗體進行治療。還包括起初用包括抗-CD19抗體和抗-Lym抗體的其它抗體進行治療，以及用經諸如毒素的細胞毒組成成分和諸如Oncolym(Techniclone)或Bexxar(Coulter)的放射性標記標記的抗體進行治療。
顯然，可實施本發明的聯合治療方案，籍此，可同時進行所述療法，即同時施用或在相同的時間段內(即療法是同時進行的，但不是精確地在相同時間點施用藥劑)施用抗-CD20抗體。也可以在其它療法之前或之後施用本發明的抗-CD20抗體。可以相繼給藥，而不用管患者是否對第一個療法有反應，從而降低減弱或復發的可能性。
本發明的聯合療法包括治療B-細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用至少一種嵌合的抗-CD20抗體和至少一種細胞因子。本發明特別地包括治療B-細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用含有至少一種抗-CD20抗體和至少一種細胞因子的協同治療組合，其中治療效果優於單獨施用任一種療法的相加效果。優選的細胞因子選自α幹擾素，γ幹擾素，IL-2,GM-CSF和G-CSF。抗-CD20抗體和細胞因子可以任一次序相繼施用，或者聯合使用。
本發明還包括治療B-細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在化學治療方案之前，之中或之後給患者施用治療有效量的嵌合抗-CD20抗體。所述化學治療方案至少選自CHOP,ICE，米託蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔紅黴素，hoelzer化學療法方案，La La化學療法方案，ABVD,CEOP,2-CdA,FLAGIDA(隨後進行或不進行G-CSF治療),VAD,MP,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。
本發明還包括治療B-細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在骨髓或外周幹細胞移植之前，之中或之後給患者施用治療有效量的嵌合抗-CD20抗體。所述骨髓移植也可伴隨其它治療方案，如化學療法。通過在重度骨髓抑制療法之前或之後給患者施用嵌合抗-CD20抗體，本發明的抗體也可用於減少骨髓或幹細胞中殘留的CD20+腫瘤細胞。也可以在體外使用這種抗體以誘導腫瘤細胞編程性死亡，並減少或治癒骨髓或幹細胞中殘留的腫瘤細胞，然後再將骨髓或幹細胞回輸至患者體內。
應理解幹細胞移植可以是同種異型或自身移植。如果移植是同種異型(即來自另一個人)的移植，公開的治療方案包括在施用抗-CD20抗體之前用免疫抑制藥物進行治療。也希望同時施用其它藥物，所述藥物經設計可以增強對移植物的接受程度並刺激免疫細胞的產生和分化。例如，已證實給骨髓移植受體施用GM-CSF可促進特異性骨髓細胞的發育，既而產生循環的抗-感染嗜中性白細胞，並提高骨髓移植受體的存活率。
本發明的方法可用於治療多種B-細胞淋巴瘤，包括低級/濾泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴細胞(SL)NHL，中級/濾泡NHL，中級彌散性NHL，高級免疫母細胞NHL，高級淋巴母細胞NHL，高級小的非-裂解細胞NHL，腫瘤體積較大的(bulky disease)NHL和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。本領域技術人員清楚地知道由於分類系統的改變，這些淋巴瘤經常具有不同的名稱，本發明的聯合治療方案也有利於患有歸類於不同名下之淋巴瘤的患者。
例如，歐洲和美國病理學家提出的最新分類系統被稱為修訂的歐美淋巴瘤(REAL)分類法。該分類系統在其它外周B-細胞腫瘤中分辨出套細胞淋巴瘤和緣細胞淋巴瘤，並根據細胞學將一些類別分成等級，即小細胞，大小混合的細胞，大細胞。應理解本發明的聯合療法有利於所有類別的淋巴瘤。
美國國立癌症研究所(NCI)依次將一些REAL類別分為在臨床上更有用的「無痛型」或「攻擊型」淋巴瘤名稱。無痛型淋巴瘤包括濾泡細胞淋巴瘤(分成細胞學「級別」)，彌散性小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病(CLL)，淋巴漿細胞樣/Waldenstrom氏巨球蛋白血症，緣區淋巴瘤和多毛細胞白血病。攻擊型淋巴瘤包括彌散性混合細胞和大細胞淋巴瘤，Burkitt氏淋巴瘤/彌散性小的非-裂解細胞淋巴瘤，淋巴母細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤和AIDS-相關淋巴瘤。本發明的聯合治療方案也有利於這些淋巴瘤。
也可根據基於其它疾病特徵的「級別」對非-Hodgkin氏淋巴瘤進行分類，所述級別包括低級，中級和高級淋巴瘤。低級淋巴瘤通常表現為結節病，通常是不痛或生長緩慢的。中級和高級疾病通常表現為具有大的結節外大體積腫瘤的更具攻擊性的疾病。本發明的聯合治療方案也有利於中級和高級疾病以及低級NHL。
Ann Arbor分類系統通常也可用於NHL患者。在此系統中，可根據患者是否具有明確限定的一般化症狀(有為B，無為A)而將成人的Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ和Ⅳ期NHL分為A和B類。B類患者具有下列症狀在診斷前6個月體重無故減輕10％以上，體溫超過38℃的不明原因的發燒和夜間盜汗。偶爾也會使用專門的階段劃分系統Ⅰ期-涉及單個淋巴結區域或局部涉及單個淋巴外器官或位點。
Ⅱ期-涉及隔膜同側的兩個或多個淋巴結區域或局部涉及單個相關的淋巴外器官或位點及其區域性淋巴結，同時涉及或不涉及隔膜同側的其它淋巴結區域。
Ⅲ期-涉及隔膜兩側的淋巴結區域，可能同時還局部涉及淋巴外器官或位點，涉及脾臟，或兩者都涉及。
Ⅳ期-彌散性(多個-病灶)涉及1個或多個淋巴外位點，同時涉及或不涉及相關的淋巴結，或者涉及分離的淋巴外器官並涉及遠離的(非-區域性的)結節。詳情參見「國際非-Hodgkin氏淋巴瘤預後因子計劃攻擊型非-Hodgkin氏淋巴瘤的預測模型」，新英格蘭醫學雜誌，329(14):987-994(1993)。
以下將通過例舉的數據闡明優選的抗體，劑量方案和特定的療法組合。Rituximab和Y2B8非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)影響著約250,000個美國人。大多數NHL患者都不能被化學療法，放射性療法或高劑量自身骨髓(ABMT)療法或外周血幹細胞(PBSC)支持體治癒。
約80％非-Hodgkin氏淋巴瘤是B-細胞惡性腫瘤，95％以上的該淋巴瘤在其細胞表面表達CD20抗原。所述抗原是很具吸引力的免疫治療靶，因為它僅出現在B細胞上，而不出現在造血幹細胞，前B細胞，正常漿細胞或其它正常組織上。該抗原不會脫離細胞表面，也不會調製抗體結合(1)。
Rituximab是新一代單克隆抗體，它可克服鼠抗體遭遇的局限性，包括半壽期短，刺激人效應物功能的能力有限和免疫原性(2,3)。
Rituximab是經基因工程改造的單克隆抗體，它具有鼠輕鏈和重鏈可變區和人γⅠ重鏈和κ輕鏈恆定區。嵌合抗體由兩個451個胺基酸長的重鏈和兩個213個胺基酸長的輕鏈組成，其分子量約為145kD。Rituximab在固定補體和介導ADCC方面比其鼠親代更加有效，它可在人補體的存在下介導CDC(4)。該抗體可抑制B-細胞系FL-18,Ramos和Raji的細胞生長，使具有化學抗性的人淋巴瘤細胞系對白喉毒素，蓖麻毒蛋白，CDDP，阿黴素和表鬼臼毒素吡喃葡糖苷變得敏感，並以依賴於劑量的方式在DHL-4人B-細胞淋巴瘤系中誘導細胞凋亡(5)。就人而言，在第一次灌注之後，抗體的半壽期約為60小時，在第四次灌注之後即隨每次劑量增加至174小時。該抗體的免疫原性低；在7次臨床研究的355個患者中，僅有3個(＜1％)患者具有可測的抗嵌合抗體(HACA)反應。
使用鼠2B8抗體對Rituximab進行基因工程改造。為了診斷和治療的目的，2B8抗體也可與不同的放射性標記綴合。為此，共同懸而未決的申請流水號08/475,813,08/475,815和08/478,967(皆全文列入本文作為參考)公開了可用於在施用治療性抗體之前診斷性「顯象」B-細胞淋巴瘤腫瘤的經放射性標記的抗-CD20綴合物。「In2B8」綴合物含有特異於人CD20抗原的鼠單克隆抗體2B8，該抗體經由雙功能螯合劑，即MX-DTPA(二乙三胺五乙酸)與銦[111](111In)結合，所述螯合劑含有1-異硫氰酸根合苄基-3-甲基-DTPA和1-甲基-3-異硫氰酸根合苄基-DTPA的1∶1混合物。選擇銦-[111]為診斷用放射性核素是因為它可發射γ射線，而且可以先用作顯象劑。
涉及螯合劑和螯合劑綴合物的專利是本領域已知的。例如，Gansow的美國專利4,831,75涉及多取代的二乙三胺五乙酸螯合物和含有該螯合物的蛋白質綴合物及其製備方法。Gansow的美國專利5,099,069,5,246,692,5,286,850和5,124,471也涉及多取代的DTPA螯合物。這些專利的全文列入本文作為參考。
選擇MX-DTPA作為便於螯合的特定雙功能螯合劑是因為它對三價金屬具有高親和性，可提供增加的腫瘤非腫瘤比例，降低的骨攝入，並使放射性核素在靶位點，即B-細胞淋巴瘤腫瘤位點的體內保留時間更長。然而，其它雙功能螯合劑也是本領域已知的，並且也有利於腫瘤療法。
美國專利5,736,137中公開了用於靶向和破壞B-細胞淋巴瘤和腫瘤細胞的經放射性標記的治療性抗體。特別是，Y2B8綴合物含有相同的抗-人CD20鼠單克隆抗體2B8，該抗體經由相同的雙功能螯合劑與釔-[90](90Y)結合。選擇該放射性核素用於治療是鑑於下列幾個原因。90Y長達64小時的半壽期足以使腫瘤積累一定量的抗體，與131I不同的是，90Y能發射範圍為100至1000個細胞直徑的高能量的純β射線，在其衰變過程中沒有相伴隨的γ照射。最低量的穿透輻射使得可以給門診病人施用90Y-標記的抗體。另外，細胞殺傷不需要內化標記抗體，局部發射離子化輻射對缺乏靶抗原的鄰近腫瘤細胞具有致死效應。
由於使用相同雙功能螯合劑分子MX-DTPA使90Y放射性核素與2B8抗體結合，Y2B8綴合物具有與上述相同的優點，例如放射性核素在靶位點(腫瘤)的保留時間延長。然而，與111In不同的是，它不能用於顯象的目的，原因是它缺乏與顯象相關的γ輻射。因此，在本發明的聯合治療方案中，診斷用「顯象」放射性核素，如111In可用於在施用治療性嵌合或90Y-標記抗體之前和成之後測定腫瘤的位置和相對大小。另外，銦-標記的抗體能夠進行劑量學評估。
根據抗體的所需用途，即用作診斷劑還是治療劑，其它放射性標記也是本領域已知的，並已用於類似的目的。例如，已用於臨床診斷的放射性核素包括131I,125I,123I,99Tc,67Ga以及111In。抗體已被多种放射性核素標記以潛在用於靶向免疫療法(Peirersz等(1987)，單克隆抗體綴合物用於診斷和治療癌症的用途，免疫細胞生物學，65:111-125)。這些放射性核素包括188Re和186Re以及90Y，較少用到199Au和67Cu。I-(131)也可用於治療目的。美國專利5,460,785(列入本文作為參考)提供了這些放射性同位素的列表。
正如美國專利5,736,137所報導的，給患有B-細胞淋巴母細胞腫瘤的小鼠施用經放射性標記的Y2B8綴合物以及未經標記的嵌合抗-CD20抗體可導致腫瘤顯著消退。另外，該文報導的人臨床試驗表明用嵌合抗-CD20抗體灌注淋巴瘤患者可使其體內的B-細胞顯著耗盡。實際上，嵌合2B8是最近被FDA批准的美國第一個抗-癌單克隆抗體，其名稱為Rituxan。因此，至少有一種嵌合的抗-CD20抗體已被證實對治療B-細胞淋巴瘤有效。
另外，美國專利5,736,137(列入本文作為參考)公開了依次施用Rituxan，被銦-標記和/或釔-標記的嵌合抗-CD20鼠單克隆抗體。儘管這些聯合療法中使用的經放射性標記的抗體是鼠抗體，起初用嵌合抗-CD20抗體治療足以耗盡B-細胞群體以使HAMA反應減弱，從而便於聯合治療和診斷方案。
因此，在聯合免疫療法的上下文中，鼠抗體能特別地用作診斷試劑。另外，美國專利5,736,137中證實在施用Rituxan之後施用治療有效劑量的經釔-標記的抗-CD20抗體足以(a)清除未被嵌合抗-CD20抗體清除的任何殘留的外周血B-細胞；(b)開始耗盡淋巴結中的B-細胞；或(c)開始耗盡其它組織中的B-細胞。
因此，放射性標記與癌症治療性抗體的綴合提供了一種有價值的臨床工具，從而用於評估該抗體的潛在治療效力，產生診斷試劑以監測治療的進程，並設計其它治療劑以用於增強嵌合抗體最初的腫瘤-殺傷效力。鑑於抗-CD20抗體治療非-Hodgkin氏淋巴瘤的效力已被證實，而且已知淋巴細胞對放射性敏感，將這種嵌合的和經放射性標記的治療性抗體用於目的在於降低非-Hodgkin氏淋巴瘤之復發或難治頻率的聯合治療方案會十分有利。另外，如果這種聯合治療方案能用於治療其它B-細胞淋巴瘤，結果也將是有利的。低級或濾泡NHL復發或難治NHL的單一-藥劑研究經FDA批准的Rituximab基於5個主要在低級或濾泡NHL患者中進行的單一-藥劑研究。劑量範圍為10-500mg/m2的單一Rituximab灌注Ⅰ期研究闡明仍未達到最大耐受劑量；然而，據認為最高劑量時的灌注時間長度不利於門診患者的治療。15個患者中的ORR是13％(表1)(6)。表1 Rituximab效力結果簡述
*N=可評價的患者數目+無法獲得在Ⅰ/Ⅱ期劑量-變化研究的Ⅰ期，患者接受每周一次共計4次的125至375mg/m2灌注。未顯示出與劑量相關的毒性，選擇375mg/m2作為Ⅱ期劑量。在接受該劑量的37個患者中，有17(46％)個患者的腫瘤消退，包括3(8％)個完全反應(CR)和14(38％)個部分反應PR(7)。
隨後，在166個復發或難治的，低級或濾泡NHL(國際操作方式[IWF]A-D型和REAL分類，小淋巴細胞淋巴瘤，濾泡中心，濾泡Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ級(8))患者中，每周一次共計4次以375mg/m2的劑量灌注Rituximab以進行關鍵性的single-arm研究。從該研究中排除腫瘤塊＞10cm或外周血中具有＞5000個淋巴細胞/μl的患者。平均年齡為58歲(105個男性，61個女性)，以前接受的治療次數中位值為3。在149個被評價的患者中，56％的患者涉及到骨髓。45％患者具有≥2個結節外位點，41％的患者患有大體積腫瘤(≥5cm)。
完全反應需要所有淋巴結消退至＜1×1cm2(在相距至少28天的兩個時機，由脖子，胸，腹和骨盆CT掃描圖象證實)，淋巴瘤的所有症狀和跡象消退，骨髓，肝臟和脾臟正常化。部分反應需要將損害的垂直測定值的總數降低＞50％，並在至少28天內沒有任何進行性疾病的跡象。據認為，即使觀察到可測疾病淨減輕(＞50％)，未獲得CR或PR的患者仍是非-反應者。從第一次灌注直至疾病有所發展，測定出至疾病發展的時間。
整個反應率(ORR)為48％，其中CR6％,PR42％(8)。反應者疾病有所發展的時間中位值(TTP)為13.2個月，反應所需的時間中位值(DR)為11.6個月。80個反應者中有22(28％)個在20.9+至32.9+個月一直保持腫瘤消退狀態(9)。
施用Rituximab導致快速和持續的B-細胞耗盡。83％患者的循環B-細胞在施用前3次劑量的過程中耗盡，在治療後的6至9個月內繼續耗盡。治療後12個月，B-細胞水平中位值恢復正常。儘管NK細胞計數中位值保持不變，但在基線處較高的絕對NK細胞計數和對Rituximab的反應之間觀察到正相關關係。
分析幾個基線預後因子以測定它們與反應的相關性。顯然，在ABMT或PBSC之後復發的23個患者中，以前未經受過高劑量治療的患者的ORR為78％對43％(p＜0.01)。在多變量分析中，相對於小淋巴細胞淋巴瘤患者而言，濾泡NHL患者的ORR較高(58％對12％,p＜0.01)，相對於化學抗性復發患者而言，化學敏感復發患者的ORR較高(53％對36％,p=0.06)。以下因素對反應率無影響年齡＞60歲，結節外疾病，以前曾接受過anthracycline治療或涉及到骨髓。
在治療和加強治療過程中的血清抗體濃度中位值和多時間點反應之間發現了具有統計學意義的相關性(11)。
相對於小淋巴細胞淋巴瘤患者而言，濾泡NHL患者的血清抗體水平較高。平均血清抗體與腫瘤塊測量數值和基線處的循環B-細胞數目之間也呈負相關。較低血清抗體濃度和較高循環NHL細胞數目和較大腫瘤體積的相關性表明抗體清除的主要模式針對的是腫瘤細胞。
高血清抗體濃度與反應和較小的腫瘤體積或較少的循環細胞的相關性表明較高或更高劑量的Rituximab是在一些患者子集，如大體積腫瘤患者中誘導反應所必需的。
然而，在43％腫瘤＞5cm的患者和35％腫瘤＞7cm的患者中，用Rituximab也可引起反應，這表明用Rituximab治療大體積腫瘤患者也是可行的。這一發現是出人意料的，因為長期以來人們一直認為由於腫瘤的緻密性，抗體療法無法治療大體積腫瘤。
在日本進行的研究(12)中，每周一次共計4次地用250mg/cm2(N=4)或375mg/cm2(N=8) Rituximab治療復發的B-細胞淋巴瘤患者。在11個可評價的患者中，有8個患有濾泡NHL,2個患有彌散性大-細胞NHL,1個患有套細胞淋巴瘤。11個患者中有2個具有CR,5個具有PR,ORR為64％；所有反應者都具有濾泡組織學。
由於在以前的研究中Rituximab血清水平與反應正相關，在低級或濾泡NHL患者中進行8次每周1次的劑量為375mg/cm2的RituximabⅡ期研究。在可評價的患者中，ORR為60％,CR率為14％，PR率為46％。反應者TTP和DR的中位值分別為13.4+個月和19.4+個月(13)。儘管難以橫向比較這些研究結果，但使用更高劑量似乎能改善TTP和DR。
與抗體療法僅可用於小的轉移性疾病的早期假說相反，Rituximab對大腫瘤疾病也十分有效。在獨立進行的研究中，31個復發或難治的，腫瘤體積較大的低級NHL(單個損害的直徑＞10cm)患者接受每周一次共計4次的375mg/cm2Rituximab灌注。28個可評價患者中有12(43％)個顯示出CR(1,4％)或PR(11,39％)(14)。Waldenstrom氏巨球蛋白血症Waldenstrom氏巨球蛋白血症(WM)是惡性腫瘤，其中B淋巴細胞分泌過量的IgM抗體。WM通常發生於60歲以上的老人，但在30出頭的成人中也可測出該病。目前，WM被認為是罕見的不可治癒的無痛型惡性腫瘤，過去曾用血漿去除術治療過該病以降低血清粘度。醫生經常建議使用諸如烷化劑和皮質類固醇的化學治療藥物。最常推薦的WM治療藥物是Leustatin(2CdA)。
據報導，7個接受Rituximab治療(375mg/cm2，每周一次共計4次)的Waldenstrom氏巨球蛋白血症患者中有4(57％)個有反應(15)。疾病未繼續發展的存活時間中位值為8個月(3-27+個月)。因此，Rituximab應該可用於聯合治療方案，尤其可以與諸如2CdA的化學治療劑一起使用。慢性淋巴細胞白血病(CLL)CLL是小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的液體(白血病的)等同物。當用標準劑量的Rituximab進行治療時，相對於其它低級NHL亞型患者而言，SLL患者具有較低的血清水平和較低的反應率。這可能是因為CLL患者具有很高水平的循環腫瘤細胞，而且，據認為CLL所涉及惡性細胞的細胞表面CD20的表達水平降低。
然而，本發明人發現用Rituximab可以治療諸如CLL的血液惡性腫瘤。最近的臨床研究評價了用較高劑量的Rituximab治療CLL患者(16)。所有患者首先接受的劑量為375mg/m3以使灌注-復發的副作用最小化。隨後的每周劑量(3)保持相同，但以增加的劑量水平給藥。16個患者接受劑量為500-1500mg/m3的治療。平均年齡為66歲(25至78)。81％具有Ⅲ-Ⅳ晚期疾病。平均白血細胞計數為40×109/L(範圍為4-200),Hgb11.6g/dl(範圍為7.7-14.7)，血小板75×109/L(範圍為16-160)，β2免疫球蛋白中位值為4.5mg/L(範圍為3.1-9.2)。以前接受的治療次數中位值為2.5(範圍為1-9)。60％的患者對治療不起反應。兩個患者在施用第一次劑量(375mg/m3)時並發嚴重的高血壓；另一個患者接受了進一步的治療。儘管未全面評價劑量為1500mg/m3時的患者，但隨後逐步增加的劑量所產生的毒性較輕。8個患者結束了治療(4個在500mg/m3時，3個在650mg/m3時，1個在825mg/m3時)。1個用560mg/m3治療的患者的病情全面減輕。1個患者在治療過程中具有進行性淋巴細胞增多的症狀，所有其它患者的外周血淋巴細胞增多症狀減輕，但對淋巴結的影響較小。進行劑量逐步增加的研究。
改善CLL患者反應的另一種方法是使用細胞因子上調CD20抗原。在一項體外研究中，將CLL患者的單核細胞與多種細胞因子一起保溫24小時。流式細胞計數的結果顯示出IL-4,GM-CSF和TNF-α顯著的上調作用(17)。實際上，最新的數據表明在CLL細胞上觀察到的CD20上調僅局限於腫瘤細胞(Venogopal等，Poster-泛太平洋淋巴瘤會議，1999年6月，慢性淋巴細胞白血病(CLL)細胞中由細胞因子-誘導的CD20抗原表達上調僅局限於腫瘤細胞)。初步的數據也表明使用濃度為500至1000U/ml的α幹擾素僅24小時之後，α幹擾素也能上調CLL細胞上的CD20。
因此，通過在使用Rituximab之前給CLL患者施用某些細胞因子或兩者同時使用，可以上調惡性B-細胞表面的CD20表達，從而使CD20以及其它細胞表面標記，如CD19成為更具吸引力的免疫治療靶。已開始一項合作研究以檢測體內上調CD20所需的最適細胞因子劑量。研究方法包括起初以250mcg/m2SQ QD×3用GM-CSF治療10個患者，然後以4mcg/kgSQ QD×3用IL治療10個患者，再以5mcg/kgSQ QD×3用GM-CSF治療10個患者。通過Ficon Hypaque離心分離單核細胞以進行細胞凋亡研究，從而測定CD20上調是否能通過Rituximab轉變為增強對腫瘤細胞殺傷力的形式。
CLL的抗體療法可與其它常規的已知能用於治療CLL的化學療法聯合。最常使用的CLL單一藥劑是每天0.1mg/kg或每4周0.4至1.0mg/kg苯丁酸氮芥(leukeran)。苯丁酸氮芥常與口服強的松(30至100mg/m2/d)聯合使用，強的松可用於治療自身免疫細胞減少症。環磷醯胺是苯丁酸氮芥的替代品，常用劑量是每3-4周1-2g/m2，可與長春新鹼和類固醇聯合使用(例如COP方案)。
已使用過多種藥物組合來治療CLL，包括COP(環磷醯胺，長春新鹼和強的松)和CHOP(這三種藥物加上阿黴素)。Fludarabine也能起到治療CLL的作用，每3-4周以25-30mg/m2/d治療的一組患者的ORR為50％。儘管一些患者對fludarabine不起反應。這些患者也對2-CdA具有抗性，因為對fludarabine不起反應的患者經常也對2-CdA不起反應(O』Brien等，新英格蘭醫學雜誌，330:319-322(1994))。
因此，抗-CD20抗體療法可特別地用於治療對化學治療藥物的治療不起反應的患者或者在經過所述治療之後舊病復發的患者。在這些患者中，Rituximab療法也可與放射性療法聯合。已證實在約1/3患者中，低組分大小為15cGy至總劑量為75-150cGy的TBI也是有效的。
最近，在CLL患者中用CALGB進行了Ⅱ期試驗。同時施用Rituximab和fludarabine，接著用Rituximab進行鞏固治療對導入fludarabine，接著用Rituximab進行治療。Rituximab與重度骨髓抑制療法在無痛淋巴瘤中，重度骨髓抑制療法產生了反應；然而，儘管使用了高-劑量療法，殘留的腫瘤細胞仍舊存在，重新灌注的PBSC含有腫瘤細胞。在幹細胞活動化之前和移植之後使用Rituximab以減少殘留的CD20+腫瘤細胞，和所收集的骨髓或幹細胞中的汙染物。臨時性的結果表明在收集的細胞中沒有可測的CD20+細胞。24個患者中有18個獲得了移入物，患者能較好地耐受治療。進行PCR試驗以評價殘留的腫瘤細胞(18)。用Rituximab再次治療復發的低級NHL評價對53個已對Rituximab作出反應但後來又舊病復發的患者所進行的再次治療試驗(19)。56個可評價患者中有7(13％)個得到CR,16個得到PR(29％)，ORR為42％。4個具有第二次反應的患者接受了第三次治療；其中的3個患者作出反應。
用Rituximab治療兩個療程之後，一個患者的腫瘤(起初被分類為濾泡，小的裂解細胞NHL)不再表達CD20抗原，並在轉化彌散性大細胞NHL時對Rituximab不起反應(20)。
因此，儘管用Rituximab再次治療能有效治療先用Rituximab治療之後舊病復發的患者，在第二次治療之後CD20-腫瘤細胞的出現頻率增加。這一觀察結果支持本文所述聯合治療方案的實用性。聯合使用Rituximab和CHOP化學療法治療低級NHL使用環磷醯胺，阿黴素，長春新鹼和強的松(CHOP)的化學療法是低級或濾泡NHL有效的一線療法。儘管最初的反應率高，但終會發生復發，隨後的化學治療方案能在較短的時間內使病情減輕。進行Ⅱ期試驗以在新診斷的和復發的低級或濾泡NHL中評價CHOP和Rituximab的聯合(21)，因為它們的作用機理沒有交叉抗性，Rituximab與包括阿黴素的某些細胞毒性藥物能夠協同作用(5)。
38個患者中有29個以前未接受過抗癌治療。每3周以標準劑量施用CHOP共6個周期，並且6次灌注Rituximab(375mg/m2)。在始於第8天的第一個CHOP周期前的第1和第6天施用Rituximab灌注1和2。分別在第三和第五次CHOP周期前2天施用Rituximab灌注3和4，分別在第6次CHOP周期之後的第134和第141天施用Rituximab灌注5和6。
在此聯合療法研究中，38個被治療的患者100％作出反應(CR,58％；PR,42％)。在完成治療的35個可評價患者中，63％具有CR,37％具有PR(21)。DR中位值為35.3+個月，在36.7+個月的中位觀察時間之後，未達到疾病未繼續發展的存活時間中位值。在36+個月至53.4+個月之後，20個患者的病情仍是減輕的(22)。該DR給人的印象很深，甚至對一線治療而言也是如此，該試驗群體中有24％的患者在化學療法之後仍會舊病復發。
在用CALGB進行的研究中，40個低級NHL患者每周一次共計8次地接受Rituximab並從第8天開始每天口服環磷醯胺。20個患者以每周一次共計8次的劑量僅接受Rituximab。
在低級NHL患者中用ECOG進行Ⅲ期研究，將結果與聯合使用環磷醯胺和fludarabine(Arm A)與標準的CVP療法(Arm B)的結果相比較。在對Arm A或Arm B隨機化時，根據年齡，腫瘤負擔，組織學和B症狀將患者分層。兩個arm中的反應者第二次對Rituximab維持療法(375mg/m2，2年內每6個月每周一次共計4次)(Arm C)或觀察(Arm D)隨機化。Rituximab與細胞因子聯合Rituximab加α幹擾素幹擾素是參與調製免疫系統的細胞因子(23)。幹擾素增加抗體效力的機理包括加強抗原表達(24)，增加抗體進入腫瘤的擊靶(25,26)並增強免疫毒素的細胞毒性(27)。
在聯合試驗中，給復發的低級或濾泡NHL患者施用對NHL具有單-劑臨床活性的細胞因子α幹擾素(Roferon-A)和Rituximab。每周3次皮下施用α幹擾素(2.5或5MIU)共12周。從治療的第5周開始，以每周一次共計4次的劑量(375mg/m2)經Ⅳ灌注施用Rituximab。ORR為45％(17/38個患者)；11％具有CR，34％具有PR。反應者DR和TTP中位值的Kaplan-Meier估計值分別為22.3+和25.2+個月(29)。以前進行的聯合使用α幹擾素和含有anthracyclines的化學治療方案的研究使疾病開始發展的時間推遲，但不能始終如一地增加反應率或存活率(30-32)。這些早期研究的結果表明相對於僅使用Rituximab而言，聯合使用Rituximab和α幹擾素可使疾病開始發展的時間推遲。
Rituximab加G-CSF在獨立的研究中，在復發低級NHL患者中評價Rituximab和G-CSF。已在體外以及健康自願者體內闡明G-CSF通過其對髓樣前體細胞的作用誘導FcRⅠ-陽性嗜中性白細胞，所述白細胞在ADCC中能作為效應細胞起作用。因此，開始進行Ⅰ/Ⅱ期研究以評價聯合療法的毒性和效力。
在Ⅰ期和Ⅱ期中，在施用Rituximab前2天，給患者施用標準劑量的G-CSF(5μg/kg/天)達3天。Ⅰ期由劑量漸增的Rituximab(125,250或375mg/m2，每周一次共計4次)組成。迄今為止評價的9個患者的早期結果顯示出ORR為67％(44％CR,22％PR)，在9個患者的8個中毒性較低(33)。最常見的不良反應是發燒(4/8個患者)，鼻炎(4/8)，發冷(3/8)和頭疼(3/8)，這些反應和以前在僅施用Rituximab時觀察到的不良反應差不多。開始該項研究的Ⅱ期部分，以檢查G-CSF和375mg/m2Rituximab×4聯合的效力。
Rituximab加IL-2使用高劑量的自身外周血幹細胞(PBSC)或骨髓(BM)獲救療法治療NHL，然而成功的治療受到高復發風險(50-80％)的限制。在改善移植後病情減輕所延續時間的努力中，已在多個治療中心研究了包括用IL-2進行高劑量和低劑量治療的免疫療法。該研究表明IL-2療法顯示出移植後早期的抗-腫瘤活性。
起初，在自身移植之後，患者顯示出延遲型免疫重構，它可潛在地導致免疫-介導的腫瘤根除削弱(43,44)。實際上，已證實CD4+T細胞和細胞毒CD8+T細胞被抑制(45-49)。體外試驗證實對促細胞分裂原和可溶性抗原作出反應，T細胞細胞裂解和增殖反應嚴重受抑制以及IL-2產量減少。然而，可溶性IL-2能恢復這些免疫反應，這表明自身移植之後，患者體內的免疫細胞能對外源性的IL-2作出反應(47)。BMT之後，外周血NK活性也保持在比對照值低的水平，通過加入外源性的IL-2可以增強NK活性(49)。這些數據表明在幹細胞移植之後，馬上給患者施用IL-2可以在腫瘤負擔最小且缺乏IL-2時也缺乏免疫反應性的關鍵時刻增強免疫反應性。
例如，Caligiuru等已證實以0.45×106U/M2/天的劑量，經24小時CIV連續12周施用的IL-2(Hoffman-LaRoche)能擴展CD56bright NK細胞的絕對數目(50-52)。在門診病人背景中以很小的毒性給未接受移植的患者施用此方案。
動物模型證實當與腫瘤特異性T效應細胞一起施用時，誘導非-LAK的低劑量IL-2能顯著增強抗-腫瘤活性(53)。另外，Soiffer等(54)給13個正經受復發性白血病或淋巴瘤治療的自身BMT或T細胞耗盡的同種異型BMT受體施用低劑量的IL-2。在實驗室中證實了增強的免疫反應性，循環的CD56bright CD16+CD3-NK細胞增加5至40倍。另外，這一低劑量的IL-2治療方案導致體外殺傷NK靶K562的能力增強。當Soiffer等(55)修訂29個接受低劑量IL-2的同種異型BMT患者的結果時，他們發現相對於組織學對照(30％)而言，這些患者(70％)具有超級存活能力(p=0.41)。
Lauria等(56)在ABMT之後中位值為42天時，以2×106IU/m2qod的劑量2周，然後以3×106IU/m2的劑量每周2次總共1年用IL-2治療11個高級NHL患者。表型分析表明在治療6個月之後，總淋巴細胞，尤其是CD16和CD56NK細胞的比例和絕對數目持續並顯著地增加(p=0.001)。在開始治療之後接下來的時間中位值為22個月(範圍為10至42個月)時，無一患者的疾病有所發展。另外，2個患者在ABMT之後仍有殘留的疾病，1個在肝臟，第二個在淋巴結，他們在IL-2療法7和10個月之後得到完全的反應。
Vey等(57)用低劑量IL-2治療25個難治或復發HD(11個患者)和NHL(14個患者)患者。48％的患者患有移植物抗性疾病，84％的患者在ABMT之後獲得了CR。在移植後平均54天起開始用IL-2進行治療，IL-2治療由長達5天的第一個周期接著是隔周2天的4個周期組成。患者平均接受160×106IU/m2IL-2。持續治療5年後，存活和DFS的可能性為72％(HD73％,NHL70％)和45％(HD36％和NHL48％)。
Fred Hutchinson癌症研究中心(FHCRC)的研究小組最近發現低劑量的IL-2療法能被門診病人背景較好地耐受，用低劑量IL-2治療的患者的病情減輕時間長於未用IL-2治療的患者。IL-2治療與某些群體的免疫細胞數目增加相關，所述細胞包括CD8+CD69+細胞；CD16+CD8+細胞；CD16+CD69+細胞；CD16+CD56+細胞；CD16+CD122+細胞；CD16+Dr+細胞；和CD8+CD56+細胞。針對腫瘤靶K562和Daudi的裂解活性的表達增加，增加倍數的中位值分別為5.9和6.5。復發(如果發生的話)在移植後中位值為17.8個月時發生，據報導，病情減輕的時間特徵性地長於在未接受IL-2治療的移植受體中原先見到的病情減輕時間。
從收集自用IL-2對ABMT移植受體進行的單個療法研究的鼓舞人心的數據看，假定Rituximab的生物活性是通過ADCC和補體-介導的裂解活性介導的，移植之後聯合使用IL-2療法和Rituximab似乎是合理的。因此，與FHCRC合作開始進行Ⅰ期試驗以評價聯合治療方案的安全性和潛在效力。
也進行獨立的Ⅱ期研究以評價接受低劑量IL-2和Rituximab的患者中HACA形成的效力和影響。該項研究的特殊目的是評估體內暴露於IL-2是否能增強ADCC,ADCC活性是否與臨床反應相關。選擇患者的標準是經組織學證實為Ⅱ-Ⅳ期低級，濾泡B-細胞或套細胞淋巴瘤。為了臨床研究的目的，通過免疫組織化學將套細胞淋巴瘤限定為CD5+,CD23-(如果可以得到的話)和/或bcl-1+。合格的患者是對首次用標準療法，即化學療法，放射性療法，ABMT和/或免疫療法治療不起反應或經過該治療之後舊病復發的患者。
Rituximab加GM-CSF以治療復發的低級或濾泡B-細胞淋巴瘤開始進行兩個獨立的Ⅱ期試驗以檢測Rituximab和GM-CSF聯合療法的效力。一個研究包括40個復髮型低級B-細胞淋巴瘤患者，並包括從第一次施用Rituximab劑量之前1小時起，每周一次共計4次(第1,8,15,22天)地以375mg/m2的劑量施用Rituximab，並每周3次共計8周地以250mcg的劑量皮下施用GM-CSF(Leuline,Immunex)。可使用該項研究評價聯合治療方案的臨床效力(整個反應率(ORR)，整個完全反應率，至疾病有所發展的時間和成功存活的時間)，鑑定聯合療法的安全性(不良反應的性質，量，持續時間和可逆性)，並測定聯合療法對相關淋巴細胞子集和細胞因子的影響。第二項研究也計劃監測免疫學參數以評估殺傷機理(補體C3和C4,CH50，流式細胞計數CD3,CD4,CD8,CD16,CD19和CD56和ADCC分析)。
Rituximab加γ-幹擾素
γ-幹擾素也可與Rituximab一起用於聯合療法以治療低級或高級淋巴瘤患者。最近發現γ-幹擾素能上調多發性骨髓瘤(MM)患者漿細胞，患者B-細胞以及正常供體B-細胞上的CD20表達(Treon等，Lugano,1999)。實際上，Treon及其同事已證實γ-幹擾素能增強這些細胞與Rituximab的結合。以依賴於劑量的方式誘導漿細胞上的CD20表達，用少至1U/ml的γ-幹擾素即可觀察到上調。以100U/ml的劑量，在48小時時即到達穩定期，因此，當與Rituximab聯合使用時，γ-幹擾素也是有用的。中級和高級NHL單一藥劑研究在歐洲和澳大利亞進行的研究中，在54個復發或難治的中級或高級NHL患者中評價其它的劑量方案(34)。每周一次共計8次地用劑量為375mg/m2的Rituximab灌注，或者第一次用375mg/m2的劑量，接著每周一次共計7次地用500mg/m2的Rituximab進行灌注。ORR為31％；(CR9％，PR22％)，劑量方案之間沒有顯著的差異。彌散性大-細胞淋巴瘤患者(N=30)的ORR為37％，套細胞淋巴瘤患者(N=12)的ORR為33％。聯合使用Rituximab和CHOP化學療法在另一項研究中，31個中級或高級NHL患者(19個女性，12個男性，平均年齡為49歲)在6個21-天CHOP周期中的每一個周期的第1天接受了Rituximab(35)。在30個可評價的患者中，有19個CR(63％)和10個PR(33％)，ORR為96％。據認為該方案能被較好地耐受，相對於僅用Rituximab或CHOP的療法而言，可導致較高的反應率。
NCI屬下的癌症治療和診斷部門與IDEC藥物有限公司合作研究Rituximab對其它適應症的治療。在患有混合型，彌散性大細胞和免疫母細胞大細胞組織學NHL的老年(＞60歲)患者中，通過ECOG,CALGB和SWOG進行CHOP對CHOP和Rituximab的Ⅱ期試驗(計劃N=630)。此項研究包括第二次對Rituximab維持療法對非-維持療法隨機化。
Dana Farbe研究所在40個以前未經治療的套細胞淋巴瘤患者中進行Rituximab和CHOP的Ⅲ期試驗。在第1天施用Rituximab，每過21天在第1-3天施用CHOP共6個周期。此項研究的accrual已經完成。在近期被診斷為濾泡淋巴瘤的患者中，通過SWOG進行CHOP接下來為Rituximab的Ⅱ期試驗。分析這兩個試驗的結果。
通過AIDS惡性腫瘤合作小組在HIV-相關NHL中進行CHOP和Rituximab對單一CHOP的Ⅱ期試驗；計劃使用120個患者。在重度骨髓抑制療法復發之後使用Rituximab在用高劑量的自身PBSC支持體治療之後，Rituximab在復發的中級NHL患者中顯示出有希望的早期結果。7個患者中的6個有反應(1CR和5PR)，1個患者具有穩定的疾病；療法能被較好地耐受(36)。安全性體驗在5項單一-藥劑美國研究中，315個患者的不良反應和臨床實驗室數據被匯總以提供Rituximab在低級或濾泡NHL患者中的安全性狀況。大多數不良反應與灌注相關，在第一次灌注之後即以逐漸降低的頻率出現。最常見的與灌注-相關的不良反應是發燒(49％)，發冷(32％)，噁心(18％)，疲勞(16％)，頭疼(14％)，血管性水腫(13％)，搔癢(10％)，偶爾還會有低血壓(10％)和支氣管痙攣(8％)。在治療期間(最後一次劑量後30天)，10％的患者感受到3或4級不良反應，這些反應主要與灌注相關或是血液反應。1.3％的患者出現血小板減少症(＜50,000個血小板/mm3)，1.9％的患者出現中性白細胞減少症(＜1000/mm3)，1.0％的患者出現貧血(＜8gm/dL)。儘管Rituximab在70％-80％的患者中可誘導B-細胞耗盡，但在極少數患者中觀察到血清免疫球蛋白的異常降低，而感染的發生率並未增加。
在10％患者中出現需要終止Rituximab灌注的低血壓，它在1％患者中為3或4級反應。據報導在13％患者中出現血管性水腫，在1個患者中此反應被認為是嚴重的。在8％患者中出現支氣管痙攣；2％患者接受了支氣管擴張藥的治療。我們注意到有一則閉塞性細支氣管炎的報導。第二次和隨後的灌注沒有使大多數患者再經受與灌注相關的毒性。再次治療後仍有不良反應的患者百分比類似於第一個療程之後報導的百分比(14)。
在灌注Rituximab的過程中，4個患者發生心率失常。這4個患者中的一個因為室心動過速和室上心動過速而不再繼續接受治療。其它3個患者經受了三聯脈(N=1)和不規則的脈搏(N=2)，不需要終止治療。在有心肌梗塞病史的1個受試者中，在灌注過程中出現心絞痛，並在灌注後4天出現心肌梗塞。
相對於患有非-大體積腫瘤的患者而言，患有大體積腫瘤的患者中不良反應和3和4級不良反應的整個發生率較高。在損害＞10cm的患者中，頭暈，中性白細胞減少症，血小板減少症，肌痛，貧血和胸痛的發生率較高。相對於損害＜10cm的患者而言，患有大體積腫瘤的患者中3或4級中性白細胞減少症，貧血，低血壓和呼吸困難的發生率也較高(19)。
由於FDA於1997年批准Rituximab可用於治療復發或難治的低級或濾泡NHL，估計17,000個患者已接受該治療。1998年5月，有8份售後報導概括地描述了與使用Rituximab相關的嚴重的灌注-相關不良反應，該反應可導致致死的後果。在8個致死病例的7個中，在第一次灌注Rituximab時即出現嚴重的症狀。8個病例中有2個的死亡原因未見報導或仍不清楚。嚴重的呼吸道反應，包括氧過少，肺浸潤或成人呼吸窘迫症候群是所報導的8個死亡病例中的6個的死亡原因。1個患者在治療前的淋巴細胞計數為600,000/mm3；另一個患者的肌酸酐為8；第三個患者的呼吸速率為40；第四個患者的各類血細胞減少。具有高腫瘤負擔或高數目循環惡性細胞的患者處於高風險之中，應在每次灌注的過程中密切監測這些患者。
最近描述的大多數不良反應是以前在Rituximab臨床研究中觀察到的。一個值得注意的例外是與腫瘤快速裂解相關的灌注-相關症候群，在具有高數目循環腫瘤細胞的6個患者中報導過該症候群(37,38)。該症候群的特徵在於發燒，打寒戰，與血氧過少相關的支氣管痙攣，外周血淋巴細胞快速減少，腫瘤破壞的實驗室證據和瞬時，嚴重的血小板減少症。這些患者被診斷為B-前淋巴細胞白血病(N=2)，慢性淋巴細胞白血病(N=2)，套細胞淋巴瘤(N=1)或轉化的NHL(N=1)；所有患者都具有增加的循環淋巴細胞，大體積腺病和organomegaly。儘管這6個患者中的5個需要住院治療，但被消退的症狀和隨後的Rituximab治療能被較好地耐受；最後一個患者拒絕進一步的治療，2周後死於進行性疾病。
在7個CLL患者和1個套細胞淋巴瘤患者的獨立報導中，在第一次灌注Rituximab之後，在淋巴細胞計數＞10×109L的患者中觀察到腫瘤裂解症候群(39)。聯合使用90釔-標記的抗-CD20抗體和Rituximab的放射性免疫療法我們評價的另一種NHL治療方法是與Rituximab聯合的經放射性標記的抗-CD20抗體(IDEC-Y2B8)。IDEC-Y2B8(90Y-ibritumomab tiuxetan)是經由螯合劑MX-DTPA與90Y綴合的鼠IgG1κ抗-CD20抗體，所述螯合劑與抗體共價結合。在IDEC-Y2B8之前施用Rituximab(250mg/m2)以耗盡外周B淋巴細胞並改善經放射性標記的抗體的生物分布。
在最近報導的Ⅰ/Ⅱ期研究中(40-42)，用IDEC-Y2B8治療低級NHL(N=34)，中級NHL(N=14)或套細胞淋巴瘤(N=3)患者。平均年齡為60歲，71％為男性，96％為白種人。在51個復發或難治NHL患者中，34個(67％)對單劑量0.2,0.3或0.4mCi/kgIDEC-Y2B8有反應。低級或濾泡NHL患者的ORR為82％(28/34)，中級淋巴瘤患者的ORR為43％(6/14)。套細胞疾病患者都無反應。
進行比較IDEC-Y2B8與Rituximab(375mg/m2，每周一次共4次)治療低級濾泡或轉化NHL患者之效果的Ⅲ期隨機化研究。也對復發NHL患者(對Rituximab不起反應)進行另一個Ⅲ期試驗。概述由於缺乏有療效的NHL療法，治療的目的是在有意義的一段時間內控制疾病，並減輕腫瘤-相關症狀而不會有過多的毒性。用Rituximab治療是簡單的，22-天門診病人療法，對大多數患者而言副作用較小。在臨床研究中，50％可評價的復發或化學療法難以治癒的低級或濾泡NHL患者獲得了完全或部分反應。在關鍵性的研究中，這些反應無需維持療法即可持續一段時間；反應者的TTP中位值為13.2個月，DR中位值為11.6個月。
Rituximab被批准為復發低級或濾泡B-細胞NHL患者的安全而有效的治療方法。它具有顯著的臨床活性，新的作用機制，與其它療法相比，具有有利的反應率和反應持續時間。正在進行的研究的完成將進一步證實其它Rituximab方案的作用和Rituximab在治療其它CD20+B-淋巴細胞惡性腫瘤時的作用。
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權利要求
1．治療復發性B-細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括給復發性B-細胞淋巴瘤患者施用治療有效量的抗-CD20抗體。
2．權利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受過抗-CD20抗體治療。
3．權利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受過骨髓或於細胞移植。
4．權利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受過放射性治療。
5．權利要求1的方法，其中所述患者以前曾接受過針對所述B-細胞淋巴瘤的化學療法。
6．權利要求5的方法，其中所述化學療法選自CHOP,ICE，米託蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔紅黴素，hoelzer化學療法方案，La La化學療法方案，ABVD,CEOP,2-CdA,隨後進行或不進行G-CSF治療的FLAGIDA,VAD,MP,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。
7．治療患有B-細胞淋巴瘤的受試者的方法，所述受試者在施用嵌合抗-CD20抗體之後未表現出可見的腫瘤減輕或消退，所述方法包括給所述患者施用經放射性標記的抗-CD20抗體。
8．權利要求7的方法，其中在施用所述嵌合抗-CD20抗體之後約1周至約2年內施用所述經放射性標記的抗-CD20抗體。
9．權利要求8的方法，其中在施用所述嵌合抗-CD20抗體之後約1周至約9個月內施用所述經放射性標記的抗-CD20抗體。
10．權利要求1的方法，其中所述抗-CD20抗體是嵌合抗-CD20抗體。
11．權利要求10的方法，其中所述嵌合抗體是C2B8(Rituximab)。
12．治療B-細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括施用協同作用的治療組合，所述組合含有至少一種抗-CD20抗體和至少一種細胞因子，其中治療效果優於任一種單獨施用的療法相加的效果。
13．權利要求12的方法，其中所述至少一種細胞因子選自α幹擾素，γ幹擾素，IL-2,GM-CSF和G-CSF。
14．權利要求13的方法，其中所述抗-CD20抗體和所述α幹擾素，γ幹擾素，IL-2,GM-CSF和G-CSF可以任一次序相繼施用，或者聯合使用。
15．權利要求12的方法，其中所述抗-CD20抗體是嵌合抗體。
16．權利要求15的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗體是C2B8(Rituximab)。
17．治療B-細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在化學治療方案之前，之中或之後給患者施用治療有效量的抗-CD20抗體。
18．權利要求17的方法，其中所述化學治療方案至少選自CHOP,ICE，米託蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔紅黴素，hoelzer化學療法方案，La La化學療法方案，ABVD,CEOP,2-CdA，隨後進行或不進行G-CSF治療的FLAGIDA,VAD,MP,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。
19．權利要求17的方法，其中所述抗-CD20抗體是嵌合抗體。
20．權利要求19的方法，其中所述嵌合抗體是C288(Rituximab)。
21．治療B-細胞淋巴瘤的方法，所述方法包括在骨髓或幹細胞移植之前，之中或之後給患者施用治療有效量的抗-CD20抗體。
22．權利要求21的方法，其中所述抗-CD20抗體是嵌合抗-CD20抗體。
23．權利要求22的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗體是C2B8(Rituximab)。
24．在重度骨髓抑制療法之前或之後減少骨髓或幹細胞中殘留的CD20+腫瘤細胞的方法，所述方法包括給患者施用抗-CD20抗體。
25．權利要求24的方法，其中所述抗-CD20抗體是嵌合抗-CD20抗體。
26．權利要求25的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗體是C2B8(Rituximab)。
27．權利要求1的方法，其中所述B-細胞淋巴瘤選自低級/濾泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴細胞(SL)NHL，中級/濾泡NHL，中級彌散性NHL，慢性淋巴細胞白血病(CLL)，高級免疫母細胞NHL，高級淋巴母細胞NHL，高級小的非-裂解細胞NHL，腫瘤體積較大的(bulkydisease)NHL，套細胞淋巴瘤，AIDS-相關的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
28．權利要求12的方法，其中所述B-細胞淋巴瘤選自低級/濾泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴細胞(SL)NHL，中級/濾泡NHL，中級彌散性NHL，慢性淋巴細胞白血病(CLL)，高級免疫母細胞NHL，高級淋巴母細胞NHL，高級小的非-裂解細胞NHL，腫瘤體積較大的(bulkydisease)NHL,套細胞淋巴瘤，AIDS-相關的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
29．權利要求17的方法，其中所述B-細胞淋巴瘤選自低級/濾泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴細胞(SL)NHL，中級/濾泡NHL，中級彌散性NHL，慢性淋巴細胞白血病(CLL)，高級免疫母細胞NHL，高級淋巴母細胞NHL，高級小的非-裂解細胞NHL，腫瘤體積較大的(bulkydisease)NHL，套細胞淋巴瘤，AIDS-相關的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
30．權利要求21的方法，其中所述B-細胞淋巴瘤選自低級/濾泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴細胞(SL)NHL，中級/濾泡NHL，中級彌散性NHL，慢性淋巴細胞白血病(CLL)，高級免疫母細胞NHL，高級淋巴母細胞NHL，高級小的非-裂解細胞NHL，腫瘤體積較大的(bulkydisease)NHL，套細胞淋巴瘤，AIDS-相關的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
31．權利要求24的方法，其中所述B-細胞淋巴瘤選自低級/濾泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，小淋巴細胞(SL)NHL，中級/濾泡NHL，中級彌散性NHL，慢性淋巴細胞白血病(CLL)，高級免疫母細胞NHL，高級淋巴母細胞NHL，高級小的非-裂解細胞NHL，腫瘤體積較大的(bulkydisease)NHL，套細胞淋巴瘤，AIDS-相關的淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
全文摘要
本發明公開了一種治療B－細胞淋巴瘤的聯合治療方案,它包括給患有低級、中級－或高級非霍奇金淋巴瘤的患者服用抗－CD20抗體。
文檔編號C02F1/00GK1320044SQ99811514
公開日2001年10月31日 申請日期1999年8月11日 優先權日1998年8月11日
發明者A·戈裡羅-洛佩茲 申請人:Idec藥物公司