4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的製備及使用的製作方法
2023-10-18 10:52:19 3
專利名稱：4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的製備及使用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列新穎的8-(氟化甲氧基)-4-氧代喹啉-羧酸衍生物，而已發現它們具有有價值的和強的抗菌活性。本發明還提供了含有這些化合物的組合物、使用它們的方法和製備它們的過程。
本發明的組合物是1-環丙基-4-氧代-6-氟代-7-(可選擇取代的雜環)-8-(氟化甲氧基)-喹啉-3-羧酸衍生物和1-環丙基-4-氧代-5-氨基-6-氟-7-(可選擇取代的雜環)-8-(氟化甲氧基)-喹啉-3-羧酸衍生物。
現代醫學的一個不幸的事實是許多傳染性細菌正在逐漸產生抵抗抗菌素的能力，而這些抗菌素正是廣為使用於治療由它們引起傳染的。其結果是已知的抗菌劑的效力是變得越來越有限。因而，一直需要研製新的抗菌劑，其也許是甚至在僅僅對在一個有限的期間能有效地抵抗傳感性細菌。大多數目前使用的常見的抗菌劑是最初產生於發酵產物，儘管有一些完全是屬於合成起始物的。
已有人提出使用某些4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物作為抗菌劑。如歐洲專利公開No.78362公開了有限種類的1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸衍生物，其中，此哌嗪基是無取代基的，或是在4-位上有一個甲基、一個乙基或一個β-羥乙基取代基的。這些化合物與本發明的那些化合物有一定的類似，所不同的是其無8-氟化甲氧基，而已發現它正是本發明的化合物獲得極好活性的關鍵。
歐洲專利公開No.106489，No.153163，No.230295，No.235762，No.241206，連同許多其它的一同公開了喹啉衍生物的種類，包括某些1-取代-4-氧代-1，4-二氧代-6-滷代-7-(可選擇取代的雜環)-8-取代的喹啉-3-羧酸衍生物，於其中某種8-取代基是一種烷基，但沒公開其中有8-取代基是氟化甲氧基的任何化合物。
歐洲專利公開No.78362中公開的化合物中的一種稱為Norfloxacin，其學名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，它是在1983年出版的TheMerckIndexTenthEdition中公開的，專題號6541。與歐洲專利公開No.78362中的其它化合物相同之處，此化合物無本發明中關鍵的8-氟化甲氧取代基。
我們已驚奇地發現將8-氟化甲氧取代基的有限種類與7-位上是雜環取代基的某些有限定的和極特定種類及最好在5-位置上是氨基基團相結合能導致產生具有意想不到的有抗革蘭氏陽性和抗革蘭氏陰性的抗菌活性的化合物，在很多情況下，這種活性遠遠地超過現有技術中的化合物的活性。尤其是本發明的化合物具有令人驚異的抗幾種革蘭氏陽性細菌的活性，而已知化合物對這幾種細菌無效或只能在高濃度下有效。例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和腸球菌種(Enterococcusfaecalis)。
據信與現有技術最相關的是前面提到的歐洲專利公開No.78362，No.230295和No.241206。我們驚奇地發現，本發明的化合物表現出一種特異的抗菌活性，即對青黴素和先鋒黴素有抗性的革蘭氏陽性菌和Pseudomonasaeruqinosa，有抗菌活性，而這些菌只能由β-內醯胺勉強控制，因而這是醫學上的一個主要難題。
故本發明的一個目的是提供一系列的1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物，它們具有優異的抗菌活性。
本發明的另一個目的是提供含這樣一種喹啉衍生物作為抗菌劑的藥用組合物。
本發明的再一個目的是通過給藥這類喹啉衍生物來治療或預防動物(包括人類)的細菌感染的方法。
本發明的化合物是具有式(Ⅰ)的那些化合物和它們的藥理上可接受的鹽類，酯類和醯胺類。其中化學式(Ⅰ)為
其中R1代表至少有一個氟取代的甲氧基基團;
R2代表選自由下面基團構成一組基團中的一個基團(Ⅰ)式(Ⅱ)的基團為
其中R4代表一個氫原子;羥基;一個氨基;一個C1-C6的烷基基團;一個有至少一個取代基是選自由下面定義的由取代基(a)構成的基團組中的取代基所取代的C1-C6的烷基基團;一個芳烷基基團，一個C1-C6的脂族醯基基團;或一個取代的C2-C6的脂族醯基基團，其具有至少一個取代基是選自由下面定義的取代基(a)構成的組中;
R5代表一個氫原子，一個C1-C6的烷基基團，一個取代的C1-C6的烷基基團，其具有至少一個取代基是選自由下面定義的取代基(b)構成的組中的;
A代表一個乙烯基基團，一個1，3-亞丙基基團，或一個化學式為-COCH2-的基團，m代表1或2;
(Ⅱ)式(Ⅲ)的基團為
其中R6代表一個氫原子;一個C1-C6的烷基基團;一個取代的C1-C6的烷基基團，其具有至少一個取代基是選自由下文定義的取代基(b)構成的組中的基團;一個羥基基團;一個C1-C6的烷氧基基團;或一個有至少一個氟取代基的C1-C6的烷氧基基團;
R7代表一個化學式為R8R9N-(CH2)q-的一個基團，其中，R8和R9是獨立地選自由氫原子，C1-C6的烷基基團和芳烷基的基團，而q表示0或1;一個羥基;或一個C1-C6的烷氧基;
B代表一個亞甲基基團，一個乙烯基基團，一個1，3-亞丙基基團或一個四亞甲基基團;
n代表1或2;
(Ⅲ)式(Ⅳ)的基團為
其中R10代表一個氫原子或一個C1-C6的烷基基團;
(Ⅳ)式(Ⅴ)的基團為
其中Z代表一個氧原子或一個硫原子;
R3代表一個氫原子或一個氨基基團;
取代基(a)羥基，C1-C6的烷氧基，C2-C6脂族醯氧基，C1-C6的脂族醯基，羧基，C2-C6的烷氧羰基，磺基，氨基，C2-C6的脂族醯氨基，及單和雙(C1-C6的烷基)取代的氨基基團;
取代基(b)
羥基，C1-C6的烷氧基，滷素原子;
且上述芳烷基基團在烷基部分有1個至4個碳原子，和在芳基部分有6到10個碳原子，而芳基是沒有被取代的或有至少一個取代基是選自下面定義的取代基(c)構成的組中的。
取代基(c)羥基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C2-C6的脂族醯氧基，C1-C6的脂族醯基，羧基，C2-C6的烷氧羰基，磺基，硝基，氰基，氨基，C2-C6的脂族醯氨基，及單和雙(C1-C6烷基)取代的氨基;
本發明還提供了用於治療細菌感染的藥用組合物，包括與藥理上可接受的載體或稀釋劑結合在一起使用的有效量的抗菌劑，而此抗菌劑是選自由化學式(Ⅰ)化合物所構成的組中，及它的藥理上可接受的鹽類，酯類和醯胺類。
本發明另外還提供了一種用於治療和預防細菌感染的方法，包括對動物(可以是哺乳動物，如人類)給與足以發揮抗菌效應劑量的抗菌劑，而其中所述抗菌劑是選自由化學式(Ⅰ)化合物所構成的組中，和它們的藥理上可接受的鹽類，酯類和醯胺類。
本發明還提供了製備本發明化合物的方法，這在下文中將更詳細地加以描述。
在本發明的化合物中，R1代表一個具有至少一個氟取代基的甲氧基，而氟取代基可以是單氟代甲氧基、二氟代甲氧基或三氟代甲氧基，其中二氟代甲氧基和三氟代甲氧基是較佳的。
於此，R2代表式(Ⅱ)的一個基團，R4代表一個烷基，它可以是含1-6個碳原子，最好是1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，這類基團的例子有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲基丁基。在這些當中，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基為較佳的。這樣的烷基基團可以是沒有被取代的，或可以是有至少一個取代基是選自由上面定義的取代基(a)構成的基團組中的，即為羥基;
含有1到6個，最好是1到3個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基和己氧基。在這些當中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基是較佳的;
含有2到6個，最好是2到4個碳原子的脂族醯氧基，如乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，異丁醯氧基，戊醯氧基，異戊醯氧基，新戊醯氧基和己醯氧基，而其中乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基和異丁醯氧基是較佳的;
含有1到6個，最好是1到4個碳原子的脂族醯基，如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，新戊醯基和己醯基。其中，甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基和異丁醯基為較佳;羧基;
含有總數為2到6個，最好是2到4個碳原子(也就是烷氧基部分有1到5個，最好是1到3個碳原子)的烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基和戊氧羰基。其中，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和異丙氧羰基是較佳的;
磺基;
氨基;
脂族醯氨基，它含有2到6個，最好是2到4個碳原子，如乙醯氨基，丙醯氨基，丁醯氨基，異丁醯氨基，戊醯氨基和新戊醯氨基。其中，乙醯氨基，丙醯氨基，丁醯氨基和異丁醯氨基是較佳的;
單和雙烷基取代的氨基基團，其中烷基基團或者每個烷基基團含有1到6個，最好是1到4個碳原子，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基，戊氨基和己氨基。其中，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基和異丁氨基是較佳的。
於此，R4代表一個芳烷基，在烷基部分有1到4的烷基基團，而在芳基部分有6到10個碳原子。這類基團的例子有苄基，苯乙基，1-苯乙基，1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基，4-苯丁基，1-萘甲基和2-萘甲基。這些基團可以是沒有被取代的，也可以在芳基部分有至少一個取代基是選自由上面定義的取代基(c)構成的組中的取代基。包括在取代基(c)中的那些基團的例子可以是如同包括在取代基(a)中的舉例;以及C1-C6的烷基，如那些R4代表的烷基基團的舉例;硝基和氰基，特別是烷氧基，氨基及單和雙烷氨基基團的舉例。這些基團的例子包括苄基，對甲氧基苄基，對氨基苄基，對-甲氨基苄基和對二甲氨基苄基。
R4代表一個含有1到6，最好是1到4個碳原子的脂族醯基，例子有甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，新戊醯基和己醯基。其中，甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基和異丁醯基為較佳。這些基團可以無取代基，也可以有至少一個取代基是選自由上面定義和例舉的由取代基(a)構成的基團組中的。
R2代表所述化學式(Ⅱ)的基團或所述的化學式(Ⅳ)的基團，R5和R10分別代表氫原子或含有1到6個，最好是1到3個碳原子的烷基。這類基團的例子如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。在這些當中，甲基，乙基，丙基和異丙基為較佳。R5也可代表這樣一類烷基，即它有至少一個取代基是選自由上面定義的取代基(b)構成組中的基團，也就是羥基;
含有1到6個，最好是1到3個碳原子的直鏈和支鏈的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基和己氧基。其中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基是較佳的。
滷素原子，如氟、氯、溴和碘原子，其中，氟原子和氯原子是較佳的。
R2代表所述的化學式(Ⅲ)的基團，R6可以代表一個氫原子;一個含1到6個，最好是1到3個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。其中，甲基，乙基，丙基和異丙基是較佳的;一個具有1到6個碳原子的取代的烷基基團，它可以是任何上述例舉的沒有被取代的基團，也可以是有選自如上面定義和例舉的由取代基(b)構成的組中的取代基;一個羥基;含有1到6個，最好是1到3個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基和己氧基，其中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基為較佳;或一個含有1到6個，最好是1到3個碳原子的和至少一個氟取代的烷氧基，如氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基，5-氟戊氧基，6-氟己氧基，3，3-二氟丙氧基，3，3，3-三氟丙氧基，4，4-二氟丁氧基和4，4，4-三氟丁氧基。其中氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基為較佳。
於此R2代表所述化學式(Ⅲ)的基團，R7代表所述化學式R8R9N-(CH2)q-的基團，R8和R9可以相同，也可以不同，它們分別都可表示一個氫原子;一個含1到6個，最好是1到3個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。其中，甲基，乙基，丙基和異丙基是較佳的;或一個芳烷基，它可以由上面定義和例舉過的有關於R4代表的芳烷基，它也可以選擇用至少一個取代基是選自由上面定義和例舉過的取代基(c)所構成的組中的基團來取代，且最好帶有一個C1-C6的烷氧基，一個氨基或單或雙(C1-C6)烷氨基，如苄基，對甲氧基苄基，對氨基苄基，對甲氨基苄基和對二甲氨基苄基。
另外R7也可用來表示一個羥基，或一個含1到6個，最好是1到3個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基和己氧基，其中甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基是較佳的。
在化學式(Ⅴ)的基團中，Z可以是一個氧原子或一個硫原子;當它是個氧原子時，此基團是嗎啉代基團，而當它是個硫原子時，此基團是一個硫代嗎啉代基團(即為全氫化-1，4-噻嗪-4-基)。
在化學式(Ⅰ)的化合物中，較佳的化合物是R2代表的如下那些一個化學式(Ⅱ)的基團
(其中R4、R5、A和m均按上面定義);
一個化學式(Ⅲa)的基團
(其中R6′代表一個氫原子或一個含有1到3個碳原子的烷基;B′代表一個亞甲基或一個乙烯基;n如前述定義);
一個化學式(Ⅲb)的基團
(其中R6，R8，R9，B′，n和q均由前面定義);
一個化學式(Ⅲc)的基團
(其中R11和R12是獨自地選自於由羥基基團和含有1到3個碳原子的烷氧基基團所構成的基團組中);
一個化學式(Ⅳa)的基團
(其中，R10如前面定義);或一個化學式(Ⅴ)的基團
(其中Z如前面定義)。
我們還認為在化學式(Ⅰ)的那些化合物之中，當R1代表一個二氟甲氧基或一個三氟甲氧基時的化合物比較好，特別好的是那些R1代表一個二氟甲氧基或一個三氟甲氧基，R2代表一個由上面定義的式(Ⅱ)，(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅲc)，(Ⅳa)或(Ⅴ)的基團的式(Ⅰ)的化合物，而R3既可代表一個氫原子又可代表一個氨基。
本發明的化合物在喹啉環的3-位上有一個羧基，這個羧基可形成酯類，醯胺類和鹽類。
當此羧基被酯化時，所生成的酯的性質對本發明並不是至關重要。原則上說，本發明的化合物作為羧酸要與任何成酯的醇形成酯，而所有這類酯都成為本發明的一部分。然而，當這些酯要用於治療目的時，當然所得到的酯必須是藥理上可接受的，這點正如在本領域中是完全可理解的那樣，其意思是與此游離酸相比，這些酯不應降低活性(或說不允許降低活性)，且不應增加毒性(或說不允許增加毒性)。然而，當該酯是用於其它目的時，如作為製備其它化合物時的中間體時，並未要求這一規範。
這類酯的例子包括C1-C6，最好是C1-C4的烷基酯，如甲基酯，乙基酯，丙基酯，異丙基酯，丁基酯，異丁基酯，仲丁基酯，叔丁基酯，戊基酯和己基酯;芳烷基酯(包括二芳烷基酯)，如苄基酯，對硝基苄基酯，二苯甲基酯;低級脂族醯氧基基團，如乙氧甲基或新戊氧甲基基團;烷氧羰基烷基酯，其中其烷氧基和烷基部分都為C1-C4，特別是烷氧羰基甲基酯和1-(烷氧羰基)乙酯，如乙氧羰基甲基酯和叔-丁氧羰基甲基酯;烷氧羰醯氧基烷基酯，其中烷氧基和烷基部分為C1-C4，特別是1-和2-(烷氧羰醯氧基)乙酯，如1-(乙氧羰醯氧基)乙酯，1-(異丙氧羰醯氧基)乙酯，2-甲氧羰醯氧基乙酯，2-乙氧羰醯氧基乙酯和2-叔丁氧羰醯氧基乙酯;N，N-雙取代的氨基羰烷基酯，其中烷基是C1-C6，最好是C1-C4，在氨基上的取代基最好是C1-C4的烷基，如N，N-二甲氨基羰甲基酯;和其它特殊的酯，如2-苯並〔c〕呋喃酮基酯，取代的2-苯並〔c〕呋喃酮基酯，苯甲醯甲基酯，取代的苯甲醯甲基酯(如對硝基苯甲醯甲基酯)，(5-苯基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯。
同樣，當羧基已形成了醯胺，醯胺的確切性質並不關鍵，前提條件是當此醯胺用於治療目的時，所得到的醯胺是藥理上可接受的。因而此羧基可被一個氨基甲醯基或一個取代的氨基甲醯基替代，最好是烷基氨基甲醯基或二烷基氨基甲醯基，其中，此烷基或每個烷基是C1-C3的烷基(如上述的有關R4烷基的定義)，如甲氨基甲醯基，乙氨基甲醯基，二甲氨基甲醯基或二乙氨基甲醯基。
此羧基也可與適宜的鹼形成鹽。同樣，這樣鹽的性質並不至關重要，前提條件是用於治療用途的鹽必須是藥理上可接受的。同鹼生成鹽的例子包括金屬鹽，特別是鹼金屬和鹼土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂，及其它金屬，如錳，鐵和鋁;銨鹽;同有機胺形成的鹽，如環己胺，二異丙胺或三乙胺;同鹼性胺基酸形成的鹽，如賴氨酸和精氨酸。
本發明的化合物含一個鹼性氮原子，因而它可形成酸式加成鹽。同樣，這種鹽的性質對本發明並不關鍵，只要此鹽用於治療目的時是藥學上可接受的。種類繁多的酸都可使用來形成這種鹽，這類酸的代表性例子有無機酸，如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，硫酸;有機羧酸，如乙酸，草酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，乙醇酸，葡糖酸，葡糖醛酸，琥珀酸，馬來酸或富馬酸;有機磺酸，如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或對甲苯磺酸。這類酸式加成鹽可用通常的方法製備。
本發明的化合物也可以水合物的形式存在，而這同樣也是本發明的一部分。
本發明的專門例子由前面化學式(Ⅰ)給出，其中取代基由下表1定義。在此表中，採用下列縮寫符號Ac乙醯基Azp全氫化吖庚因基Azt氮雜環丁烷基Bz苄基Diz全氫化-1，4-二吖庚因基(＝高哌嗪基)Et乙基Etc乙氧羰基Imid咪唑基Me甲基Mor嗎啉代-
pip哌啶基Piz哌嗪基ipr異丙基Pyrd吡咯烷基Sfo磺基Thz全氫化-1，4-噻嗪-4-基(二硫代嗎啉代-)
表1化合物 R1R3R2編號No.
1 OCHF2H 1-Piz2 OCHF2H 3-Me-1-Piz3 OCHF2H 3，5-diMe-1-Piz4 OCHF2H 2，5-diMe-1-Piz5 OCHF2H 4-Me-1-Piz6 OCHF2H 3，4-diMe-1-Piz7 OCHF2H 3，4，5-triMe-1-Piz8 OCHF2H 4-Et-1-Piz9 OCHF2H 4-(2-HOEt)-1-Piz10 OCHF2H 4-(2-MeOEt)-1-Piz11 OCHF2H 4-(2-AcOEt)-1-Piz12 OCHF2H 4-(2-NH2Et)-1-Piz13 OCHF2H 4-(2-NMe2Et)-1-Piz14 OCHF2H 4-(4-NH2Bz)-1-Piz15 OCHF2H 4-HCO-1-Piz16 OCHF2H 4-Ac-1-Piz17 OCHF2H 4-(AcMe)-1-Piz18 OCHF2H 4-(EtcMe)-1-Piz19 OCHF2H 4-(SfoMe)-1-Piz20 OCHF2H 1-Diz21 OCHF2H 4-Me-1-Diz
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
22 OCHF2H 3-oxo-1-Piz23 OCHF2H 4-Me-3-oxo-1-Piz24 OCHF2H 3-HO-1-Pyrd25 OCHF2H 4-HO-1-Pip26 OCHF2H 3，4-diHO-1-Pyrd27 OCHF2H 3-HO-4-MeO-1-Pyrd28 OCHF2H 3-NH2-1-Azt29 OCHF2H 3-NHMe-1-Azt30 OCHF2H 3-NMe2-1-Azt31 OCHF2H 3-(NH2Me)-1-Azt32 OCHF2H 3-〔(NHEt)Me〕-1-Azt33 OCHF2H 3-〔(NMe2)Me〕-1-Azt34 OCHF2H 3-NH2-1-Pyrd35 OCHF2H 3-NHEt-1-Pyrd36 OCHF2H 3-NMe2-1-Pyrd37 OCHF2H 3-(NH2Me)-1-Pyrd38 OCHF2H 3-〔(NHMe)Me〕-1-Pyrd39 OCHF2H 3-〔(NHEt)Me〕-1-Pyrd40 OCHF2H 3-〔(NMe2)Me〕-1-Pyrd41 OCHF2H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd42 OCHF2H 3-NH2-4-HO-1-Pyrd
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
43 OCHF2H 3-NH2-4-MeO-1-Pyrd44 OCHF2H 2-NH2-4-EtO-1-Pyrd45 OCHF2H 4-NH2-1-Pip46 OCHF2H 4-NHMe-1-Pip47 OCHF2H 4-NMe2-1-Pip48 OCHF2H 3-NH2-1-Pip49 OCHF2H 3-NHMe-1-Pip50 OCHF2H 3-NH2-1-Azp51 OCHF2H 3-NH2-3-Me-1-Pyrd52 OCHF2H 1-Imid53 OCHF2H 4-Me-1-Imid54 OCHF2H Mor55 OCHF2H Thz56 OCHF2H 3-Et-1-Piz57 OCHF2H 3，3-diMe-1-Piz58 OCHF2H 3-ipr-1-Piz59 OCHF2H 3-(MeOMe)-1-Piz60 OCHF2H 4-(HCOMe)-3-Me-1-Piz61 OCHF2H 3，5-di(CH2F)-1-Piz62 OCHF2H 4-NH2-1-Piz63 OCHF2H 4-HO-1-Piz
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
64 OCHF2H 4-(2-HOEt)-3-Me-1-Piz65 OCHF2H 4-(2-MeOEt)-3-Me-1-Piz66 OCHF2H 3-CH2F-1-Piz67 OCHF2H 4-NH2-3-Me-1-Piz68 OCHF2H 4-(HCOMe)-1-Piz69 OCHF2H 4-HO-3-Me-1-Piz70 OCHF2H 4-(AcMe)-3-Me-1-Piz71 OCHF2H 3-Me-1-Diz72 OCHF2H 3-NH2-4-(MeOMe)-1-Pyrd73 OCHF2H 3-NH2-4-(CF3CH2O)-1-Pyrd74 OCHF2NH21-Piz75 OCHF2NH23-Me-1-Piz76 OCHF2NH23，5-diMe-1-Piz77 OCHF2NH22，5-diMe-1-Piz78 OCHF2NH24-Me-1-Piz79 OCHF2NH23，4-diMe-1-Piz80 OCHF2NH23，4，5-triMe-1-Piz81 OCHF2NH24-Et-1-Piz82 OCHF2NH24-(2-HOEt)-1-Piz83 OCHF2NH24-(2-MeOEt)-1-Piz84 OCHF2NH24-(2-AcOEt)-1-Piz
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
85 OCHF2NH24-(2-NH2Et)-1-Piz86 OCHF2NH24-(2-NMe2Et)-1-Piz87 OCHF2NH24-(4-NH2Bz)-1-Piz88 OCHF2NH24-HCO-1-Piz89 OCHF2NH24-Ac-1-Piz90 OCHF2NH24-(AcMe)-1-Piz91 OCHF2NH24-(EtcMe)-1-Piz92 OCHF2NH24-(SfoMe)-1-Piz93 OCHF2NH21-Diz94 OCHF2NH24-Me-1-Diz95 OCHF2NH23-oxo-1-Piz96 OCHF2NH24-Me-3-oxo-1-Piz97 OCHF2NH23-HO-1-Pyrd98 OCHF2NH24-HO-1-Pip99 OCHF2NH23，4-diHO-1-Pyrd100 OCHF2NH23-HO-4-MeO-1-Pyrd101 OCHF2NH23-NH2-1-Azt102 OCHF2NH23-NHMe-1-Azt103 OCHF2NH23-NMe2-1-Azt104 OCHF2NH23-(NH2Me)-1-Azt105 OCHF2NH23-〔(NHEt)Me〕-1-Azt
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
106 OCHF2NH23-〔(NMe2)Me〕-1-Azt107 OCHF2NH23-NH2-1-Pyrd108 OCHF2NH23-NHEt-1-Pyrd109 OCHF2NH23-NMe2-1-Pyrd110 OCHF2NH23-(NH2Me)-1-Pyrd111 OCHF2NH23-〔(NHMe)Me〕-1-Pyrd112 OCHF2NH23-〔(NHEt)Me〕-1-Pyrd113 OCHF2NH23-〔(NMe2)Me〕-1-Pyrd114 OCHF2NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd115 OCHF2NH23-NH2-4-HO-1-Pyrd116 OCHF2NH23-NH2-4-MeO-1-Pyrd117 OCHF2NH23-NH2-4-EtO-1-Pyrd118 OCHF2NH24-NH2-1-Pip119 OCHF2NH24-NHMe-1-Pip120 OCHF2NH24-NMe2-1-Pip121 OCHF2NH23-NH2-1-Pip122 OCHF2NH23-NHMe-1-Pip123 OCHF2NH23-NH2-1-Azp124 OCHF2NH23-NH2-3-Me-1-Pyrd125 OCHF2NH21-Imid126 OCHF2NH24-Me-1-Imid
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
127 OCHF2NH2Mor128 OCHF2NH2Thz129 OCHF2NH23-Et-1-Piz130 OCHF2NH23，3-diMe-1-Piz131 OCHF2NH23-ipr-1-Piz132 OCHF2NH23-(MeOMe)-1-Piz133 OCHF2NH24-(HCOMe)-3-Me-1-Piz134 OCHF2NH23，5-di(CH2F)-1-Piz135 OCHF2NH24-NH2-1-Piz136 OCHF2NH24-HO-1-Piz137 OCHF2NH24-(2-HOEt)-3-Me-1-Piz138 OCHF2NH24-(2-MeOEt)-3-Me-1-Piz139 OCHF2NH23-CH2F-1-Piz140 OCHF2NH24-NH2-3-Me-1-Piz140 OCHF2NH24-(HCOMe)-1-Piz142 OCHF2NH24-HO-3-Me-1-Piz143 OCHF2NH24-(AcMe)-3-Me-1-Piz144 OCHF2NH23-Me-1-Diz145 OCHF2NH23-NH2-4-(MeOMe)-1-Pyrd146 OCHF2NH23-NH2-4-(CF3CH2O)-1-Pyrd147 OCF3H 1-Piz
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
148 OCF3H 3-Me-1-Piz149 OCF3H 3，5-diMe-1-Piz150 OCF3H 2，5-diMe-1-Piz151 OCF3H 3，3-diMe-1-Piz152 OCF3H 4-Me-1-Piz153 OCF3H 3，4-diMe-1-Piz154 OCF3H 4-Et-1-Piz155 OCF3H 4-(2-HOEt)-1-Piz156 OCF3H 4-(2-MeOEt)-1-Piz157 OCF3H 4-(2-AcOEt)-1-Piz158 OCF3H 4-(2-NH2Et)-1-Piz159 OCF3H 4-(4-NH2Bz)-1-Piz160 OCF3H 4-HCO-1-Piz161 OCF3H 4-Ac-1-Piz162 OCF3H 4-(AcMe)-1-Piz163 OCF3H 4-(HOOCMe)-1-Piz164 OCF3H 4-(EtcMe)-1-Piz165 OCF3H 1-Diz166 OCF3H 4-Me-1-Diz167 OCF3H 3-oxo-1-Piz168 OCF3H 4-Me-3-oxo-1-Piz
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
169 OCF3H 3-HO-1-Azt170 OCF3H 3-HO-1-Pyrd171 OCF3H 3-HO-4-MeO-1-Pyrd172 OCF3H 3，4-diMeO-1-Pyrd173 OCF3H 3-NH2-1-Azt174 OCF3H 3-NHMe-1-Azt175 OCF3H 3-NHEt-1-Azt176 OCF3H 3-(NH2Me)-1-Azt177 OCF3H 3-〔(NHMe)Me〕-1-Azt178 OCF3H 3-〔(NMe2)Me〕-1-Azt179 OCF3H 3-NH2-1-Pyrd180 OCF3H 3-NHMe-1-Pyrd181 OCF3H 3-NMe2-1-Pyrd182 OCF3H 3-(NH2Me)-1-Pyrd183 OCF3H 3-〔(NHMe)Me〕-1-Pyrd184 OCF3H 3-〔(NHEt)Me〕-1-Pyrd185 OCF3H 3-〔(NMe2)Me〕-1-Pyrd186 OCF3H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd187 OCF3H 3-NH2-4-HO-1-Pyrd188 OCF3H 3-NH2-4-MeO-1-Pyrd189 OCF3H 3-NH2-4-EtO-1-Pyrd
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
190 OCF3H 4-NH2-1-Pip191 OCF3H 4-NHMe-1-Pip192 OCF3H 3-NH2-1-Pip193 OCF3H 3-NHMe-1-Pip194 OCF3H 3-NMe2-1-Pip195 OCF3H 3-NH2-1-Azp196 OCF3H 3-NH2-3-Me-1-Pyrd197 OCF3H 1-Imid198 OCF3H 4-Me-1-Imid199 OCF3H Mor200 OCF3H Thz201 OCH2F H 3，3-diMe-1-Piz202 OCH2F H 4-Me-1-Diz203 OCH2F H 1-Piz204 OCH2F H 1-Diz205 OCH2F H 3-NH2-1-Pyrd206 OCH2F H 3-Me-1-Piz207 OCH2F H 4-Me-1-Piz208 OCH2F H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd209 OCH2F H 3，5-diMe-1-Piz210 OCH2F H 3，4-diMe-1-Piz
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
211 OCH2F H 3-NHMe-1-Pyrd212 OCH2F H 3-NMe2-1-Pyrd213 OCF3NH21-Piz214 OCF3NH23-Me-1-Piz215 OCF3NH23，5-diMe-1-Piz216 OCF3NH22，5-diMe-1-Piz217 OCF3NH23，3-diMe-1-Piz218 OCF3NH24-Me-1-Piz219 OCF3NH23，4-diMe-1-Piz220 OCF3NH24-Et-1-Piz221 OCF3NH24-(2-HOEt)-1-Piz222 OCF3NH24-(2-MeOEt)-1-Piz223 OCF3NH24-(2-AcOEt)-1-Piz224 OCF3NH24-(2-NH2Et)-1-Piz225 OCF3NH24-(4-NH2Bz)-1-Piz226 OCF3NH24-HCO-1-Piz227 OCF3NH24-Ac-1-Piz228 OCF3NH24-(AcMe)-1-Piz229 OCF3NH24-(HOOCMe)-1-Piz230 OCF3NH24-(EtcMe)-1-Piz231 OCF3NH21-Diz
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
232 OCF3NH24-Me-1-Diz233 OCF3NH23-oxo-1-Piz234 OCF3NH24-Me-3-oxo-1-Piz235 OCF3NH23-HO-1-Azt236 OCF3NH23-HO-1-Pyrd237 OCF3NH23-HO-4-MeO-1-Pyrd238 OCF3NH23，4-diMeO-1-Pyrd239 OCF3NH23-NH2-1-Azt240 OCF3NH23-NHMe-1-Azt241 OCF3NH23-NHEt-1-Azt242 OCF3NH23-〔(NH2)Me〕-1-Azt243 OCF3NH23-(NHMeMe)-1-Azt244 OCF3NH23-〔(NMe2)Me〕-1-Azt245 OCF3NH23-NH2-1-Pyrd246 OCF3NH23-NHMe-1-Pyrd247 OCF3NH23-NMe2-1-Pyrd248 OCF3NH23-〔(NH2)Me〕-1-Pyrd249 OCF3NH23-〔(NHMe)Me〕-1-Pyrd250 OCF3NH23-〔(NHEt)Me〕-1-Pyrd251 OCF3NH23-〔(NMe2)Me〕-1-Pyrd252 OCF3NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
253 OCF3NH23-NH2-4-HO-1-Pyrd254 OCF3NH23-NH2-4-MeO-1-Pyrd255 OCF3NH23-NH2-4-EtO-1-Pyrd256 OCF3NH24-NH2-1-Pip257 OCF3NH24-NHMe-1-Pip258 OCF3NH23-NH2-1-Pip259 OCF3NH23-NHMe-1-Pip260 OCF3NH23-NMe2-1-Pip261 OCF3NH23-NH2-1-Azp262 OCF3NH23-NH2-3-Me-1-Pyrd263 OCF3NH21-Imid264 OCF3NH24-Me-1-Imid265 OCF3NH2Mor266 OCF3NH2Thz267 OCH2F NH23，3-diMe-1-Piz268 OCH2F NH24-Me-1-Diz269 OCH2F NH21-Piz270 OCH2F NH21-Diz271 OCH2F NH23-NH2-1-Pyrd272 OCH2F NH23-Me-1-Piz273 OCH2F NH24-Me-1-Piz
表1(續)化合物 R1R3R2編號No.
274 OCH2F NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd275 OCH2F NH23，5-diMe-1-Piz276 OCH2F NH23，4-diMe-1-Piz277 OCH2F NH23-NHMe-1-Pyrd278 OCH2F NH23-NMe2-1-Pyrd279 OCHF2H 3-(HOMe)-1-Piz280 OCHF2NH23-(HOMe)-1-Piz281 OCHF2H 4-(SfoMe)-3-Me-1-Piz282 OCHF2NH24-(SfoMe)-3-Me-1-Piz283 OCHF2H 4-(AcEt)-1-Piz284 OCHF2NH24-(AcEt)-1-Piz285 OCHF2H 4-(AcEt)-3-Me-1-Piz286 OCHF2NH24-(AcEt)-3-Me-1-Piz在上面列出的化合物中，下列化合物是較佳的，也就是說編號為No.1，2，3，5，24，34，39，41，43，45，46，48，56，59，72，74，75，76，78，79，82，93，94，97，107，114，116，129，131，133，136，137，139，141，142，144，179，186，202，203，204，205，206，207，208，209，213，214，245，252，268，269，270，271，272，273，274，275，279，280，281，282，283，284，285和286的化合物較佳;而下列化合物更好，也就是說化合物編號為No.1，2，3，5，34，39，43，45，46，48，56，59，72，74，75，76，78，79，82，93，94，107，116，129，131，133，136，137，139，141，142，144，179和284。
下列化合物是最好的1.1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
2.1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
3.1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
5.1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
34.1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
74.5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
75.5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
76.5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
78.5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
93.5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
107.5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
139.5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
144.5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
上述的較佳和最佳化合物的藥理上可接受的鹽類，酯類和醯胺類也正是優選的，更好的是它們的鹽類和酯類，而最好的是上述較佳的和最佳化合物的氫氯化物和甲磺酸鹽類。
概括地說，本發明的化合物可由一個化學式(Ⅵ)的化合物或它的活性衍生物或它的等效物同一個化學式(Ⅶ)的化合物或它的活性衍生物或它的等效物反應來製備。其中，化學式(Ⅵ)的化合物為
(其中，R1和R3均按上述定義;X代表一個滷素原子，最好是氟原子;R13代表一個氫原子或一個羧基保護基團。);化學式(Ⅶ)的化合物為
(其中，R2按上述定義)。並且，如有必要，可使產物進行一個或多個反應去保護反應，成鹽反應，酯化反應，醯胺化反應。
R13代表任何在有機化學中熟知的用於這種類型的化合物的羧基保護性基團，且它可用熟知的方法進入此化合物中或從此化合物中消除(如果需要的話)，其方法在這裡無需詳細說明。然而，R13優選的是一個氫原子;或一個C1-C6的烷基，最好是C1-C4的烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基或己基;最佳的是一個氫原子，一個甲基或一個乙基。
R13另外也可來表示二氟化硼基團(BF2)。在這種情況下，二氟化硼基團通常與喹啉環上4-位的氧原子形成配位鍵。
製備本發明化合物的優選的方法由反應圖解A更詳細地說明
反應圖解A
在上面化學式中，R1，R2，R3，X和R13均如前文定義。
在上面反應流程圖中所示的反應中，本發明的化學式(Ⅰ)的化合物可通過將化學式(Ⅵ)的化合物或化學式(Ⅸ)的二氟化硼螯合物與化學式(Ⅶ)的胺化合物分別在步驟A1和A3進行反應來製備。此反應可以在反應中有或沒有一種酸接合劑和存在或不存在一種溶劑的條件下完成。
化合物(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物與化學式(Ⅶ)的胺的摩爾比例並不嚴格要求，儘管我們一般比較喜歡使用等摩爾比的兩種試劑或一摩爾過量的胺。
使用溶劑時，對溶劑的性質要求並不特別嚴格，只要它對反應不起反作用就行。適宜的溶劑的例子包括疏質子的極性溶劑，特別是亞碸，如二甲亞碸;或醯胺，如二甲基甲醯胺，六甲基磷酸三醯胺或二甲基乙醯胺;然而其它的溶劑也可使用，包括酮，如乙酮或甲乙酮;醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯;醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇;腈，如乙腈。在這些溶劑中，疏質子極性溶劑是優選的。
當使用酸接合劑時，它的性質同樣不是特別嚴格要求的，只要它對此反應不起反作用就行。適宜的酸接合劑的例子包括叔胺，如1，8-二氮雜雙環-〔5.4.0〕-7-十一碳烯，1，5-二氮雜雙環〔4.3.0〕-5-壬烯，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶或是可力丁;以及無機鹼，最好是鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;或鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉或叔丁醇鉀。所使用的酸接合劑的量與化學式(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物等摩爾或過量一摩爾為較佳，而最好是所述化學式(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物與所述酸接合劑的摩爾比為1∶1到1∶5。然而，當使用上面提到的一種胺做酸接合劑時，使用大的過量為更可取，在這種情況下，它既作為酸接合劑又作為溶劑。既使不用酸接合劑本反應也能順利地進行，因為過量的化學式(Ⅶ)的胺可作為酸接合劑。
此反應可在很寬的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對本發明來說並不苛刻要求，然而我們一般認為溫度在0℃～200℃範圍內此反應易於進行。
在化學式(Ⅷ)的化合物中，R13代表一個羧基保護基，它以後被去除以製備R13代表一個氫原子的相應的化合物。這種去除過程可採用熟知的適合於R13代表的羧基保護基性質的方法來實現。
當反應完成後，本發明所期望的化合物可用一般的方法處理以從反應混合物中回收。而且，如果需要，可以用重結晶或各種色譜技術，特別是柱型色譜法這類常規技術來進一步提純。
在步驟A2至步驟A6表示的反應中，首先得到的是所希望的化學式(Ⅹ)化合物的螯合物，它再用乙醇水溶液或乙醇的鹼性水溶液處理，則將它轉化成化學式(Ⅰ)化合物的BF2X加成產物(Ⅺ)或化學式(Ⅰ)的化合物本身。化學式(Ⅰ)化合物的BF2X加合物(Ⅺ)用鹼處理，則很容易轉變成化合物(Ⅰ)本身。
可使用鹼的例子包括鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉或叔丁醇鉀;和叔胺，如1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-7-十一碳烯，1，5-二氮雜雙環-〔4.3.0〕-5-壬烯，三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
化學式(Ⅰ)的化合物或它的BF2X加合物(Ⅺ)，如果需要，可用常規的技術將其轉化成所需的鹽。
將化學式(Ⅵ)的化合物轉化成化學式(Ⅸ)的二氟化硼的螯合物可通過，例如使其與氟硼酸或二氟化硼反應來轉化，這種方法在日本專利申請公開(也就是公布對公眾查閱)No.67290/84中敘述。
由於在由R2代表的化合物的一部分上存在一個不對稱碳原子，因而所製備的化學式(Ⅰ)的化合物可以以旋光異構體的混合物存在;或者，由於例如在由R2表示的雜環基團上存在兩個或多個取代基，也可以是幾何異構體的混合物存在(順式或反式)。在這種情況下，如果需要，可以製備此化合物(Ⅰ)的單一的異構體，方法是通過用一種化合物作為化學式R2-H(Ⅶ)的起始原料，而此化合物預先已進行旋光解析或分離，這樣得到所需化合物(Ⅰ)的相應的旋光異構體和幾何異構體。另外也可先製備化合物(Ⅰ)的旋光異構體和幾何異構體的混合物，再用常規的技術將其解析或分離成單一的異構體。
可以採用例如下述反應路線圖B來製備作為前述反應中的用作起始原料的化學式(Ⅵ)的化合物。
反應路線圖B
反應路線圖B(續)
在上述化學式中R1，R3和X均按上述定義;
R3′代表氫原子或一個硝基(NO2)基團;
P17表示一個羧基保護基團，正如已說明過的關於由R13代表的基團一樣;
X1代表一個滷素原子，如一個氟、氯、溴或碘基團;
R14和R15可以相同也可不同，每個都表示一個C1-C6的烷基，如以上例舉過的關於由R4代表的烷基基團，或者R14和R15可以與它們相聯結的氮原子一起形成5員或6員的雜環基團，其雜環中0或1位是一個其它的雜原子，它是選自於由氮、氧和硫的雜原子構成的基團組中的，此雜環基團可以是沒有取代的或在硫雜原子上有一個或二個氧代取代基，這樣形成亞磺基或磺醯基;
Ac代表乙醯基;
Et代表乙基;而Ts代表對甲苯磺醯基。
在每一步驟中的反應的反應條件和反應完成後的處理在下面的製備中將更詳盡地描述。當然，在這些製備中給出的反應條件的細節僅僅是作為舉例而已，且可以理解到這些熟知的反應可以以種種的不同方式進行。
在步驟B8中，適宜的鹼的例子包括鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉或氫化鉀;鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉或叔丁醇鉀。
在化學式(ⅩⅩ)的化合物中，R3′代表一個氫原子，此化合物可以是希望的化學式(Ⅵ)的化合物，或者它可在B9步驟中被水解得到化學式(ⅩⅪ)的游離酸。然而，當R3′代表一個硝基，有必要將它還原成一個氨基並形成化學式(ⅩⅫ)的化合物;這可以是所希望的化合物或說它同樣可被水解得到化學式(ⅩⅪ)的化合物。
當在此反應路線圖中用起始原料的化學式(Ⅻ)的化合物中，R3′代表一個硝基時，這種化合物可通過對R3′代表一個氫原子的相對應的化合物進行硝化來製備，例如
作為對步驟B8，B10和B11的一種可供選擇的方法，如果R3′代表一個硝基，則化學式(ⅩⅨ)的化合物〔在下面反應圖解中表示為化學式(ⅩⅨa)〕可被還原;則得到氨基化合物;且化學式(ⅩⅧ)的R3代表一個硝基的化合物〔在下面的反應圖解中表示為化學式(ⅩⅧa)〕可被還原成相應的氨基化合物;這些產物然後可按反應路線圖B′中所示的方法處理
反應路線圖B1
在上面的化學式中，R1，R14，R15，R17，X和X′均定義如前。
化學式(Ⅻ)一類化合物中，其中R3′代表一個氫原子及R′代表一個二氟甲氧基的化合物可按照反應路線圖C所示製備，而其中R3′代表一個氫原子及R′代表一個三氟甲氧基的化合物可按反應路線圖D所示製備
反應路線圖C
反應路線圖D
在以上化學式中，X與X′均定義如前，R16代表1個C1-C6烷氧基或一個氨基;Xa和Xb相同或不同，各自代表一個滷素原子，例如氯、溴或碘原子，但不是氟原子。
在反應圖解C中，以Xa-CH2F化學式的化合物代替Xa-CHF2化學式的化合物時，則能製備出在3-位置上具有一個單氟甲氧基的相應化合物來。
2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸以及在2-及4-位置上有其它滷素原子的相應化合物都可在這些反應圖中用作起始原料，它們可在水介質中，如水或溶劑的水溶液中如下所示通過加熱已知化合物，3，5，6-三氟-4-羥基苯二甲酸，或在3-及5-位置上有其它滷素原子的相應化合物經脫羧化而製得
本發明的化合物具有強的抗細菌活性。以瓊脂平片稀釋方法檢驗表明其對寬範圍病原菌有極好的生長抑制作用，包括革蘭氏陽性細菌，如金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus或腸球菌種(Entercoccus)，以及革蘭氏陰性細菌，如大腸桿菌(Escherichiacoli，痢疾桿菌，志賀桿菌屬(Shigella)、肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae)、粘液黴菌(Myxomycetes)、鋸桿菌屬(Serratia)、腸菌(Enterobacter)、沙門桿菌(Salmonella)或綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)，其中包括正常的抗性菌株。
本發明的化合物根據打算使用的途徑，可作為普通藥的配方投藥。例如，用作口服時，它們可配製成粉劑、粒劑、片劑、膠囊、糖漿或類似的口服配方，這些都可以將此活性化合物與載體、賦形劑或稀釋劑等，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、甘露糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、氯化鈉或硼酸相混合而製成。對於非腸道用藥，他們可配製成適合於例如靜脈或肌肉注射的普通注射劑。劑量則根據病人的失調的性質、用藥途徑，以及病人的症狀、年齡及體重而變化;然而，對成年病人而言，口服的適宜劑量為每日100毫克至1000毫克，可以一次服用或分次服用。
本發明以下面的實施例進一步闡述，這些實施例說明本發明的各種化合物的製備。在製備各節中述及應用於這些實施例中的某些起始原材的製備。本發明的某些化合物的活性則由隨後的生物活性數據表明之。
製備13-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕(酯路線)1(a)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕
將5毫升濃硫酸加入到溶有20.0克(0.104摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕(按製備13所述製備)的500毫升的乙醇中，將此混合物回流加熱4小時，然後在減壓下蒸餾除去乙醇，並用乙酸乙酯萃取殘餘物。依次用碳酸氫鈉的飽和水溶液和水洗滌萃取物後，在無水硫酸鈉上方乾燥它，然後經減壓蒸發濃縮，則給出16.9克2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸乙酯的無色粉末。
質譜(CI)m/e 221(M++1)，175(M+-OC2H5)。(「CI」指的是「化學電離」)。
1(b)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅥ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕將1.76克(0.044摩爾)的氫氧化鈉在礦物油中所生成的60%(重量/重量)的懸浮液在攪拌和冰冷卻的情況下，一小份一小份地加到8.83克(0.04摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕〔按上述的(a)步驟製備〕溶在40毫升二甲基甲醯胺中所形成的溶液內，加畢，在冰冷卻的情況下再攪拌30分鐘。當攪拌結束時，將反應混合物轉移到200毫升的不鏽鋼高壓釜中，往其中加入含28.0克(0.32摩爾)氯二氟甲烷的100毫升二甲基甲醯胺溶液中，再將此混合物在壓力下於95～100℃攪拌5小時。當攪拌結束時，減壓蒸餾除去二甲基甲醯胺，加水入殘餘物中，用甲苯萃取殘餘物，萃取物用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸餾除去溶劑，將此殘餘物用矽膠柱型色譜法處理，以甲苯作為洗提液，則給出4.85克的無色液體狀的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯。質譜(CI)m/e 271(M++1)，225(M+-OC2H5)。
1(c)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕將20毫升的6%(重量/體積)的氫氧化鈉水溶液加入到溶有5.79克(0.021摩爾)的3-三氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅥ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕〔按上述步驟(b)製備〕的40毫升的乙醇中，將此混合物在室溫下放置一夜。然後加入3.5毫升的濃鹽酸水溶液對此反應混合物進行酸化，又經減壓濃縮後，用乙酸乙酯進行萃取。萃取液用水洗滌，並在無水硫酸鈉上方乾燥，此後通過減壓蒸餾去除溶劑，則給出5.22克三-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸的無色粉末，在68-70℃熔化。
質譜(CI)m/e 243(M++1)，225(M+-OH)，223(M+-F)，192(M+-CF2)，175(M+-CF2-OH)。
核磁共振譜(CDCl3，δPPm)6.67(1H，三重譜線，J＝72Hz);
7.83(1H，二重譜線);
10.74(1H，寬譜線)。
製備23-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕(醯胺路線)2(a)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲醯胺〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝NH2〕將300毫升的亞硫醯氯加到溶有100.0克(0.52摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕(按製備13所述製備)的400毫升苯的溶液中，再將此混合物回流加熱3小時。在這段時間結束後，在減壓下蒸餾除去溶劑和過量的亞硫醯氯，則給出2，4，5-三氟-3-羥基苯甲醯氯，在攪拌和冰冷卻情況下將此氯化物全部滴入到1500毫升28%〔重量/體積〕的氨水溶液中，然後將此混合物再攪拌2小時。攪拌結束後，使此混合物在室溫下放置過夜，之後，加入稀的鹽酸水溶液酸化之。然後用乙酸乙酯萃取此反應混合物，用水洗滌萃取物並用無水硫酸鈉乾燥它。在減壓下蒸餾除去溶劑，則給出88.2克的2，4，5-三氟-3-羥基苯甲醯胺的無色粉末，它在153～155℃熔化。質譜(CI)m/e 192(M++1)，175(M+-NH2)。
2(b)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯胺〔(ⅩⅩⅥ)，X＝X′＝F，R16＝NH2〕將5.00克(0.026摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲醯胺〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝NH2〕〔按上面步驟(a)所述製備〕溶於130毫升二甲基甲醯胺中，然後向所得溶液中加入4.70克(0.034摩爾)碳酸鉀和6.8克(0.079摩爾)氯二氟甲烷，將此混合物於壓力釜中在100℃攪拌3小時。攪拌完畢，向反應混合物中加入500毫升水，然後用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取物，在減壓下蒸發除去溶劑。使此殘餘物經矽膠柱型色譜法處理，以甲苯和乙酸乙酯的1∶1體積比的混合物作洗提液，則給出5.08克無色針狀的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯胺，它於102～104℃熔化。
質譜(CI)m/e 242(M++1)，225(M+-NH2)。
2(c)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕將含6.60克(0.096摩爾)的亞硝酸鈉水溶液30毫升，在攪拌和冰冷卻的條件下緩慢地滴入到在20毫升濃硫酸水溶液中含有15.53克(0.064摩爾)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯胺〔(ⅩⅩⅥ)，X＝X′＝F，R16＝NH2〕〔按上面步驟(b)所述製備的〕的懸浮液中，將此混合物在回流下加熱30分鐘，加熱完畢時，將它冷卻至室溫，然後加入50毫升水。用二氯甲烷對此反應混合物進行萃取，萃取物用水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，再在減壓下蒸餾除去溶劑，則給出15.59克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸的無色粉末。
此化合物的熔點、質譜和核磁共振譜之數據與通過製備1中的酯路線所得者相同。
製備33-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕(直接方法)在冰冷卻條件下，向在5毫升水中溶解了2.18克(0.052摩爾)氫氧化鈉所得的溶液中，分批地先加入20毫升二甲基甲醯胺，後加入4.97克(0.026摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕。此後在冰冷卻條件下將此溶液攪拌30分鐘。將此反應混合物轉移入200毫升不鏽鋼高壓釜中，再向其中加入含24.0克(0.277摩爾)氯二氟甲烷的100毫升二甲基甲醯胺。然後將此混合物在有壓力下於100～110℃攪拌5小時。攪拌完畢時，將此反應混合物倒入水中，並用三氯甲烷萃取。將三氯甲烷萃取物用水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥;然後減壓蒸發除去溶劑。將殘餘物通過矽膠柱型色譜法提純，用乙酸乙酯與乙醇的9∶1體積比的混合物作洗提液，則給出2.00克的無色粉末狀的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸。
此化合物的熔點、質譜和核磁共振譜數據均與通過製備1中的酯路線所得者相同。
製備42，4，5-三氟-3-三氟代甲氧基苯甲酸〔(ⅩⅩⅨ)，X＝X′＝F〕4(a)3-溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅦ)，X＝X′＝F，Xa＝Br，R16＝C2H5O〕1.0克(0.025摩爾)的氫氧化鈉在礦物油中的60%(重量比)懸浮體在有攪拌和冰冷卻條件下以小份量方式添加到溶於20毫升二甲基甲醯胺的5.0克(0.023摩爾)的2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕(如在製備1(a)中所述方法製備)所形成的溶液中，在添加結束後，將此混合物在冰冷卻條件下再攪拌30分鐘。此後，將130毫升的含有28.0克(0.13摩爾)的二溴二氟甲烷的二甲基甲醯胺加入，並將此混合物在室溫下攪拌23小時。在這段時間結束後，將此反應混合物傾入到300毫升的水中，並用甲苯萃取，將此萃取物用水洗滌並在無水硫酸鈉上乾燥，然後將溶劑通過減壓蒸餾除去，用甲苯作為洗提液對此殘留物進行矽膠柱型色譜法，則獲得5.60克的3-溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟代苯甲酸乙酯，為無色液體。
質譜(CI)m/e 351(M++3)，349，(M++1)。
4(b)2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅧ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕1.50克(0.0043摩爾)3-一溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅦ)，X＝X′＝F，Xa＝Br，R16＝C2H5O〕(按上述步驟(a)製備〕溶解在10毫升甲苯中，又將2.50克(0.013摩爾)的四氟代硼酸銀加入其中，將此混合物在暗處回流加熱8小時，同時加以攪拌。在這段時間結束後，將此反應混合物過濾，並用水對濾液洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，並通過減壓蒸發濃縮。對此殘留物進行矽膠柱型色譜法，採用甲苯作洗提液，則得到1.12克無色液體狀的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯。
質譜(CI)m/e 289(M++1)，269(M+-F)。
4(c)2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸〔(ⅩⅩⅨ)，X＝X′＝F〕將19.3毫升(0.0193摩爾)的1N氫氧化鈉水溶液加入到在100毫升乙醇內溶有5.05克(0.0175摩爾)的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅧ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕(按上述步驟(b)製備〕的溶液中，然後將此混合物在室溫下放置2小時。這段時間結束後，往其中加入19.3毫升的1N鹽酸水溶液，此後在減壓下蒸發濃縮此反應混合物。然後用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取物用水洗滌之，並在無水硫酸鈉上乾燥，再在減壓下蒸發至幹態，則得到3.98克無色粉狀的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸。
質譜(CI)m/e 261(M++1)，243(M+-OH)。
核磁共振譜(CDCl3，δPPm)7.88(1H，多重譜線)。
製備53-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸〔(Ⅻ)，R′＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕將20毫升濃硝酸水溶液(d＝1.42)，在同時有攪拌和水冷卻下滴加到由15.0克(0.062摩爾)的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕(按製備1，2或3中所述方法製備)溶解在40毫升的濃硫酸水溶液中所組成的溶液中，將此混合液在60℃下攪拌7小時。在這段時間結束後，放置使其冷卻至室溫，然後將此反應混合物傾入到冰水中，並用乙醚萃取。此萃取物用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，再在無水硫酸鈉上乾燥，然後在減壓下蒸發除去溶劑，則得到16.6克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸，是黃色粉末，在77-80℃熔化。
質譜(CI)m/e 287(M+)，243(M+-CO2)。
製備61-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕6(a)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將15毫升的亞硫醯氯加入到由5.22克(0.0216摩爾)的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(Ⅻ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，X＝X′＝F〕(按製備1，2或3所述方法製備)溶解在300毫升苯中所組成的溶液中，並將此混合液在回流下加熱3小時。在這段時間結束後，將苯和過量的亞硫醯氯通過減壓蒸餾除去，則得到3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯氯〔(ⅩⅢ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，X＝X′＝F〕。
同時，製備乙氧基鎂丙二酸二乙酯在乙醚中的懸浮液。該懸浮液是由2.80克(0.0238摩爾)的乙醇鎂和3.81克(0.0238摩爾)的丙二酸二乙酯在60毫升的無水乙醚中所組成的混合液，通過在攪拌下回流加熱1小時而製備。然後將按上述製備的3-二氧甲基-2，4，5-三氟苯甲醯氯溶解在50毫升無水乙醚所組成的溶液，在攪拌及室溫條件下滴加到該懸浮液中，此後將此混合液在室溫下繼續攪拌2小時。將35毫升1N鹽酸水溶液加到此反應混合物中，並對此混合物進行劇烈攪拌，然後再分離有機層，並用水洗滌，再在無水硫酸鈉上方乾燥，最後通過減壓蒸發去除溶劑，則得到7.07克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕，是棕色液體。
質譜(CI)m/e385(M++1)，339(M+-OC2H5)。
6(b)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯乙酸乙酯〔(ⅩⅤ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕(按上述步驟(a)方法製備)溶解在200毫升的二噁烷中，然後將4.52克(0.0238摩爾)的對甲苯磺酸-水合物加入到所得到的溶液中，然後將此混合物在回流下加熱6小時。在這段時間結束後，通過減壓蒸發濃縮此反應混合液，再將100毫升水和2.52克(0.03摩爾)的碳酸氫鈉加到此殘餘物中，所得混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物用水洗滌，並在無水硫酸鈉上方乾燥，然後通過減壓蒸餾去除溶劑，則獲得5.66克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯乙酸乙酯，是紅棕色液體。
質譜(CI)m/e 313(M++1)，225(M+-CH2COOC2H5)。
6(c)3-環丙基氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將20毫升醋酸酐和6毫升原甲酸乙酯加入到按上述步驟(b)中製備的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯乙酸乙酯〔(ⅩⅤ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕中，在對此混合物在回流下加熱2小時後，通過減壓蒸發除去過量的醋酸酐和原甲酸乙酯，將殘餘物溶在200毫升二氯甲烷中，在攪拌和冰冷卻條件下，再滴入1.25克(0.022摩爾)環丙胺，在冰冷卻條件下再繼續攪拌1小時。在這段時間結束後，將此反應混合物通過減壓蒸發濃縮，並對殘餘液施用矽膠柱型色譜法，使用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作洗提液，得到3.29克3-環丙基氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯，是一種琥珀色液體。
質譜(CI)m/e 380(M++1)，225〔M+-cPr-NH-CH＝C(COOEt)〕。
6(d)1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕將全部的3-環丙氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕〔按上述步驟(c)製備〕溶解在150毫升無水乙醚中，然後將0.39克(0.0098摩爾)的60%(重量比)的氫氧化鈉在礦物油中的懸浮液，在室溫及攪拌條件下，分批添加到所得到的溶液中。在添加完畢後，在室溫下再繼續攪拌1小時，此後在劇烈攪拌下通過加入1N鹽酸水溶液將此溶液酸化。此反應物按順序經過濾、水洗和乙醚洗滌，得到1.44克1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是無色針狀物，在224～226℃熔化。
質譜(CI)m/e 360(M++1)。
製備71-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔(ⅩⅪ)，R1＝-OCHF2，R3＝H，X＝F〕將9毫升醋酸、1.2毫升濃硫酸和7毫升水加入到1.40克(0.0039摩爾)的1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕(按製備6中所述製備的)中，並將混合液在回流下加熱1小時。在這段時間結束後，將其冷卻至室溫並倒入冰水中，按順序通過過濾收集沉澱結晶體，用水洗，用乙醚洗滌，得到1.09克1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，是無色針狀物，在202～207℃熔化。
質譜(CI)m/e 332(M++1)。
元素分析按C14H9F4NO4計算的C，50.77%;H，2.74%;N，4.23%，得到的C，50.53%;H，2.79%;N，4.06%。
製備81-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔(Ⅸ)，R1＝-OCHF2，R3＝H，X＝F〕
將5.63克三氟化硼合乙醚加入到由9.50克(0.0265摩爾)的1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(Ⅵ)，R1＝-OCHF2，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕(如在製備6中所述製備)溶解在150毫升甲基異丁酮中所形成的溶液中，此混合物在回流下加熱6小時。在這段時間結束後，用冰將此混合物冷卻，按順序通過過濾收集沉澱結晶，再用乙醚洗及用三氯甲烷洗滌，得到6.15克的1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是無色粉末，在225～233℃熔化。
質譜(CI)m/e 380(M++1)。
元素分析按C14H8BF6NO4·1/2H2O計算的C，43.33%;H，2.34%;N，3.61%，得到的C，43.06%;H，2.09%;N，3.78%。
製備91-環丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(Ⅵ)，R1＝-OCF3，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕下列工藝類似於在製備6中所述的工藝，不同的是使用6.02克2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸(如在製備4中所述的方法製備)〔(ⅩⅩⅨ)，X＝X′＝F〕。可獲得2.41克的1-環丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是無色針狀物，在160-161℃熔化。
質譜(CI)m/e 378(M++1)。
製備101-環丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔(Ⅸ)，R1＝-OCF3，R3＝H，X＝F〕按照類似於在製備8中所述的工藝，不同的是使用2.10克的1-環丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(Ⅵ)，R1＝-OCF3，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕(如在製備9中所述製備)，製得1.82克1-環丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是無色粉末狀，在266-271℃熔化。
質譜(CI)m/e 398(M++1)。
元素分析按C14H7BF7NO4·1/2H2O計算的C，41.42%;H，1.99%;N，3.45%。
得到的C，41.26%;H，1.69%;N，3.57%。
製備115-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔(ⅩⅩⅡ)，R1＝-OCHF2，R17＝H，X＝F〕11(a)(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)丙二酸乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將40毫升的亞硫醯氯加入到含有15.97克(0.056摩爾)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸〔(Ⅻ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕的50毫升的苯的溶液中，然後將此混合液在回流下加熱2小時。在這段時間結束後，將苯和過量的亞硫醯氯通過減壓蒸餾除去，則得到16.50克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯氯〔(ⅩⅢ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕。
同時，用含有6.82克(0.058摩爾)的乙醇鎂和9.35克(0.058摩爾)的丙二酸二乙酯的150毫升無水乙醚混合物，在攪拌及回流條件下加熱2小時製備乙氧基鎂丙二酸二乙酯在乙醚中的懸浮液。
將按上述製備的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯氯〔(ⅩⅢ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕溶解在150毫升的無水乙醚中，在室溫有攪拌情況下將此溶液滴加到乙氧基鎂丙二酸二乙酯的懸浮液中。然後將所得到的混合物在室溫下再攪拌2小時。在這段時間結束後，將100毫升1N鹽酸水溶液加入到此反應混合液中，並在劇烈攪拌此混合物後，將有機層分離，用水洗滌後再在無水硫酸鈉上方乾燥，經減壓蒸發除去溶劑，則獲得31.2克(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕，是紅色液體。
質譜(CI)m/e 430(M++1)，384(M+-OEt)，270〔M+·CH(COOEt)2〕。
11(b)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基乙酸乙酯〔(ⅩⅤ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將按上述步驟(a)製備的全部的(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕溶解於300毫升的二噁烷中，並將10.6克(0.056摩爾)的對甲苯磺酸一水合物加入到所得到的溶液中。然後將混合液在回流下加熱4小時。在這段時間結束後，通過減壓蒸發濃縮此反應混合物。將150毫升的水和4.7克(0.056摩爾)的碳酸氫鈉加入到殘餘液中，接著用甲苯對此殘餘液萃取。萃取液用水洗滌，並在無水硫酸鈉上乾燥，溶劑通過減壓蒸餾除去，則得到19.4克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基乙酸乙酯，是紅色液體。
質譜(CI)m/e358(M++1)，312(M+-OEt)，270(M+-CH2CO2Et)
11(c)2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯〔(ⅩⅥ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將38毫升的醋酸酐和11毫升的原甲酸乙酯加入到上述步驟(b)中製備的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基乙酸乙酯〔(ⅩⅤ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕中，然後將此混合物在回流下加熱3小時;過量的醋酸酐和原甲酸乙酯然後通過減壓蒸發除去，則得到20.6克的2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯，是紅色液體。
質譜(CI)m/e414(M++1)，367(M+-NO2)。
11(d)3-環丙基氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將按上述步驟(c)製備的全部2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯〔(ⅩⅥ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕溶解在500毫升的二氯甲烷中，將3.5克(0.06摩爾)的環丙胺滴加到所得到的溶液中，同時攪拌並用冰冷卻。然後將此混合物攪拌一小時，同時用冰冷卻，之後，保持在室溫下再攪拌1小時，再通過減壓蒸發去除溶劑。對所得到的殘餘液用矽膠柱型色譜法，採用體積比為9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液，則得到19.8克的3-環丙氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)-丙烯酸乙酯，是一種黃色粉末，在105-106℃時熔化。
質譜(CI)m/e425(M++1)，379(M+-OEt)。
11(e)1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝F〕將1.0克(0.0034摩爾)的3-環丙氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨ)，R1＝-OCHF2R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕(按上述步驟(d)製備)溶解在10毫升的四氫呋喃中，再將0.094克(0.0024摩爾)的60%(重量比)的氫氧化鈉在礦物油中的懸浮液加入到所得到的混合液中。然後對此混合液在室溫下攪拌1小時，接著加入1N鹽酸水溶液，並對此混合液進行劇烈的攪拌以使整個混合液酸化。按順序對沉澱的結晶通過過濾收集，接著用水和用乙醚洗滌，得到0.6克1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是一種淺黃色粉末，在262-268℃熔化。
質譜(CI)m/e405(M++1)，358(M+-NO2)。
核磁共振譜(六氘化的二甲亞碸，δPPm)1.05(4H，多重譜線);
1.22(3H，三重譜線);
3.91(1H，多重譜線);
4.18(2H，四重譜線);
7.24(1H，三重譜線，J＝72Hz);
8.56(1H，單譜線)。
11(f)5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅫ)，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕將3.0克(0.0074摩爾)的1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝F〕〔如上述步驟(e)製備的〕，通過加熱溶解在800毫升的乙酸中。然後將0.75克的5%(重量比)的附著於碳上的鈀加入到溶液中，並在氫氣流下將此混合物在70-80℃攪拌3小時。在這段時間結束後，對此反應混合物過濾，並通過減壓蒸發濃縮此濾液。殘餘液用乙醚洗滌，則得到1.78克的5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是無色粉末，在295-296℃熔化。
質譜(CI)m/e375(M++1)，329(M+-OEt)。
11(f′)5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅫ)，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕製備11(f)的化合物也是通過下述方法合成。
將33.63克(0.079摩爾)的3-環丙氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲醯基)-丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨa)X＝X′＝F，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5〕加熱溶解在1300毫升乙醇中，有8.4克的5%(重量比)的附著在碳上的鈀存在下，並在室溫及攪拌條件下，向此溶液通氫氣流40分鐘。在這段時間結束後，過濾反應混合物，並通過減壓蒸發濃縮此濾液，然後對所得的殘餘液採用矽膠柱型色譜法提純，用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗提液，則製得25.1克的3-環丙氨基-2-(6-氨基-3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨb)X＝X′＝F，R1＝OCHF2，R17＝C2H5)，是淡黃色粉末，在103-104℃熔化。
質譜(CI)m/e395(M++1)。
將上述製備的全部的3-環丙氨基-2-(6-氨基-3-二氟甲氧基-2，4，6-三氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯溶解在340毫升的四氫呋喃中，並將3.82克(0.096摩爾)的氫氧化鈉在礦物油中的60%(重量比)的分散液在冰冷卻下緩慢地加入上面所得到的溶液中。然後將此混合物先在相同溫度下攪拌30分鐘，然後在室溫下繼續攪拌1小時。在這段時間結束後，在劇烈攪拌下，加入96毫升1N鹽酸水溶液對此反應混合物進行酸化。按順序先過濾收集生成的沉澱，再用水和用乙醇進行洗滌，則得到18.76克5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅫ)，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕，是一種無色粉末，在295-296℃熔化。
質譜(CI)m/e375(M++1)。
11(g)5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔(ⅩⅪ)，R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F〕將由3.58克(0.0096摩爾)的5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅫ)，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕〔製備如上步驟(f)及(f′)所述〕，21毫升醋酸，2.8毫升濃硫酸和15毫升水所組成的懸浮液在回流及攪拌下加熱1小時，然後讓它放置冷卻，隨後將水加入此反應混合物中，按順序通過過濾將不溶解物質除去，再用水和用乙醚洗滌，則得到3.0克5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，是一種淺黃綠色粉末，在284-286℃熔化。
質譜(CI)m/e347(M++1)，329(M+-OH)，302(M+-CO2)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞碸，δPPm)0.8-1.2(4H，多重譜線);
3.92(1H，多重譜線);
7.05(1H，三重譜線，J＝73Hz);
7.92(2H，寬單譜線);
8.62(1H，單譜線)14.25(1H，單譜線)元素分析按C14H10F4N2O4計算的
C，48.57%;H，2.91%;N，8.09%。
得到的C，48.45%;H，2.53%;N，8.03%。
製備125-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔(Ⅸ)，R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F〕將0.96克的三氟化硼合二乙醚加入到由1.17克(0.0034摩爾)的5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔(ⅩⅪ)，R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F或(Ⅵ)，R1＝-OCHF2，R3＝NH2，R13＝H，X＝F〕(製備按製備11所述)和30毫升甲基異丁基酮所組成的混合物中，並將此混合物回流加熱6小時。在這段時間結束後，此混合物用冰冷卻，從反應混合物中沉澱出的結晶通過過濾來收集，接著用乙醚洗滌，這樣則提供了1.29克的5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是黃色晶體，熔化溫度不低於300℃。
質譜(CI)m/e 395(M++1)。
元素分析按C14H9BF6N2O4計算的C，42.68%;H，2.30%;N，7.11%。
得到的C，42.29%;H，2.20%;N，7.08%。
製備132，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕將2700克的3，5，6-三氟-4-羥基苯二甲酸和6升水放置於一高壓釜中，然後將此混合液在氮氣氣氛下在140℃加熱3小時。在這段時間結束後，將此反應混合物冷卻至室溫，並通過減壓蒸發濃縮以沉澱出結晶，將此沉澱結晶通過過濾收集，用三氯甲烷洗滌並乾燥之，則得到1623克2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕，是一種無色粉末，在144-146℃熔化。
質譜m/e 192(M+)。
核磁共振譜(CD3OD，δ PPm)4.94(1H，寬單譜線);
7.25(1H，多重譜線)。
製備14(2S)-甲基哌嗪14(a)N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯將10毫升水，再將3.2克(0.065摩爾)氰化鈉加入到10克(0.065摩爾)L-丙氨酸乙酯氫氯化物中，然後將5.3克(0.065摩爾)的37%(重量比)的甲醛水溶液滴加到此混合物中，在添加過程中，反應溫度上升到近40℃。隨後將所得到的混合物在室溫下攪拌6小時，此後在相同溫度下使溶液靜置一夜。接著將此反應混合物用二氯甲烷萃取，並將此有機萃取物用飽和的碳酸氫鈉水溶液和用水順次洗滌。將洗滌後的萃取物在無水硫酸鈉上方乾燥，並通過減壓蒸發濃縮，殘餘液使用柱型色譜法通過矽膠而被提純，採用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液，則提供了5.6克N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯，是一種無色的油。
質譜(CI)m/e157(M++1)，130(M+-CN)。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm1.28(3H，三重譜線，J＝6Hz);
1.33(3H，二重譜線，J＝6Hz);
2.15(1H，單譜線);
3.45(1H，四重譜線，J＝6Hz);
3.60(2H，單譜線);
4.20(2H，四重譜線，J＝6Hz)。
14(b)(3S)-甲基-2-氧代哌嗪將由5.0克(0.321摩爾)N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯〔製備按上述步驟(a)所述〕，5.6克含有4%(重量比)氨水的乙醇和1.38克阮來鎳所組成的混合物放到一高壓釜中，在其中將此混合物在氫壓力為50Kg/Cm2下在90℃攪拌2小時。在這段時間結束後，通過過濾除去催化劑，通過減壓蒸發從濾液中脫除溶劑。殘餘物使用柱型色譜法通過矽膠來提純，採用1∶20體積比的甲醇和三氯甲烷的混合物作為洗提液，則得到2.8克(3S)-甲基-2-氧代哌嗪，是無色結晶。
質譜(CI)m/e 115(M++1)。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm
1.40(3H，二重譜線，J＝6Hz);
1.78(1H，單譜線);
2.9-3.6(5H，多重譜線);
7.00(1H，寬線)。
14(c)(2S)-甲基哌嗪將2.29克(0.020摩爾)的(3S)-甲基-2-氧代哌嗪〔如在上述步驟(b)中製備的〕在35毫升的四氫呋喃中形成的溶液滴加到一種由1.53克(0.040摩爾)的氫化鋰鋁在35毫升四氫呋喃中形成的懸浮液中，對此混合物回流加熱5小時，然後使其冷卻，接著在冰冷卻下加少量水入此反應混合物中以分解任何過量的還原劑，然後過濾此反應混合物，並使其濾液同10毫升濃鹽酸水溶液相混合，再在減壓下蒸發至幹態。此殘餘物用乙醚和乙醇的混合物研製，則得到2.73克二氫氯化(2S)-甲基哌嗪，是一種無色粉末。將它溶解在10毫升水中，通過加入10%(重量/體積)的氫氧化鈉水溶液將此水溶液的PH值調節到大於10的數值，然後用三氯甲烷萃取此水溶液，再將三氯甲烷萃取液在無水硫酸鈉上方乾燥，通過減壓蒸發除去溶劑，再通過真空蒸餾此殘餘物獲得1.30克的(2S)-甲基哌嗪，是無色針狀物。以高壓液相色譜分析〔使用GITC(2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃型葡萄糖基異硫氰酸鹽)衍生物〕確定此產物是一種具有光學純度為98.5%的S異構體。
質譜(CI)m/e 101(M++1)。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm
1.00(3H，二重譜線，J＝6Hz);
1.85(2H，單譜線);
2.30-2.45(1H，多重譜線);
2.6-3.0(6H，多重譜線)。
製備15-18按照類似於在製備14中描述的工藝，但使用列於表2中的各種原始材料，合成了下述哌嗪衍生物。
表2製備序號起始材料產物(哌嗪類)熔點(℃)15L-α-氨基丁酸(2S)-乙基-231-234二鹽酸哌嗪16L-纈氨酸(2S)-異丙基-261-264二鹽酸哌嗪172-氨基異丁酸2，2-二甲基-229-240二鹽酸哌嗪18DL-O-甲基DL-2-甲氧基-119-204絲氨酸二鹽酸甲基哌嗪製備19(3S)-二鹽酸氨基吡咯烷19(a)N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸乙酯將7.33克(0.072摩爾)的三乙胺在有冰冷卻下加入到一由14.88克(0.066摩爾)的L-天冬氨酸乙酯氯化氫溶解在200毫升的二氯甲烷所形成的溶液中，然後將此混合物攪拌20分鐘，此後將14.4克(0.066摩爾)的二-叔丁基二碳酸鹽分批加入到此混合物中，在添加完成後，將此混合液攪拌2小時，然後減壓蒸發濃縮，將甲苯加入到殘餘物中，沉澱的鹽酸三乙胺通過過濾除去。將此濾液減壓蒸發濃縮，而殘餘液使用柱型色譜法通過矽膠柱而被提純，使用體積比為4∶1的甲苯和醋酸乙酯的混合物作為洗提液，最終得到18.61克N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸乙酯，是一種無色的油。
質譜(CI)m/e234(M++1-CH2＝C(CH3)2，190(M++1-CO2-CH2＝C(CH3)2)。
19(b)(2S)-叔丁氧基羰醯氨基-1，4-二羥基丁烷將40毫升的含有10.0克(0.035摩爾)的N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸乙酯〔製備如步驟(a)所述〕的四氫呋喃滴加到由3.01克(0.138摩爾)的硼氫化鋰溶解於100毫升的四氫呋喃所形成的溶液中，調節滴加速度使反應溫度保持在40℃。添加完畢後，在室溫下攪拌此混合物4小時。在這段時間結束後，通過加入少量水使所有剩餘的還原劑分解，然後將此反應混合物過濾，並將濾液減壓蒸發濃縮，以除去四氫呋喃。隨後加入氯化鈉，用乙酸乙酯萃取此混合物，將此有機萃取液在無水硫酸鈉上方乾燥，且通過減壓蒸發濃縮，這樣則獲得6.15克(2S)-叔丁氧基羰醯氨基-1，4-二羥基丁烷，是一種無色的油。
質譜(CI)m/e206(M++1)，150(M++
1-CH2＝C(CH3)2)，106(M++1-CO2-CH2＝C(CH3)2)。
19(c)(2S)-叔丁氧基羰醯氨基-1，4-二(甲基磺醯氧代)丁烷將15.12克(0.132摩爾)的甲磺醯氯在冰冷卻條件下滴加到由13.0克(0.060摩爾)的(2S)-叔丁氧基羰醯氨基-1，4-二羥基丁烷〔製備如以上(b)步驟所述〕和14.54克(0.144摩爾)的溶解在250毫升二氯甲烷的三乙胺所組成的溶液中。將此混合物攪拌3小時，同時冰冷卻，此後使此混合物在室溫下靜置一夜。在這段時間結束後，將其與水和二氯甲烷混合。有機層被分離並在無水硫酸鈉上方乾燥，然後將乾燥的有機層經減壓蒸發濃縮，這樣則得20.22克(2S)-叔丁氧基羰醯氨基-1，4-二(甲基磺醯基氧代)丁烷，是無色晶體。
質譜(CI)m/e210(M+-OSO2CH3-CH2＝C(CH3)2。
19(d)(3S)-二鹽酸氨基吡咯烷將6.0克(0.059摩爾)的三乙胺加入到由20.22(0.056摩爾)的(2S)-叔丁氧基羰醯氨基-1，4-二(甲基磺醯基氧代)丁烷〔如上面步驟(c)所述製備〕溶解在130毫升的甲醇中形成的懸浮液中。通氨氣入此混合物直到飽和，然後將此混合物在室溫下攪拌2天。在這段時間結束後，對此混合物進行減壓蒸發濃縮，隨後將所得到的殘餘液溶解在150毫升二氯甲烷中，接著將12.22克(0.056摩爾)二-叔丁基二碳酸鹽加入到所得到的溶液中，然後將23毫升三乙胺滴加入其中，將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將此反應混合物用水洗滌，又在無水硫酸鈉上方乾燥。此後通過減壓蒸發濃縮此混合物，殘餘液使用柱型色譜法通過矽膠柱提純，用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液，這樣則得到(3S)-叔丁氧基羰醯氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷是一種無色的油。將此油與10毫升濃鹽酸水溶液相混合，且通過減壓蒸發此混合物至幹態，然後用乙醇調研，則得到2.87克(3S)-氨基-二鹽酸吡咯烷，是一種無色粉末。
質譜(CI)m/e87(M++1)，70(M+-NH2)。
製備203-氨基-4-(2，2，2-三氟甲氧基)吡咯烷20(a)1-叔丁氧羰基-3-(2，2，2-三氟甲氧基)-4-甲基磺醯氧代吡咯烷將1.08克(0.027摩爾)的氫氧化鈉在礦物油中形成的一種60%(重量比)分散體在水冷卻下加入到15毫升的2，2，2-三氟乙醇中，並將此混合物攪拌20分鐘。在這段時間結束後，將5.0克(0.027摩爾)的1-叔丁氧羰基-3，4-環氧基吡咯烷加入到此混合物中，然後將其回流加熱3小時，繼而將此反應混合物與氯化鈉的飽和水溶液相混合，並用乙酸乙酯萃取，此有機萃取液在無水硫酸鈉上方乾燥，再用減壓蒸發濃縮。將此濃縮物溶解在50毫升吡啶中，又將3.23克(0.028摩爾)的甲磺醯氯在冰冷卻條件下加入所得到的溶液中，將此混合物接著在室溫下攪拌5小時，然後讓它在室溫靜置一整夜。將此反應混合物用300毫升水稀釋後，用甲苯萃取之。在無水硫酸鈉上方乾燥有機萃取液，並採用減壓蒸發濃縮，然後將殘餘液採用柱色譜法通過矽膠來提純，使用體積比為9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物作洗提液，得到7.07克1-叔丁氧基羰基-3-(2，2，2-三氟甲氧基)-4-甲基磺醯氧代吡咯烷。
20(b)3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷將由3.95克(0.011摩爾)的1-叔丁氧基羰基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲基磺醯氧基吡咯烷〔如在上述步驟(a)中製備的〕和100毫升的含有20%(重量/體積)氨水的甲醇所組成的混合液放入到一高壓釜中，然後在140℃下攪拌10小時。在這段時間結束後，通過減壓蒸餾除去溶劑，而殘餘物與飽和的碳酸鈉溶液相混合，並用乙酸乙酯萃取，此有機萃取液在無水硫酸鈉上方乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。此殘餘液用柱型色譜法通過矽膠，使用1∶9體積比的乙醇和乙酸乙酯的混合物作為洗提液，則得到1.61克的3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷，是一種無色的油。
質譜(CI)m/e285(M++1)，229(M++1-CH2＝C(CH3)2)。
20(c)二鹽酸3-氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷將由1.61克(0.006摩爾)的3-氧基-1-叔丁氧基羰基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷〔如在上面步驟(b)中製備的)，30毫升乙醇，2毫升濃鹽酸水溶液和4毫升水組成的混合物在室溫下放置一整夜，此後將其減壓蒸發至乾燥，這樣則得到1.60克的二鹽酸3-氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷，是無色晶體。
質譜(CI)m/e185(M++1)。
製備21二鹽酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷21(a)1-苯基-3-乙氧羰基-4-羥亞氨基吡咯烷將由24.7克(0.1摩爾)的1-苯基-3-乙氧羰基-4-吡咯烷酮在135毫升的乙醇中形成的溶液在室溫下滴加到由34.7克(0.5摩爾)的鹽酸胲溶解在135毫升的水中形成的溶液中，然後將28.1克(0.265摩爾)的碳酸鈉加入到此混合物中，繼而此混合物在室溫下攪拌6.5小時，此後又用300毫升三氯甲烷萃取，將三氯甲烷萃取物用水洗滌，且在無水硫酸鈉上方乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。對殘餘液採用柱型色譜法通過矽膠，用2∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯作為洗提液提純，則提供出15.8克的1-苯基-3-乙氧羰基-4-羥亞氨基吡咯烷，是一種棕色的油。
質譜(CI)m/e263(M++1)。
紅外吸收光譜(毛細管)γmaxCm-13300，1740。
21(b)3-氨基-1-苯基-4-羥甲基吡咯烷將由5.24克(0.02摩爾)的1-苯基-3-乙氧羰基-4-羥亞氨基吡咯烷〔如在上述步驟(a)中製備的〕在10毫升的甲苯中組成的溶液，在1小時期間內滴加到28毫升的由3.4M的雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉溶於甲苯組成的溶液中。在室溫下對此混合物攪拌1.5小時，然後在回流下加熱2小時。在這段時間結束後，使此反應混合物冷卻至室溫，接著將冰和水加入其中，形成一沉澱物，而此沉澱物通過過濾除去。此濾液通過減壓蒸發濃縮，而對此殘餘液用柱型色譜法通過矽膠，使用甲醇作為洗提液進行提純，這樣則提供2.16克3-氨基-1-苯基-4-羥甲基吡咯烷，是一種棕色的油。
質譜(CI)m/e207(M++1)。
紅外吸收光譜(毛細管)γmaxCm-13150-3400。
21(c)1-苯基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥基甲基吡咯烷將6.21克(0.0285摩爾)的二-叔丁基二磺酸鹽在室溫下分批加入到由5.87克(0.0285摩爾)的3-氨基-1-苯基-4-羥基-甲基吡咯烷〔如在上述步驟(b)中製備的〕溶解在100毫升二氯甲烷所組成的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌一天，然後將溶劑通過減壓蒸餾去除，而此殘餘液採用柱型色譜法通過矽膠，使用乙酸乙酯作為洗提液而被提純，則得到6.32克1-苯基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷，是一種淺棕色的油。
紅外吸收光譜(毛細管)γmaxCm-13350，1680-1720。
21(d)3-(N-叔丁氧羰基)氨基)-4-羥甲基-吡咯烷將6.32克(0.0207摩爾)的1-苯基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷〔如在上述步驟(c)中製備的〕溶解在100毫升的乙醇中組成的一種溶液和2.0克的20%(重量比)的吸附於碳上的鈀混合而組成的混合物加到一不鏽鋼高壓釜中，在室溫和氫氣壓力為100Kg/Cm2的條件下攪拌27小時。在這段時間結束後，通過過濾去除催化劑，並通過減壓蒸發濃縮此濾液，得到3.99克的3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷，是一種無色晶性油。
質譜(CI)m/e 217(M++1)。
紅外吸收光譜(KBr)γmaxCm-13350，3270，1680-1690。
21(e)1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷在室溫下將3.12克的二碳酸二叔丁酯分批加入到由3.08克(0.0143摩爾)的3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷〔如在上述步驟(d)中製備的〕溶解於50毫升的二氯甲烷所形成的溶液中，並在室溫下攪拌此混合物一天。在這段時間結束後，將溶劑經減壓蒸餾除去。殘餘物用柱型色譜法通過矽膠，用1∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液提純，則得到3.99克的1-叔丁氧羰基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷，是無色晶體。
質譜(CI)m/e 317(M++1)。
21(f)1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷將0.3毫升的三氟化硼合乙醚滴加到一由3.86克(0.0122摩爾)的1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷〔如在上述步驟(e)中製備的〕溶解在190毫升用冰冷卻的乙醚中所形成的溶液中，然後將含有0.126摩爾重氮甲烷的一種醚溶液在1.5小時期間內加入到混合物中。此混合物在室溫下攪拌0.5小時，此後將它在室溫下放置一夜。然後將其同一飽和的氯化鈉水溶液相混合，並將醚層分離。此醚層經乾燥後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘液用柱型色譜法通過矽膠，使用2∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液進行提純，則得到0.47克的1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲氧甲基吡咯烷，是一種無色油。
質譜(CI)m/e331(M++1)紅外吸收光譜(毛細管)γmaxCm-13330，1670-1730。
21(g)二鹽酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷將7毫升的6N鹽酸水溶液加入到由0.58克(0.0021摩爾)的1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷〔如在上述步驟(f)中製備的〕溶解在30毫升的乙醇中所組成的溶液中。然後將此混合物回流加熱2小時。此後將其減壓蒸發至乾燥，則得到0.43克的二鹽酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷。是一種棕色油。
質譜(CI)m/e131(M++1)。
製備222-二鹽酸甲基哌嗪22(a)N-苄基-N-(3-氟-2-羥基丙基)乙醇胺對由22.20克(0.3摩爾)的表氟代醇和67.95克(0.45摩爾)的N-苯甲基乙醇胺溶解在200毫升的乙醇中所形成的溶液在回流下加熱5小時。在這段時間結束後，將此混合物減壓蒸發濃縮，對殘餘液用柱型色譜法通過矽膠，使用乙酸乙酯作為洗提液進行提純，則得到64.93克的N-苯甲基-N-(3-氟-2-羥丙基)乙醇胺，是一種無色油。
質譜(CI)m/e 228(M++1)。
22(b)N-(3-氟-2-甲磺醯基氧丙基)-N-(2-甲磺醯基氧乙基)苯甲胺將7.27克(0.072摩爾)的三乙胺加入到由6.75克(0.03摩爾)的N-苯甲基-N-(3-氟-2-羥丙基)乙醇胺〔如上述步驟(a)中製備的〕溶解在200毫升的乙酸乙酯中形成的溶液中，在攪拌和冰冷卻此混合物的同時，將8.24克(0.072摩爾)的甲磺醯氯加入其中。將所得到的混合物在相同溫度下攪拌3小時後，把碳酸氫鈉水溶液加入其中。有機層被分離，用水洗滌，然後在無水硫酸鈉上方乾燥。通過減壓蒸餾除去溶劑，則得到12.49克的N-(3-氟-2-甲磺醯基氧丙基)-N-(2-甲磺醯基氧乙基)苯甲胺，是一種淺黃色油。
質譜(CI)m/e 384(M++1)。
22(c)1，4-二苄基-2-氟代甲基哌嗪4.82克(0.045摩爾)的苯甲胺和9.09克(0.09摩爾)的三乙胺被加入到由N-(3-氟-2-甲磺醯基氧丙基)-N-(2-甲磺醯基氧乙基)苯甲胺〔如在上述步驟(b)中製備的〕溶解在200毫升乙醇中形成的溶液中。對此混合物在回流下加熱2小時，然後通過減壓蒸發濃縮。100毫升的乙醇和40毫升2N的氫氧化鈉水溶液加入到此殘餘液中，然後通過減壓蒸發濃縮此混合物。將殘餘物同乙酸乙酯相混合，而不溶物質經過濾除去。此濾液通過減壓蒸發除去溶劑，將殘餘液採用柱型色譜法通過矽膠，用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗提液進行提純，則得到3.60克的1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪，是一種黃色油。
質譜(CI)299(M++1)。
22(d)二鹽酸2-氟甲基哌嗪將一由23.85克(0.08摩爾)的1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪〔如在上述步驟(c)中製備的〕溶解在500毫升的乙醇中的溶液同33毫升的濃鹽酸水溶液形成的混合液在室溫下，在氫氣氣氛中並在有1.0克的20%(重量比)的附著在碳上的鈀條件下劇烈地攪拌1小時。在這段時間結束後，通過過濾除去催化劑，並用水洗滌。對濾液和洗提液進行減壓蒸發濃縮，然後將殘餘液溶解在200毫升的水中。對所得到的水溶液用乙酸乙酯劇烈地洗滌，並且進行分離。此水層通過減壓蒸發濃縮，殘餘液用乙醇洗滌，則得到13.76克的二鹽酸2-氟代甲氧基哌嗪，是一種無色粉末，在205-218℃熔化。
質譜(CI)m/e119(M++1)。
元素分析按C5H13Cl2FN2計算的C，31.43%;H，6.86%;N，14.66%。
得到的C，31.42%;H，6.81%;N，14.71%。
製備23二鹽酸(2S)-甲基高哌嗪23(a)N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯將由15.3克(0.131摩爾)的L-丙氨酸乙酯，7.0克(0.132摩爾)的丙烯腈和1.0克(0.018摩爾)的甲醇鈉溶解在150毫升的乙醇中形成的溶液在回流下加熱7小時。在溶液已經冷下來後，通過減壓蒸發濃縮此反應混合物，對殘餘液用柱型色譜法通過矽膠，用4∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯作為洗提液進行提純，則得到12.5克的N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯，是一種無色油。
質譜(CI)m/e171(M++1)。
23(b)(3S)-甲基-2-氧代高哌嗪將由9.8克(0.057摩爾)的N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯〔如在上述步驟(a)中製備的〕，70克的含有4%(重量比)的氨水的乙醇和1.79克的阮來鎳組成的混合物放到一高壓釜中，然後在90℃，氫氣壓力為60Kg/Cm2條件下對其攪拌3小時。在此混合物冷卻後，過濾除去催化劑，並通過減壓蒸發濃縮此濾液。殘餘物同200毫升的二甲苯和1.4克的二丁基氧化錫相混合，然後將此混合物在回流下加熱10小時。在反應過程中形成含有乙醇的部分從此反應系統中除去。接著，即反應混合物經減壓蒸發濃縮，殘餘物用柱型色譜法穿過矽膠，用9∶1體積比的氯仿和甲醇組成的混合液作為洗提液，這樣則製得5.3克的(3S)-甲基-2-氧代高哌嗪，是淺棕色晶體。
質譜(CI)m/e 129(M++1)。
23(c)二鹽酸(2S)-甲基高哌嗪將4.92克(0.038摩爾)的(3S)-甲基-2-氧代高哌嗪〔如在上述的步驟(b)中製備的〕溶解在60毫升的四氫呋喃中所形成的混合液在冰冷卻條件下滴加到由2.91克(0.077摩爾)的氫化鋰鋁在60毫升的四氫呋喃中所形成的懸浮液中，且此混合物在回流下加熱5小時。當反應混合物冷卻後，將少量的水加入其中，同時用冰冷卻，用以分解任何過量的還原劑。然後過濾反應混合物，並將20毫升濃鹽酸加入到此濾液中，接著此濾液減壓蒸發至乾燥。將殘餘物用乙醇研製，則得到5.93克的二鹽酸(2S)-甲基高哌嗪。是無色晶體，在211-220℃熔化。
質譜(CI)m/e 115(M++1)。
製備24鹽酸2，6-雙(氟代甲基)哌嗪24(a)N，N-雙(3-氟-2-羥丙基)苯甲胺將27.28克(0.359摩爾)的表氟代醇和19.20克(0.1795摩爾)的苯甲胺溶於200毫升的乙醇中形成的溶液在回流下加熱4小時。然後將此反應混合物通過減壓蒸發濃縮，則得到46.6克的N，N-雙(3-氟-2-羥丙基)苯甲胺，是一種無色油。
質譜(CI)m/e 260(M++1)。
24(b)1，4-二苄基-2，6-雙(氟甲基)哌嗪將28.89克(0.286摩爾)的三乙胺加入到由33.67克(0.13摩爾)的N，N-雙(3-氟-2-羥丙基)苯甲胺〔如在上述步驟(a)中製備的〕溶於300毫升的四氫呋喃所形成的溶液中。然後將32.76克(0.286摩爾)的甲磺醯氯滴加到此混合物中，同時用冰冷卻。將此混合物在室溫下攪拌6小時，再將39.40克(0.39摩爾)的三乙胺，20.87克(0.195摩爾)的苯甲胺和300毫升的乙醇加入到其中，接著在回流下對其加熱3小時。在這段時間結束後，對反應混合物減壓蒸發濃縮，又將300毫升的含有30克氫氧化鈉的水溶液加入到此殘餘液中。由此得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌此有機萃取液，在無水硫酸鈉上乾燥並通過減壓蒸發濃縮。使用柱型色譜法，穿過矽膠，用體積比為20∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗提液，對殘餘物進行提純，由此得到1，4-二苄基-2，6-雙(氟甲基)哌嗪，它包括6.29克的異構體A和6.6克的異構體B，是無色晶體。
異構體A的Rf值0.7異構體B的Rf值0.5(薄層片，矽膠F254，Merck;展開溶劑體積比為9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物。)異構體(A)和(B)的質譜(CI)m/e331(M++1)。
24(c)二鹽酸2，6-雙(氟甲基)哌嗪將5.03克(0.015摩爾)的1，4-二苄基-2，6-雙(氟甲基)哌嗪異構體B〔如在上述步驟(b)中製備的〕在130毫升乙醇中形成的懸浮液和6毫升的濃鹽酸所組成的混合液在室溫下有氫氣流和有0.6克的20%(重量比)的附著在碳上的鈀的條件下，劇烈地攪拌1小時，在這段時間結束後，催化劑通過過濾去除，而濾液通過減壓蒸發濃縮。將殘餘液同50毫升水相混合，得到的不溶性物質過濾去除，此濾液經減壓蒸發濃縮，殘餘物用乙醇洗滌，則得到3.10克的二鹽酸2，6-雙(氟甲基)哌嗪(異構體B)，是一種無色粉末，在207-225℃熔化。
質譜(CI)m/e 151(M++1)。
元素分析按C6H14Cl2F2N2計算的C，32.30%;H，6.32%;N，12.56%;
得到的C，32.38%;H，6.26%;N，12.60%。
重複上述步驟，不同的是用1，4-二苄基-2，6-雙(氟代甲基)哌嗪(異構體A)，得到二鹽酸2，6-雙(氟代甲基)哌嗪(異構體A)，是一種無色粉末。
質譜(CI)m/e 151(M++1)。
元素分析按C6H14Cl2F2N2·1/2H2O計算的C，31.04%;H，6.51%;N，12.07%;
得到的C，30.66%;H，6.22%;N，11.78%。
實施例11-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將1.63克(0.016摩爾)的2-甲基哌嗪加入到由2.58克(0.0068摩爾)的1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物(如在製備8中所述製備的)溶解在20毫升的二甲亞碸形成的溶液中，然後讓此混合物在室溫下靜置一夜。接著將此反應混合物倒入到100毫升的水中，且將沉澱出的結晶體通過過濾來收集，並用水洗滌晶體，繼而將此結晶體溶解在500毫升的80%(體積比)的含15毫升三乙胺的甲醇水溶液中，然後此溶液在回流下加熱三小時。在這段時間結束後，通過減壓蒸發去除溶劑，又用乙醇洗滌殘餘物，則最終得到2.30克的一種淺黃色粉末。將全部粉末溶解在50毫升水中，不溶性物質通過過濾去除，而將濾液通過添加1N的氫氧化鈉水溶液調節PH值在7.5。沉澱出的晶體按順序通過過濾收集，用水和用乙醇洗滌，則得到1.74克的標題化合物，是細小的淺黃色針狀物，在223-225℃熔化。
質譜(CI)m/e 412(M++1)。
元素分析按C19H20F3N3O4·H2O計算的C，53.14%;H，5.17%;N，9.79%;
得到的C，53.44%;H，4.93%;N，9.77%。
實施例2二鹽酸1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將240毫升(0.0024摩爾)的1N鹽酸水溶液加入到由1.00克(0.0024摩爾)的1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(如上述實施例1製備的)溶於50毫升的乙醇形成的懸浮液中，得到一透明溶液。此溶液經減壓蒸發濃縮，殘餘液用乙醇洗滌，則得到0.97克的標題化合物(氫氯化物)，是一種無色粉末，於277-287℃熔化(伴隨分解)。
元素分析按C19H21ClF3N3O4計算的C，50.95%;H，4.73%;N，9.38%;
得到的C，50.84%;H，4.44%;N，9.29%。
實施例31-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽將0.093克(0.00097摩爾)的甲磺酸加入到由0.40克的1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(如上述實施例1中製備的)溶解在50毫升的甲醇而形成的懸浮液中，則得到一透明溶液。它經減壓蒸發濃縮，而殘餘物用乙醇洗滌，最後得到0.47克的標題化合物(甲磺酸鹽)，是一種無色粉末，在289-292℃熔化(伴有分解)。
元素分析按C20H24F3N3O7S·1/2H2O計算的C，46.51%;H，4.88%;N，8.14%。
得到的C，46.44%;H，4.65%;N，7.97%。
實施例4-29按照類似於在實施例1，2或3中敘述的步驟，製備下述化合物。
表3實施例化合物水合物，鹽等熔點編號編號(℃)434水合物220-221534氫氯化物，倍半水合物218-224634甲磺酸鹽282-284(分解)75氫氯化物，倍半水合物247-251843水合物187-188順式939氫氯化物249-253103水合物240-241
表3(續)實施例化合物水合物，鹽等熔點編號編號(℃)順式113氫氯化物，水合物＞300順式(從295℃逐漸分解)123甲磺酸鹽＞300順式1332氫氯化物，二水合物213-2171445倍半水合物167-170151水合物265-268(分解)16179水合物251-253(分解)17148水合物232-23718152-226-22919188倍半水合物241-245順式(分解)20149-237-241順式21147水合物249-2512272氫氯化物，倍半水合物230-2352359氫氯化物，半水合物252-255
表3(續)實施例化合物水合物，鹽等熔點編號編號(℃)2473氫氯化物228-235(分解)2546水合物269-271(分解)2648水合物160-163272氫氯化物283-289(哌嗪基的3-碳原子是處於R構型中)(分解)282氫氯化物283-286(哌嗪基的3-碳原子是處於S構型中)(分解)2956氫氯化物，倍半水合物270-275(分解)實施例305-氨基-1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將1.30克(0.013摩爾)的2-甲基哌嗪加入到由0.90克(0.0026摩爾)的5-氨基-1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(如上述製備11中製備的)在8毫升吡啶中形成的溶液中，在105-110℃對此混合物攪拌2小時。在這段時間結束後，通過減壓蒸餾去除溶劑。將水加入到此殘餘物中，且所得到的溶液通過添加乙酸而得以中和(到大約PH為7);然後此混合物用三氯甲烷萃取。萃取物用水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，並使用減壓蒸發濃縮。所得到的殘餘液用乙醇洗滌，則得到0.72克的5-氨基-1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，是一種黃色粉末，在283-286℃熔化。
元素分析按C19H21F3N4O4計算的C，53.52%;H，4.96%;N，13.14%。
得到的C，53.35%;H，4.93%;N，13.00%。
實施例31至60用類似於上述實施例30的工藝製備下列化合物。
表4實施例化合物水合物，置等熔點編號編號(℃)31107半水合物242-2453274半水合物282-2833378半水合物＞3003476二水合物297-300順式35116-244-245順式3676氫氯化物＞300
表4(續)實施例化合物水合物，鹽等熔點編號編號(℃)順式3775氫氯化物，半水合物296-298(分解)3875半水合物278-281(哌嗪基的3-碳原子是在R的構型中)3975倍半水合物278-281(哌嗪基的3-碳原子在S構型中)40129-275-280(分解)4193水合物264-266(分解)4294-274-275(分解)43139-270-273(分解)44129二水合物270-275(哌嗪基的3-碳原子在S構型中)(分解)45109氫氯化物，半水合物257-2594682-273-274(分解)
表4(續)實施例化合物水合物，鹽等熔點編號編號(℃)47130-285-291(分解)48134氫氯化物255-259(分解)49144半水合物252-256(二吖庚因基的3-碳原子在S構型中)50131-264-267(哌嗪基的3-碳原子在S構型中)5190-254-257(分解)52143-217-221(分解)53107-234-238(哌嗪基的3-碳原子是處於S構型中)5479-291-294(分解)55141-239-242(分解)56133-242-246(分解)
表4(續)實施例化合物水合物，鹽等熔點編號編號(℃)57137-271-273(分解)58136-253-257(分解)59142-263-265(分解)60284-252-253(分解)實施例61〔5-氨基-1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〕鎂將0.1N的氫氧化鈉水溶液23毫升(0.0023摩爾)加入到1.00克(0.00234摩爾)的5-氨基-1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(如上述實施例30中製備的)中，又將生成的不溶性物質通過過濾去除。將0.11克(0.00115摩爾)的無水氯化鎂加入到此濾液中，將此混合物在室溫下攪拌90分鐘。在這段時間結束後，將所生成的沉澱通過過濾收集並用水洗滌，則得到0.91克的〔5-氨基-1-環丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〕鎂，是一種黃色粉末，在291-293℃熔化(伴隨分解)。
元素分析按C33H40F6N8O8Mg·2H2O計算的C，50.09%;H，4.86%;N，12.29%;
得到的C，50.13%;H，4.75%;N，12.19%。
生物活性對本發明的許多化合物的抗菌活性的調查表明，這些化合物能抗種類繁多的細菌，既有革蘭氏陽性的，也有革蘭氏陰性的，結果根據它們的最小抑制濃度(微克/毫升)列在下面的表5和表6中。
為便於比較，也給出了已知化合物Norfloxatin的結果，為簡便起見，此化合物在表中標明為「化合物A」。本發明的各種化合物都按前述說明其製備方法的實施例的編號標明。
表5實施例中化合物的編號微生物15303139A金黃色葡萄球菌209P0.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.010.2560.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.010.45350.2＜0.010.020.02＜0.016.2類腸球菌6810.20.050.050.050.053.1大腸埃希桿菌NIHJ＜0.01＜0.010.02＜0.01＜0.010.26090.40.40.20.20.053.1腸類沙門菌＜0.01≤0.01≤0.01≤0.01≤0.010.1肺類桿菌8060.05≤0.010.050.020.020.48460.02≤0.010.02≤0.01≤0.010.4陰溝腸菌9630.10.020.10.050.050.4
表5(續)實施例中化合物的編號微生物15303139A靈桿菌11840.40.10.40.20.20.2普通變形桿菌1420≤0.01≤0.01≤0.01≤0.01≤0.010.02摩氏摩根菌15100.10.020.20.10.20.05綠膿假單胞菌10010.40.40.40.40.20.8
權利要求
1.一種製備一種式(Ⅰ)的化合物或者它的一種藥理上可接受的鹽、酯或醯胺的方法，其中式(Ⅰ)為
其中R1代表一個具有至少一個氟取代基的甲氧基基團；R2代表下列基團之一(Ⅰ)式(Ⅱ)的基團
其中R4代表一個氫原子；一個羥基；一個氨基；一個C1-C6的烷基；一個有至少一個下面定義的取代基(a)的C1-C6取代的烷基；一個芳烷基；一個C1-C6脂族醯基；或一個有至少一個下面定義的取代基(a)的取代的C2-C6脂族醯基；R5代表一個氫原子，一個C1-C6的烷基，或一個有至少一個下面定義的取代基(b)取代的C1-C6的烷基；A代表一個乙烯基，一個1，3-亞丙基，或一個化學式為-COCH2-的基團，和m表示1或2；(Ⅱ)式(Ⅲ)的基團
其中R6代表一個氫原子；一個C1-C6的烷基；一個具有至少一個下面定義的取代基(b)取代的C1-C6的烷基；一個羥基；一個C1-C6的烷氧基；或一個有至少一個氟取代的C1-C6的烷氧基；R7代表一個化學式為R8R9N-(CH2)q-的基團，其中R8和R9可相同也可不同，且各自代表一個氫原子，一個C1-C6的烷基或一個芳烷基，而q代表0或1；一個羥基；或一個C1-C6的烷氧基；B代表一個亞甲基，一個乙烯基，一個1，3-亞丙基，或一個四亞甲基；且n表示1或2；(Ⅲ)式(Ⅳ)的基團
其中R10代表一個氫原子或一個C1-C6的烷基；(Ⅳ)式(Ⅴ)的基團
其中Z代表一個氧原子或硫原子；R3代表一個氫原子或一個氨基；取代基(a)羥基，C1-C6的烷氧基，C2-C6的脂族醯氧基，C1-C6的脂族醯基，羧基，C2-C6的烷氧羰基，磺基，氨基，C2-C6的脂族醯氨基，單和雙[C1-C6的烷基]取代的氨基；取代基(b)羥基，C1-C6的烷氧基，和滷原子；又所述芳烷基在烷基部分有1至4個碳原子而芳基部分有6至10個碳原子，且芳基部分是未被取代的或有至少一個在下面定義的取代基(c)；取代基(c)羥基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C2-C6的脂族醯氨基，C2-C6的脂族醯基，羧基，C2-C5的烷氧羰基，磺基，硝基，氰基，氨基，C2-C6的脂族醯氨基，和單和雙(C1-C6烷基)取代的氨基；它們的製備過程包括下面步驟將一個式(Ⅵ)或它的一種活性衍生物或等效物進行反應，其中式(Ⅵ)為
其中R1和R3均如前述定義；X代表一個滷素原子；R13代表一個滷素原子或一個羧基保護基團，又式(Ⅶ)為其中，R2如前定義。並且，如果必要，可使產物進行一個或更多的反應脫保護反應，成鹽反應，酯化反應和醯胺化反應。
2.一種根據權利要求1的方法，其中R2代表一個上述的式(Ⅱ)的基團。
3.一種根據權利要求1的方法，其中R2代表一個式(Ⅲa)的基團
其中R6′代表一個氫原子或一個有1至3個碳原子的一個烷基;B′代表一個亞甲基或一個乙烯基;而n如權利要求1中所定義的。
4.一種根據權利要求1的方法，其中R2代表一個式(Ⅲb)的基團
其中R6、R8、R9，n和q如在權利要求1中所定義的，B′按權利要求3定義。
5.一種根據權利要求1的方法，其中R2代表一個式(Ⅲc)的基團
其中R11和R12是相同或不同的，且各自代表一個羥基或一個有1至3個碳原子的烷氧基。
6.一種根據權利要求1的方法，其中R2代表一個式(Ⅳa)的基團
其中R10如權利要求1中的定義。
7.一種根據權利要求1的方法，其中R2代表所述式(Ⅴ)的基團。
8.一種根據任何一個前面的權利要求的方法，其中R1代表一個二氟甲氧基或一個三氟甲氧基。
9.一種根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件選擇用以製備1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，或者製備一種它們的藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
10.一種根據權利要求1的方法，其中所用試劑和反應條件選擇用以製備1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，或是它的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
11.一種根據權利要求1的方法，其中所用試劑和反應條件選擇用以製備1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
12.一種根據權利要求1的方法，其中所用試劑和反應條件選擇用以製備1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
13.一種根據權利要求1的方法，其中採用試劑和反應條件選擇用以製備5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
14.一種根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件選擇用以製備5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
15.一種根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件選擇用以製備5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
16.一種根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件選擇用以製備5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
17.一種根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件選擇用以製備5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽、酯或醯胺。
18.一種根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件選擇用以製備5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
19.一種根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件選擇用以製備5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氟甲氧基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
20.一種根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件選擇用以製備5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
21.一種製備一種治療細菌感染的藥用組合物的方法，包括將一種有效劑量的抗菌劑和一種適於藥用的載體或稀釋劑相混合，其中此抗菌劑是一種式(Ⅰ)的化合物，或一種它們的藥理上可接受的鹽，酯或醯胺，如在任何一個前面的權利要求中所定義的。
22.一種根據權利要求21的方法，其中所說的一種抗菌劑是1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;或一種它們的藥理上可接受的鹽，酯或醯胺。
全文摘要
式(I)的化合物
文檔編號C07D521/00GK1040977SQ8910704
公開日1990年4月4日 申請日期1989年7月20日 優先權日1988年7月20日
發明者巖田正元, 木村富美夫, 井上輝比古, 藤原羲已, 勝部哲嗣 申請人:宇部興產株式會社, 三共株式會社