β－2腎上腺素受體興奮劑與氨基糖的結合及其在治療免疫功能紊亂方面的應用的製作方法

2023-10-18 06:58:34 1

專利名稱：β－2腎上腺素受體興奮劑與氨基糖的結合及其在治療免疫功能紊亂方面的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及β-2腎上腺素受體興奮劑與氨基糖以適當配製的化學複合物和/或藥物組合物的形式的結合，用於抑制和治療哺乳動物的超敏性及炎症反應。
背景技術：
有許多不同種類的藥物可以用來治療超敏性及炎症反應。在這些藥物當中，皮質類固醇是用得最廣泛和最有效的藥物。皮質類固醇主要通過非選擇性地抑制各種免疫細胞的功能及增殖從而抑制超敏性及炎症反應而施加藥力的。不幸的是，皮質類固醇會帶來許多嚴重的副作用，如免疫抑制，骨質疏鬆症和皮膚萎縮。
非類固醇消炎藥是另一類廣泛地用於治療超敏性和炎症反應的藥物。這類藥也會產生嚴重的副作用，尤其是長期使用。
超敏性被定義為一種可變反應狀態，在此反應中，身體對一種物質(抗原)會做出過度的免疫反應。
超敏性反應是許多種疾病的基礎。其中，過敏和自體免疫條件很重要。超敏性疾病分類已在教科書《臨床醫學》(Kumar，P.和Clark，M.「ClinicalMedicine」，第三版，147-150頁，1994年，Bailliere Tindall出版社，倫敦)中提到。超敏性被分為I型超敏性反應(IgE間型過敏反應)，眾所周知其在包括哮喘，溼疹(過敏性皮炎)，風疹，過敏性鼻炎及過敏性反應中起重要的作用。II型超敏性反應是由於細胞或組織表面結合了抗體(IgG和IgM)所引起的，並在肌無力，Goodpasture綜合症和阿狄森氏惡性貧血發病機理中起重要的作用。III型超敏性反應(免疫綜合)是由自身抗原或外源性抗原，如某些細菌、真菌和寄生蟲引起的。III型超敏性反應在紅斑狼瘡，風溼性關節炎和血管球性腎炎疾病中起重要的作用。IV型超敏性反應(延遲的)是由於細胞或組織表面結合了抗原引起的。這種類型的超敏性反應在很多條件下起重要作用，比如，移植物抗宿主病，麻瘋病，接觸性皮炎及昆蟲噬咬之後的反應。
另外，癌症也可看作是與超敏性反應相關的一個條件。癌症是由於無法控制的細胞增殖產生與它們的母細胞不同程度相似的細胞引起的。這些癌細胞形成惡性腫瘤，不斷增長並擴散到鄰近的組織或通過血液和淋巴系統到達身體的其它部位。癌有許多種，表現的嚴重程度不一樣。現今大多數的癌症都沒有有效的治療辦法。
一般來說，對超敏性反應和炎症疾病的治療，包括癌症，需要長期用藥。因而，就要求有治療超敏性反應和炎症疾病包括癌症的治療劑，尤其是比現有藥物使用起來更安全的治療劑。
氨基糖被公認為對治療超敏性反應具良好的效果。氨基糖是體內產生糖胺聚糖的基礎，即以前認為的粘多糖。糖胺聚糖是許多哺乳動物，脊椎動物和無脊椎動物等體內各種組織的構成成份，將它施用於哺乳動物不大可能會產生有害的作用。重要的糖胺聚糖例如硫酸軟骨素，結締組織中的硫酸角質素，皮膚組織中的硫酸皮膚素以及皮膚組織中的透明質酸和骨關節液。
對患骨關節炎的個體施用高劑量(藥理學的)的氨基糖或糖胺聚糖可使症狀緩解。施用氨基糖在當今被廣泛地視為軟骨保護劑(Gaby AR，Naturaltreatments for osteoarthritis，Alternative medicine review，第四卷，第五期，1999年，330-334頁)。例如，為減輕炎症使用氨基糖或糖胺聚糖已經在WO98/48816上公布，US 6.046,179涉及在結腸施用N-乙醯葡萄糖胺治療腸炎。
擬交感神經藥部分或全部模擬去甲腎上腺素或腎上腺素的功能。它們通常是通過釋放去甲腎上腺素，直接作用於α-和/或β-腎上腺素受體或間接地作用於突觸前的末端。腎上腺素受體刺激作用的效果是各種各樣的。β-2腎上腺素受體興奮劑是眾所周知的用於支氣管舒張的一類藥，被廣泛地用來治療哮喘。專利WO 95/19336涉及苯乙醇胺醚作為β-2腎上腺素受體興奮劑治療支氣管炎，過敏性支氣管炎和哮喘支氣管炎。
專利EP 069042涉及藥組合物，包括粘多糖和難溶於水但溶於水溶性有機溶劑的一種藥，如舒喘寧。這個藥物以細小的晶體或細小的顆粒附於粘多糖顆粒上或在其之間。

發明內容
本發明人發現β-2腎上腺素受體興奮劑與氨基糖的結合可以有效地抑制超敏性和炎症反應。
與現有治療劑如皮質類固醇或非類固醇的抗炎藥不同，本發明的化學複合物和組合物的優點是不會有任何嚴重的副作用，因為它們的組成成份對有機體來說都是已知的，並被報導確認為是非毒性的和有機體可以忍受的。本發明人認為，顯示出非常有效的治療指數的複合物和包括本發明所述的複合物的組合物優於使用複合物的單一成份，這是因為在有機體上的增效作用和低毒負荷。
所提供的這種結合以包括一個β-2腎上腺素受體興奮劑和一個氨基糖的化學複合物形式存在。很明顯地，這個結合也可以以藥物組合物的形式，食品添加劑和化妝品的形式提供。本發明人進一步認為，本發明的氨基糖可以是單糖、寡糖以及多糖的氨基糖衍生物。但是，氨基糖最好是分子量小於5000。
所以，本發明人已經認識到β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖結合的治療活性。基於這個理由，所述結合可以被認為是一種活性治療劑。
從而，本發明提供一種化學複合物或一種藥物組合物，包括1.一種β-2腎上腺素受體興奮劑；和2.一種氨基糖；以及可選擇地3.藥物可接受載體或載體。
本發明的化學複合物和藥物組合物可用於治療與超敏性和炎症反應相關的疾病。一般來說，這個結合可用於1)免疫調節，更確切地說用於2)治療或預防超敏性疾病，如溼疹，接觸性皮炎，脂溢性溼疹和/或牛皮癬；3)治療或預防IgE間型過敏反應和症狀例如哮喘、過敏性鼻炎和/或過敏性反應；4)治療或預防自身免疫紊亂，如糖尿病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、風溼性關節炎、痛風或骨關節炎；5)緩解疼痛；6)治療或預防癌症。
本發明的一個重要方面涉及使用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合來製備治療上述1到5項疾病的產品。
另一個方面是獨立地涉及治療上述在哺乳動物內(比如在人體內)1到5項疾病的方法，包括對所述的哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合及其藥物可接受的鹽，或一個複合物，包括所述的結合或所述的鹽。
進一步說，本發明的另一方面涉及製備複合物的方法，複合物包括1)β-2腎上腺素受體興奮劑；和2)氨基糖，包括以下步驟1)將所述β-2腎上腺素受體和所述氨基糖溶解到一個揮發性溶劑或揮發性溶劑混合物中；和2)除去所述合適的溶劑以獲得含水量最多為5％w/w。
具體實施例方式
本發明提供的數據顯示β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的複合物在老鼠身上進行的花生四烯酸耳朵炎症測試中能很有效地減輕炎症。並且複合物的炎症消失效果比單一化合物的效果好，比常用類固醇的效果更佳。
本發明人認為β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的複合物的治療指數與每一項成份單獨使用相比具有明顯的優勢，這是由於組合物各成份之間協同作用的結果。更有利地，它可以使用較小的劑量就能獲得非常明顯的治療效果。
本發明至少是部分地基於氨基糖和β-2腎上腺素受體興奮劑相結合的活性與任意一個成份的活性的對比。這個結合的活性使β-2腎上腺素受體興奮劑的應用成為可能。因為β-2腎上腺素受體興奮劑在以前是不作為治療劑來使用的，因為它們在治療相關的劑量上毒性很大或是因為要獲得所述效果而需要施用大的劑量。
按照本發明，β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合可以是化學複合物的形式；組合物的形式，其包括所述複合物和可選擇的藥物上可接受的賦形劑；或是藥物組合物的形式，包括β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的複合物的結合。
不受某一理論的限制，有利的是，所述結合是以化學複合物的形式提供，用於獲得兩種治劑均勻的混合物，其能正面地影響所取得的療效。
這種化學複合物是新穎的，提供了一個令人驚訝的抗超敏性和抗炎效果，並具有非常好的安全性。所以本發明的化學複合物或組合物在有效的劑量上是真正的非毒性並且療效顯著。
本發明的化學複合物或組合物還提供了將其施用於活的有機體上的藥理學效果，比如，免疫調節、超敏反應的抑制、IgE間型過敏反應的抑制、自身免疫反應的抑制、疼痛緩解和癌症的抑制。
因而，本發明涉及一種化學複合物，包括
1)β-2腎上腺素受體興奮劑；和2)氨基糖。
術語「化學複合物」包括由IUPAC確定的定義如下「由兩個或更多個成份的分子實體(離子的或不帶電的)經鬆散結合形成的一個分子實體，或相應的化學種類。各成份之間的連接通常要比共價鍵弱。」(IUPAC Compendium of Chemical Terminology第2版，(1997年)。
因而，術語「化學複合物」是指所提供的成份的任一結合，其每一種成份的分子混合在一起並互相鬆散地相聯繫。術語「化學複合物」沒有必要是指成份之間離子的或另外的結合，也不包括複合物成分之間的共價結合。並且，術語「化學複合物」不包括一或兩個成分之間是以顆粒的形式結合。但是，本發明的化學複合物可以不必100％的純，其中有些成份可能是以顆粒形式存在的。這就是說，化學複合物中優選每一種成份小於10％是以顆粒形式存在。更優選小於5％，小於2.5％或小於1％以顆粒物存在。所以，本發明的一個組合物或一個化學複合物可以包含成份之一少於10％是顆粒物的形式。
本發明的複合物可以按照很多不同的方法來製備，對本領域的技術人員是顯而易見的。以下就是這些方法的實施例，但並不受限於此以適當的量給出各成分間正確的摩爾比所配製的複合物的組成成份，溶解、分散或懸浮於適合的溶劑裡，如水、有機溶劑或其混合物。適合的有機溶劑的非限制性的實施例是乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、己烷、醋酸乙酯或其混合物。
然後用一個適於複合物的技術除去溶劑，比如(但不受限於此)蒸發，，在真空中蒸發、噴霧乾燥、冷凍乾燥、流化床乾燥或自旋閃蒸乾燥。或者，通過沉澱和其後的離心作用或過濾而獲得複合物。
在本文中，術語「氨基糖」是指單糖(醛醣和酮醣)的一個或多個氨基衍生物及單糖的相應的糖醇(醛醇)如丙糖、四糖、戊糖、己醣、庚糖和辛糖。醛醣、酮醣或醛醇具有一個或多個被氨基在任一位置包括端基異構位所取代的羥基。氨基糖因而是醛醣、酮醣或醛醇的脫氧氨基(deoxyamino)衍生物。這個術語也指多氨基糖，其中，一個以上羥基被氨基所取代(比如，雙脫氧二氨基、三脫氧三氨基衍生物)。
並且，術語「氨基糖」還指包括至少一個所述單糖的雙、寡、多糖的氨基衍生物。因而，在雙、寡、多糖的情況下，氨基可以是苷化的位置。適當的情況下，在雙、寡、多糖中，氨基可以不是苷化的位置。
氨基糖的氨基可以被烷基化、芳基化或醯基化，或者，可選擇地以游離氨(NH2)的形式存在。相似地，羥基團可被選擇性地保護或衍化，如被烷基化、芳基化或醯基化，或選擇性的以游離羥基的形式存在。
如本領域的技術人員所知，氨基糖的氨基可以利用有機或無機酸使其以季銨鹽的形式存在。進一步地，氨基糖其它的功能基團可以以鹽的形式存在。相似地，氨基糖的前體藥衍生物可被本發明人預知。前體藥的形式可以是氨基糖中的氨基或另一個功能基團衍化作用的結果，如同本領域技術人員所知。
更進一步地，氨基糖可以具有被任一個氨基在任一個位置所取代的一個或多個羥基團，進一步地一個或更多個羥基團可以被氫(脫氧糖)、硫醇(硫糖)、滷素(脫氧滷糖)、苷糖(通過與羥基的分子間的置換形成環氧乙烷或氧雜環丁烷而製備的糖)和羰基所取代。
進一步地，術語氨基糖意指如前述的、但可被選擇性地取代的氨基糖類。
術語「選擇性地取代」是指一到多個氫原子的取代，其被其它的原子、化學基團或實體所取代，即所謂的取代基。所示取代基的實施例包括羧基、甲酸基、氨基、羥基、滷素、硝基、磺基(sulphono)、磺胺基(sulphanyl)、C1-6-烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基羰基、雜芳基、氨基、單和雙(C1-6烷基)氨基、氨甲醯基、單和雙(C1-6烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、單和雙(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲、C1-6烷醯氧基、C1-6烷基硫醯氧基、二滷代-C1-6-烷基、三滷代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代、C1-6羧基、C1-6-烷氧羧基、C1-6-烷基羧基，這裡，代表取代基的芳基和雜芳基可以被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基或滷素所取代1-5次。一般來說，以上的取代基易受進一步可選擇的取代作用的影響。
術語「滷素」包括氟、氯、溴和碘。
尤其是在本發明的一項特別合適的實施例中，氨基糖是在端基異構位2-、3-、4-或6-位，尤其是在2-、3-或4-位的位置被硫酸化或磷酸化。在本發明的另一項合適實施例中，氨基糖被N-乙醯基化。
進一步地，綜合適合的實施例，它們包括硫酸化或磷酸化的氨基糖，以及以具有平衡離子Na+、K+、Mg++、Ca++、或NH4+的鹽的形式。
本發明尤其適合的氨基糖是從以下一組單糖中選出來的單糖氨基衍生物，葡萄糖胺、半乳糖胺和甘露糖胺，及其它們的衍生物和鹽。典型的，單糖氨基衍生物可以以鹽的形式存在，比如硫酸鹽和鹽酸鹽，或者是N-乙醯基化，比如葡萄糖胺硫酸鹽、葡萄糖胺鹽酸鹽、N-乙醯基葡萄糖胺、半乳糖胺硫酸鹽、半乳糖胺鹽酸鹽、N-乙醯基半乳糖胺、甘露糖胺硫酸鹽、甘露糖胺鹽酸鹽、N-乙醯基甘露糖胺，以及其它本領域的技術人員熟知的氨基糖。
在適合的實施例中，氨基糖是雙、寡、多糖類，包括至少一種或多種以上所提到的單糖氨基衍生物。在實施例裡，其中，氨基糖是寡糖或多糖，所述寡糖或多糖優選含有單體糖如D-葡萄糖醛酸、L-艾杜糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-半乳糖以及海藻糖，其中每一種可以可選擇地被磺酸化或O-取代，以本領域的技術人員熟知的保護基團。
在本發明的一個合適的實施例中，化學複合物和組合物包括一個以上的氨基糖。優選氨基糖是如前所述的單糖的氨基衍生物。在實施例裡，其中氨基糖是寡糖和多糖，其分子量優選小於5000道爾頓，最優選是小於4000道爾頓，更優選的是小於3000道爾頓。
本發明的氨基糖的構成成份包括天然的、合成的或半合成的氨基糖並且經過化學改性但仍舊保留其功能。這樣的化學改性包括(但並不受限於此)酯化、硫酸鹽化、聚硫酸鹽化、乙醯化和甲基化。
如所述，本發明涉及氨基糖和β-2腎上腺素受體興奮劑的結合。術語「β-2腎上腺素受體興奮劑」是指任意一個組成成份具有刺激β-2腎上腺素受體或其部分的能力。化合物對β-2腎上腺素受體的興奮活性可被本領域的技術人員熟知的方法觀察到，最後用沙美特羅作參考。優選地，β-2腎上腺素受體興奮劑可以是任何在合適的測試β-2腎上腺素受體興奮試驗裡具有至少10％沙美特羅活性的物質。優選地，β-2腎上腺素受體興奮劑在合適的測試β-2腎上腺素受體興奮試驗裡，，具有至少20％，更優選至少40％，比如具有至少50％、60％、75％、80％、85％和90％的沙美特羅活性的物質。
為了說明，β-2腎上腺素受體興奮劑可以從以下一組物質中選擇間羥舒喘靈酯、雙甲苯喘定、脲喘寧、雙氯醇胺、氯喘通、雙羥乙麻黃鹼、多培沙明、麻黃鹼、腎上腺素、乙基麻黃鹼、乙基去甲腎上腺素、酚丙喘寧、福莫特羅、異丙喘寧、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、馬布特羅、間羥異丙腎上腺素、甲氧苯丙甲胺、吡丁舒喘寧、異丙奎喘寧、胡椒喘寧、苯丙特羅、哌喘啶、羥苄羥麻黃鹼、沙丁胺醇(舒喘寧)、沙美特羅、甲磺喘寧、間羥叔丁腎上腺素、夜羅平、妥布特羅，及其衍生物、鹽和對映體。
在有意義的實施例中，β-2腎上腺素受體興奮劑是硫酸特布他林、硫酸沙丁胺醇或富馬酸富莫特羅二水化合物。
本發明的β-2腎上腺素受體興奮劑可以優選最有效的單一對映體，或如本領域的技術人員所熟知的最佳的對映體混合物。
所述兩種治療劑結合可提供令人驚異的效果的治療劑，用來抑制超敏性和炎症反應。適合的治療功效可通過對兩種治療劑提供合適的摩爾比或質量比得到部分的調節。
β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖之間的摩爾比可以約為1∶10000到10000∶1，優選是約1∶1000到1000∶1，比如約1∶500到500∶1，比如1∶100到100∶1，約1∶50到50∶1，或大約1∶40到40∶1，以及大約1∶30到30∶1，比如大約1∶25到25∶1，大約1∶20到20∶1，大約1∶18到18∶1，大約1∶16到16∶1，約1∶14到14∶1，或大約1∶12到12∶1，以及約1∶10到10∶1，比如大約1∶9到9∶1，大約1∶8到8∶1，大約1∶7到7∶1，約1∶6到6∶1，以及從1∶5到5∶1，比如從1∶4到4；1，例如，從1∶3到3∶1，以及1∶2到2∶1。
β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖之間的比率可以表示為質量比。β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖之間的質量比可以為約1∶10000到10000∶1，優選是約1∶1000到1000∶1，比如大約1∶500到500∶1，如1∶100到100∶1，約1∶50到50∶1，或大約1；40到40∶1，以及約1∶30到30∶1，比如大約1∶25到25∶1，約1∶20到20∶1，1∶18到18∶1，約1∶16到16∶1，約1∶14到14∶1，或大約1∶12到12∶1，以及約1∶10到10∶1，比如大約1∶9到9∶1，約1∶8到8∶1，約1∶7到7∶1，約1∶6到6∶1，以及從1∶5到5∶1，比如從1∶4到4∶1，例如從1∶3到3∶1，比如從1∶2到2∶1。
至於對哺乳類(如人類)的施用，這個化學複合物可以以膠囊或類似的形式直接施用。更方便地，這個化學複合物可以配置為包括化學複合物和可選擇地，一個或多個可接受的賦形劑的組合物。或者，兩種治療劑的結合可以不是化學複合物的組合物。
因而，本發明的一個重要方面涉及一種組合物，包括1)β-2腎上腺素受體興奮劑；2)氨基糖；和可選擇地3)一個或多個可接受的賦形劑或載體。
應當明白這個組合物中的「β-2腎上腺素受體興奮劑」和「氨基糖」的限定如上所述。在一個實施例中，組合物包括以如前限定的以化學複合物形式存在的β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合。所以，氨基糖可從以下一組物質中選擇，葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺，以及它們的衍生物和鹽，比如，其中氨基糖是N-乙醯基葡萄糖胺、N-乙醯基半乳糖胺或N-乙醯基甘露糖胺。優選組合物包括葡萄糖胺硫酸鹽、葡萄糖胺鹽酸鹽和/或N-乙醯基葡萄糖胺。更進一步地，組合物中的β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖之間的摩爾比或質量比如前述對其複合物的限定一樣。
術語「組合物」是指化妝品組合物、藥物組和物、營養組合物如食品添加劑，以及化妝品和營養品領域的組合物。
依照本發明，以上提到的化學複合物或組合物可以與任何其它治療活性劑結合，以加強、提高、促進或延長所述複合物和所述組合物的治療功效。因而依照本發明，組合物或複合物可以進一步包括一個或多個治療活性劑。
本發明的組合物可以製成口服、局部、塗敷或注射用藥，優選是口服或局部施用。在本發明一個適合的實施例中，組合物用來口服。在本發明的另一個適合的實施例中，組合物用來局部施用。
β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖可用在一個配方裡，或者分開在不同的配方裡。分開的配方可以同時或不同時施用。如前所述，β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖是施用在單一配方裡的。
本發明的化學複合物或藥物組合物的活性成份不必作為一種藥物實體施用，但當然可以作為單個的化合物或藥物組合物來施用。
另外如前所述的配方，本發明的組合物可以配製成貯存製備物。這種用於長期作用的配置可以通過植入(比如，皮下或肌肉)或通過肌肉注射來施用。比如，將此組合物與適合的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂，或難溶衍生物，比如難溶鹽一起配製。
用於口服、局部、塗敷或注射用的藥物組合物可以例如是固體、半固體或流體形式的組合物，並按照傳統的製藥方法配製而成，見例如「RemingtonThe science and practiceof pharmacy」第20版，Mack Publishing出版公司，Easton PA，2000年，ISBN 0-912734-04-3和「Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology」，Swarbrick，J. J.C.Boylan編輯，Marcel Dekker出版公司，紐約，1988年，ISBN 0-8247-2800-9。
本發明組合物的藥物上可接受的賦形劑選擇及其理想的濃度由所選擇的β-2腎上腺素受體興奮劑、所選擇的氨基糖、所選擇的劑型及施藥方式來決定。但是，在藥物配置領域內熟練的技術人員可從例如「RemingtonThe scienceand practice of pharmacy」第20版，Mack Publishing出版公司，Easton PA，2000年，ISBN 0-912734-04-3中得到指導。可接受的藥物賦形劑是一種物質，對接受此組合物治療的有機體無害。這樣的賦形劑符合國家藥物代理機構的規定。政府藥品管理機構，如英國藥品監督局，美國藥品監督局，歐洲藥品監督局，都制定出了可接受的藥品賦形劑的標準。
對用於局部、通過黏膜和通過皮膚的組合物，如施用於黏膜或皮膚，本發明使用的組合物可以含有常規無毒的藥物可接受載體和賦形劑，包括微球和微脂粒。
本發明所使用的局部、通過黏膜和通過皮膚的組合物，包括一批固體、半固體和液體組合物。適當的組合物包括如，糊、藥膏、親水藥膏、霜、膠、水凝膠、溶液、乳液、懸浮液、洗液、塗抹油、resoriblets、栓劑、灌腸劑、陰道栓劑、模製陰道栓劑、陰道膠囊、陰道藥片、香波、啫哩、肥皂、粘貼、噴霧、粉末、薄膜、泡沫、襯墊、海綿(例如，膠原質海綿)、敷料(例如，可吸收的傷口敷料)、浸液、繃帶、石膏和通過皮下轉運系統。
所使用可接受的的局部、通過黏膜和通過皮下的組合物包括溶劑、緩衝劑、防腐劑、保溼劑、螯合劑、抗氧化劑、穩定劑、乳化劑、懸浮劑、成膠劑、軟膏基質、栓劑基質、穿入增強劑、香料、護膚劑、稀釋液、分裂劑、粘合劑、潤滑油和潤溼劑。
本發明使用的口服組合物包括一系列固體、半固體和液體組合物。尤其適合的是，比如，溶液、懸浮液、乳液、裸藥片、口服藥片、即釋藥片、緩控藥片、胃長溶片、口服分散片、泡騰片、咀嚼片、軟膠囊、硬膠囊、緩控膠囊、胃長溶膠囊、裸藥粒、泡騰粒、用於製備口服液體的藥粒、糖衣粒、胃長溶粒、緩控粒、用於口服的粉末和用於製備口服液體的粉末。
可接受的藥物賦形劑包括溶劑、緩衝劑、防腐劑、保溼劑、螯合劑、抗氧化劑、穩定劑、乳化劑、懸浮劑、成膠劑、稀釋液、分解劑、粘合劑、潤滑劑、附膜劑和潤溼劑。
典型的溶劑可從以下物質中選取，包括水、乙醇、植物或水生植物油(例如食用油類，如杏油、蓖麻油、可可油、椰油、粟米油、棉籽油、亞麻籽油、橄欖油、棕櫚油、花生油、罌粟籽油、菜籽油、芝麻油、豆油、葵花籽油以及茶籽油)，礦物油、脂肪油、液體石蠟、聚乙二醇、丙二醇、甘油、液體聚烷基矽氧烷，及其它們的混合物。
典型的緩衝液可從下面這些物質中選擇，檸檬酸、醋酸、酒石酸、乳酸、氫化磷酸(hydrogenphosphoric acid)、二乙基胺等等。
典型的防腐劑可從下面這些物質中選擇，包括對羥基苯甲酸酯如，甲基、乙基、丙基對羥基苯甲酸酯、丁基對羥基苯甲酸酯、異丁基對羥基苯甲酸酯、異丙基對羥基苯甲酸酯、山梨酸鉀、山梨酸、苯甲酸、甲基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、溴硝內二醇、bronidox、MDM乙內醯脲、氨基甲酸碘丙炔丁酯、EDTA、氯化苯亞甲基毒芹屬(benzalconium chloride)，和苯甲基乙醇，或防腐劑的混合物。
典型的保溼劑可從下面這些物質中選擇，甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸、尿素，以及它們的混合物。典型的螯合劑是(但不限於此)EDTA鈉和檸檬酸。典型的抗氧化劑可從以下這組物質中選擇，丁基化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸以及它們的衍生物、生育酚及其衍生物、半胱氨酸，以及它們的混合物。適合的乳化劑可從以下這組物質中選擇，天然膠，比如，阿拉伯樹膠和黃芪膠；天然磷脂，例如，大豆卵磷脂、山梨聚糖單油酸酯衍生物；羊毛脂；羊毛醇；山梨聚糖脂；甘油單酸酯；脂肪醇、脂肪酸酯(比如，脂肪酸的甘油三酸酯)；以及它們的混合物。
適合的懸浮劑可從以下這組物質中選擇，纖維素和纖維素衍生物，如，羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、藻朊酸羥纖維素、羥丙基甲基纖維素、角叉膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、黃芪膠，以及它們的混合物。
適合的膠基質和增粘劑成份可從以下這組物質中選擇，液體石蠟、聚乙烯、脂肪油、矽膠或鋁、鋅肥皂，甘油、丙二醇、黃芪膠、羧乙烯基聚合物、矽酸鋁鎂、Carbopol_、親水聚合物，如，澱粉或纖維素衍生物，如，羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及其它纖維素衍生物、水—膨脹水狀膠體、角叉膠、透明質酸鹽(例如，透明質酸膠選擇性地包含氯化鈉)和藻酸鹽，其包括丙二醇藻酸鹽。
典型的油膏基質可從下面這些物質中選擇，蜂蠟、石蠟、鯨蠟醇、鯨蠟、植物油、山梨糖醇酐脂肪酸酯(Span)、聚乙烯乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯和環氧乙烷之間的縮合產品，比如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(Tween)。
典型的疏水性油膏基質可從下面這些物質中選擇，石蠟、植物油、動物脂肪、合成甘油、綿羊油，羊毛脂和液體聚烷基矽氧烷。典型的親水性油膏基質是(但不限於此)固體的mcrogols(聚乙二醇)。
適合的粉末成份可從以下這組物質中選擇，藻酸鹽、膠原質、乳糖、用到傷口上可以形成膠狀的粉末(吸收液體/傷口滲出液)。
適合的稀釋液和分解劑可從以下這組物質中選擇，乳糖、蔗糖、糊精、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、甘露醇、澱粉類和微晶纖維素。
適合的粘合劑可從以下這組物質中選擇，蔗糖、山梨醇、阿拉伯樹膠、藻酸鈉、白明膠、澱粉類、纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、藻朊酸羥纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
典型的保溼劑可從下面這些物質中選擇，硫酸月桂醇鈉和聚山梨醇酯80。
適合的潤滑劑可從以下這組物質中選擇，滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氧化矽、precirol和聚乙二醇。
合適的覆膜劑可以選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯亞丙基酮(polyvinylpropylidone)、乙基纖維素和聚甲基丙烯酸鹽。
典型的栓劑可從以下這組物質中選擇，發煙硫酸可可(oleum cacao)、固態動物脂肪、聚乙二醇。
本發明部分地通過觀察在施用複合物和組合物之後，誘發老鼠耳朵發炎的花生四烯酸的減少而減輕炎症，證實本發明的複合物和組合物的治療效果。這個測試模式是篩選和評估抗炎藥物常用的方法。
因而從廣泛的意義上來說，化學複合物或組合物具有免疫調節的效果。更進一步說，本發明人認識到許多種在超敏性反應病因學上相類似的疾病或症狀，如所述的超敏性反應由誘發老鼠耳朵發炎的花生四烯酸導致，可經本發明的複合物和組合物得到有效的治療。這樣的疾病和症狀一般都涉及到超敏性反應和炎症反應。具體地說，本發明的化學複合物或組合物對超敏性反應提供了抑制作用，對炎症反應提供了抑制作用，對IgE間型過敏反應提供了抑制作用，對自身免疫反應提供了抑制作用，可以減緩疼痛，以及對癌症提供了抑制作用。
接下來，本發明的另一個內容涉及到在哺乳動物體內(如人)的免疫調節的方法。它包括對所述哺乳動物施用有效量的β-2腎上腺素受體興奮劑與氨基糖的結合，或其藥物可接受的鹽類，或施用有效量的β-2腎上腺素受體興奮劑與氨基糖的複合物，或其藥物可接受鹽類。
如在此所使用的，術語「有效量」是指由合格的醫師來決定的有效的劑量，醫師用滴定法測定劑量而獲得需要的反應。
對劑量需要考慮的因素包括效力、生物利用度、所需的藥動力學/藥動態學的概貌、治療條件、與病人相關的因素(如，體重、健康狀況、年齡等等)、輔助用藥情況(如，抗凝血劑)、用藥時間，或其它醫生熟知的因素。
進一步地，本發明還涉及治療超敏性疾病和炎症的方法，其包括將以上所述的化學複合物或組合物施用到哺乳動物，最好是人體上。
如在此所使用的，術語「治療」是指對被診斷為患有炎症、超敏性、癌症或疼痛的病人病症的治療或預防症狀的復發。
本發明的複合物或組合物針對超敏性反應或炎症反應的疾病發揮治療作用。所以，本發明的複合物或組合物治療與超敏性反應有關的疾病，如傳染病(病毒性的、細菌性的、真菌性的、寄生蟲性的)，感冒及流感，接觸性皮炎，昆蟲噬咬，過敏性脈管炎，術後反應，移植排斥反應(移植物抗宿主病)，等等。
本發明的另一個內容涉及到利用本發明的複合物治療自身免疫紊亂。因而，本發明進一步涉及治療或預防自身免疫紊亂的方法，其包括將本發明的化學複合物或組合物施用於哺乳動物，優選是人。典型的自身免疫紊亂可以是自體免疫肝炎、初級膽硬化、初級硬化膽管炎、自身免疫溶血性貧血、Graves病、重症肌無力、1型糖尿病、炎性肌病、多發性硬化症、橋本甲狀腺炎、自身免疫腎上腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、血管球性腎炎、進行性全身性硬化(硬皮病)、Sj_gren’s病、紅斑狼瘡、初級脈管炎、風溼性關節炎、青少年性類風溼性關節炎、混合性結締組織病、牛皮癬、Pemfigus病、類天皰瘡和皰疹樣皮炎。
本發明的另一方面涉及治療或預防IgE間型過敏反應或症狀的方法，其包括將本發明的化學複合物或組合物施用於哺乳動物，優選是人。針對IgE間型過敏反應和症狀進行治療，如哮喘、溼疹(如特應性皮炎)、風疹、過敏性鼻炎、過敏性反應。
本發明的另一個內容涉及到利用本發明的化學複合物或組合物治療或預防痛症。本申請人假設治療作用與自體免疫調節相關，可能對超敏反應有抑制效果。
進一步地，本發明的化學複合物或組合物可用來治療或防止任何類型、任何階段的癌症。本發明提出假設，抗癌效果是通過本發明的複合物和組合物對自體免疫調整和抑制腫瘤的效果共同作用的結果。
本發明的另一個內容涉及利用β-2腎上腺素受體興奮劑與氨基糖結合體來製備針對哺乳動物(如人)的免疫調整的藥物。免疫調整特有地抑制超敏性反應和抑制炎症反應。免疫與以下一組疾病和紊亂有關超敏性皮膚疾病，如溼疹、接觸性皮炎、脂溢性溼疹、和/或牛皮癬；IgE間型過敏反應如哮喘、過敏性鼻炎或過敏性反應；自體免疫疾病如慢性炎症疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、風溼性關節炎、痛風或骨關節炎；疼痛和癌症。
因而，本發明的化學複合物或組合物適用於治療或預防由各種組織的炎症引發的疾病，如前列腺炎症，尤其是前列腺炎。
本發明的另一個內容涉及到複合物的製備方法，複合物包括1)β-2腎上腺素受體興奮劑；和2)氨基糖，其包括以下步驟1)將所述β-2腎上腺素受體興奮劑和所述氨基糖溶於揮發性溶劑或揮發性溶劑混合物當中；和2)除去所述合適的溶劑使含水量最大為5％w/w。
依照本發明，大體上，過多的溶劑和溶劑混合物可用來製備複合物。適合的溶劑或溶劑混合物是指那些在室溫下、溫度升高、在大氣壓下或壓力減小、或經噴霧乾燥或冷凍乾燥，通過揮發作用可被充分除去的物質。更進一步地，溶劑和溶劑混合物應該是在室溫或加熱情況下適於溶解或至少能部分溶解所述β-2腎上腺素受體興奮劑和所述氨基糖。在本發明的一項優選實施例中，所述β-2腎上腺素受體興奮劑和所述氨基糖能夠完全溶解到合適的溶劑或溶劑混合物中。優選情況是，溶液中不存在未溶解的所述β-2腎上腺素受體興奮劑和所述氨基糖的痕跡。
所以，本發明的揮發性溶劑可以從以下一組物質中選擇，水、水溶性溶劑、揮發性有機溶劑及其混合物。適合的水溶性有機溶劑可從以下一組物質中選擇，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸、乙腈、乙醚、氯仿和二氯甲烷。更適合的溶劑是能夠溶解親水和疏水物質的有機溶劑，例如這些選自以下組中的有機溶劑，包括二甲亞碸和二甲基甲醯胺。更進一步地，任何其它共沸物溶劑都是優選的。
複合物的製備過程如所述包括溶劑的除去，從而獲得乾燥的固體形式的複合物，與IUPAC對化學複合物的限定一致。也就是說形成一個低含水量和/或其內成份之間的連接在分子水平上是鬆散的，各成份互相混合的複合物。含水量是指水的殘餘和/或水溶性有機溶劑的殘餘。所以，在本發明的一個有意義的實施例中，含水量至多3％，優選是至多約2％，更優選是至多約1％，以及至多約0.5％，最優選的是至多約0.2％w/w。
實施例以下的實施例用於說明本發明的化學複合物的製備。
一般方法，實施例1-164將β-2腎上腺素受體興奮劑與氨基糖衍生物溶解於儘量少的溶劑當中。溶劑經噴霧乾燥或冷凍乾燥而除去。在除去溶劑之後，複合物為由白到黃色的粉末。
溶劑為水∶乙醇以任何體積百分比(v/v％)結合。
複合物可為任何一種類型的產品，例如，藥品、食品添加劑和化妝品配方。這種產品的非限定的實施例如前所述為藥片、膠囊、藥膏和洗液。
實施例1到32實施例1到32β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶10000(mol/mol)

實施例33到51β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶6496(mol/mol)。

實施例52到73β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶832(mol/mol)

實施例74到91β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶405(mol/mol)

實施例92到115β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶130(mol/mol)

實施例116到124β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶19(mol/mol)

實施例125到137β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶1(mol/mol)

實施例138到143β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比率5∶1(mol/mol)

實施例144到148β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比50∶1(mol/mol)

實施例149到153β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比500∶1(mol/mol)

實施例154到159β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1000∶1(mol/mol)

實施例160到164β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比10000∶1(mol/mol)

普通方法實施例165-176一些β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖衍生物被置入硬的膠囊裡。
實施例165到170膠囊500毫克，β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶1000(mol/mol)

實施例171到176膠囊750毫克，β-2腎上腺素受體興奮劑/氨基糖衍生物摩爾比1∶53(mol/mol)

實施例177目的本研究的目的是評估本發明兩種化學複合物的三種劑量，在系統地施加到老鼠體內，在花生四烯酸誘導耳朵炎症測驗中的治療效果。這個測試模式是篩選和評估抗炎藥物常用的方法。地塞米松用作參照化合物。
測試物和賦形劑測試物是按照實施例33和實施例92(以下的化合物33和化合物92)製備的本發明的複合物。化合物33、化合物92和地塞米松從丹麥AstionA/S獲得。
動物本研究使用雌性老鼠BLAB/ca，從MB A/S，DK-8680 Ry獲得。在最初的適應期內，老鼠體重在20克(+/-5克)的範圍內。
試驗地點在帶有過濾空氣的動物房內實施本實驗。室溫設定在21-23℃，相對溼度≥30％。室內照明設定為12小時明，12小時暗，從早上6:00點開燈直到晚上18:00點。
動物被關在Macrolon III型籠子裡(40×25×14釐米)，每隻籠子有10隻。籠子至少每周清掃和鋪墊一次。
鋪墊鋪墊物是鋸末(Tapvei 4HV)，從芬蘭Tapvei Oy，73620 Kortteinen購得。
餵飼物球狀齧齒動物食品「Altromin1324」，從Chr.Petersen，DK-4100 Ringsted(在廣告刊登)購得。
飲用水動物可以隨時喝到國內標準飲用水。每天換水。
動物隨機組合和分配動物到達即被隨機分成8隻老鼠一組的若干組。
體重在飼餵藥劑日稱重。
步驟在將花生四烯酸注入耳朵之前30分鐘，將測試物和參照化合物以每公斤體重20毫升的體積注入腹腔內。
所有的實驗組右耳都經過20微升花生四烯酸，100毫克/毫升丙酮的處理。
劑量如下

在花生四烯酸使用一小時後，老鼠要被犧牲掉，其耳朵用衝壓活組織切片檢查刀(直徑8毫米)從端部切下並稱重。
計算平均重量和標準誤差。相關耳水腫用每隻老鼠左右耳的重量差與左耳的百分比來估算。與經賦形劑處理的組相比較，可得出測試物和參照化合物處理過的組的相關耳水腫的抑制率。
臨床體徵在實驗過程中，每天對所有觀測得到的病態體徵和任何行為上的變化做記錄。對在發作、持續、和反應強烈的不同時間內的任何不同於正常的行為都要進行記錄。
統計用經過賦型劑處理和經過測試物及參照化合物處理的組之間相關耳水腫差來測顯著性，用非參數統計分析方法，也就是Mann-Whitney U測試。所需顯著性水平p＜0.05。
所有的統計分析用統計軟體包Analyse-it，1.62版進行。
結果臨床體徵在約30分鐘後可以觀察到花生四烯酸造成右耳有炎症反應。可以清楚地看到，右耳變成亮紅色，左耳是灰色。測試物在某種程度上阻止了右耳的反應。沒有觀測到測試物產生有害反應。
耳水腫不同濃度測試物抑制相關水腫的結果顯示於下表

化合物92和化合物33顯示出劑量依賴，抑制耳水腫的所有劑量具有統計學上的顯著性。參照化合物地塞米松明顯地不具備抑制耳水腫的效果。這歸因於發作緩慢。所以，數據說明化合物92和33比地塞米松發作更快。
結論數據顯示系統地施加的化合物92和33是對花生四烯酸誘導耳水腫有效力的抑制劑，比地塞米松發生作用更快。
實施例178目的本研究的目的是與複合物成份的相應劑量效果作比較來評估複合物劑量的效果。所有的化合物都系統地施加到用於花生四烯酸誘導耳朵炎症測試的老鼠體內。這個測試模式是篩選和評估抗炎藥物常用的方法。地塞米松用作參照化合物。
測試物和賦形劑測試物是按照實施例92(以下的化合物92)製備的本發明的複合物和其成分沙丁胺醇和硫酸葡萄糖胺。這些物質從丹麥Astion A/S獲得。
動物本研究使用雌性老鼠BLAB/ca，從MB A/S，DK-8680 Ry獲得。在最初的適應期內，老鼠體重在20克(+/-5克)的範圍內。
試驗地點在帶有過濾空氣的動物房內實施本實驗。室溫設定在21-23℃，相對溼度≥30％。室內照明設定為12小時明，12小時暗，從早上6:00點開燈直到晚上18:00點。
動物被關在Macrolon III型籠子裡(40×25×14釐米)，每隻籠子有10隻。籠子每周至少清掃和鋪墊一次。
鋪墊鋪墊物是鋸末(Tapvei4HV)，從芬蘭Tapvei Oy，73620 Kortteinen購得。
餵飼物球狀齧齒動物食品「Altromin1324」，從Chr.Petersen，DK-4100 Ringsted(在廣告刊登)購得。
飲用水動物可以隨時喝到國內標準飲用水。每天換水。
動物隨機組合和分配動物到達之日即被隨機分成10隻老鼠一組的若干組。
體重在飼餵藥劑日和實驗結束日稱重。
步驟在將花生四烯酸注入耳朵之前30分鐘，將測試物和參照化合物以每公斤體重20毫升的體積注入腹膜內。
所有的實驗組以右耳都經過20微升花生四烯酸，100毫克/毫升丙酮的處理。
劑量如下

在花生四烯酸使用一小時後，老鼠要被犧牲掉，其耳朵用衝壓活組織切片檢查刀(直徑8毫米)從端部切下並稱重。
計算平均重量和標準誤差。相關耳水腫用每隻老鼠左右耳的重量差與左耳的百分比來估算。與經賦形劑處理的組相比較，可得出測試物和參照化合物處理過的組的相關耳水腫的抑制率。
臨床體徵在實驗過程中，每天對所有觀測得到的病態體徵和任何行為上的變化做記錄。對在發作、持續、和反應強烈的不同時間內的任何不同於正常的行為都要進行記錄。
統計用經過賦型劑處理和經過測試物及參照化合物處理的組之間相關耳水腫差來測顯著性，用非參數統計分析方法，也就是Mann-Whitney U測試。所需顯著性水平p＜0.05。
相似地，用化合物92處理的組和相應劑量的沙丁胺醇和硫酸葡萄糖胺分別處理的組之間的差，來測試顯著性，說明化合物92是否起一個比其成份在相同劑量下的作用更有效。所有的統計分析用統計軟體包Analyse-it，1.62版進行。
結果臨床體徵在約30分鐘後可以觀察到花生四烯酸造成右耳有炎症反應。可以清楚地看到，右耳變成亮紅色，左耳是灰色。測試物在某種程度上阻止了右耳的反應。沒有觀測到測試物產生有害反應。
耳水腫不同濃度測試物抑制相關水腫的結果顯示於下表

化合物92獲得了一個統計學上抑制耳水腫的明顯的效應。硫酸葡萄糖胺輕微抑制水腫，統計學效果不明顯，而沙丁胺醇效果很明顯。在接受化合物92處理的組中，相關耳水腫發生率比接受相應劑量的硫酸葡萄糖胺和沙丁胺醇處理的組分別低71％和40％。這些差別統計學上是顯著的，分別是p＜0.0001和p＝0.0076。並且因為化合物92達到了一個比相應劑量的硫酸葡萄糖胺和沙丁胺醇的總合還高的抑制水平，數據顯示了一個增效作用。
化合物92還獲得了一個比6-甲氫化潑尼松低41％的耳水腫發生率，這個差別在統計學上也是顯著的(p＝0.0021)。
結論數據顯示系統地施加的化合物92是對花生四烯酸誘導耳水腫有效力的抑制劑，並且強烈的抑制作用通過複合物各成份之間的增強效應而獲得。
實施例179一名婦女(七十歲)曾經受到六年肌肉疼痛的折磨，並用過止痛藥象異丁苯丙酸和celecoxib，但效果甚微。從去年開始，她服用硫酸葡萄糖胺，每天1500毫克的劑量，但症狀只是有一點減輕。隨後她接受了本發明實施例56公開的複合物(1500毫克每天)治療。兩天後病人即感到與僅接受氨基糖治療相比有極大的改善。兩星期的治療使她第一次擺脫了六年的疼痛。這個狀況在另外六個星期的治療中一直持續，直到治療結束後。沒有觀測到有害作用。
實施例180一名男性病人，68歲，雙膝患骨關節炎八年多。曾經接受不同的止痛藥治療，如雙氯芬酸鈉可待因和rofecoxib，收效甚微。他也曾使用過不同劑量的硫酸葡萄糖胺，但效果非常有限。之後他接受了本發明實施例56公開的複合物(1500毫克每天)治療。四天後，病人雙膝行走時主要疼痛症狀明顯地得到改進。兩星期後症狀全部消除。這個狀況在整十個星期的治療中一直持續，直到治療結束後。沒有觀測到有害作用。
權利要求
1.一種化學複合物包括1)β-2腎上腺素受體興奮劑；和2).氨基糖。
2.如權利要求1所述的化學複合物，其中，β-2腎上腺素受體興奮劑從以下一組物質中選擇，間羥舒喘靈酯、雙甲苯喘定、溴噁特羅、脲喘寧、雙氯醇胺、氯喘通、雙羥乙麻黃鹼、多培沙明、麻黃鹼、腎上腺素、乙基麻黃鹼、乙基去甲腎上腺素、酚丙喘寧、福莫特羅、異丙喘寧、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、馬布特羅、間羥異丙腎上腺素、甲氧苯丙甲胺、異丙喘寧、吡丁舒喘寧、異丙奎喘寧、胡椒喘寧、苯丙特羅、哌喘啶、羥苄羥麻黃鹼、沙丁胺醇(舒喘寧)、沙美特羅、甲磺喘寧、間羥叔丁腎上腺素、夜羅平、妥布特羅，以及它們的衍生物和鹽。
3.如權利要求1或2任一項所述的化學複合物，其中，所述氨基糖是從以下一組物質中選擇的氨基糖衍生物，單糖、雙或寡糖的氨基糖衍生物、多糖的氨基糖衍生物，以及它們的衍生物和鹽。
4.如權利要求3所述的化學複合物，其中，所述氨基糖衍生物的分子量小於5000道爾頓，優選小於4000道爾頓，更優選小於3000道爾頓。
5.如權利要求1或2任一項所述的化學複合物，其中，所述氨基糖是單糖氨基糖衍生物，從以下一組物質中選擇，葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺，以及它們的衍生物和鹽。
6.如權利要求2或3任一項所述的化學複合物，其中，所述氨基糖衍生物包括從葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺選擇的糖類。
7.如前述任意一項權利要求所述的化學複合物，其中，所述氨基糖是N-乙醯基化的。
8.如前述任意一項權利要求所述的化學複合物，其中，所述氨基糖是硫酸鹽或鹽酸鹽。
9.如前述任意一項權利要求所述的化學複合物，其中，所述氨基糖是硫酸葡萄糖胺。
10.如前述任意一項權利要求所述的化學複合物，其中，β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的摩爾比是在約1∶10000到10000∶1之間，優選約1∶1000到1000∶1，如約1∶100到100∶1，又如約1∶10到10∶1，以及約1∶5到5∶1，如約1∶2到2∶1。
11.一種組合物包括1)β-2腎上腺素受體興奮劑；2).氨基糖；和可選擇地3).一種或多種可接受的賦形劑或載體。
12.如權利要求11所述的組合物，其中，β-2腎上腺素受體興奮劑是從以下一組物質中選擇，間羥舒喘靈酯、雙甲苯喘定、脲喘寧、雙氯醇胺、氯喘通、雙羥乙麻黃鹼、多培沙明、麻黃鹼、腎上腺素、乙基麻黃鹼、乙基去甲腎上腺素、酚丙喘寧、福莫特羅、異丙喘寧、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、馬布特羅、間羥異丙腎上腺素、甲氧苯丙甲胺、吡丁舒喘寧、異丙奎喘寧、胡椒喘寧、苯丙特羅、哌喘啶、羥苄羥麻黃鹼、沙丁胺醇(舒喘寧)、沙美特羅、甲磺喘寧、間羥叔丁腎上腺素、夜羅平、妥布特羅，以及它們的衍生物和鹽。
13.如權利要求11或12中任一項所述的組合物，其中，所述氨基糖是從以下一組物質中選擇的氨基糖衍生物，單糖氨基糖衍生物、雙或寡糖的氨基糖衍生物、多糖的氨基糖衍生物，以及它們的衍生物和鹽。
14.如權利要求13所述的組合物，其中，所述氨基糖衍生物的分子量小於5000道爾頓，優選小於4000道爾頓，更優選小於3000道爾頓。
15.如權利要求11或12中任一項所述的組合物，其中，氨基糖衍生物是單糖衍生物，從以下一組物質中選擇，葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺，以及它們的衍生物和鹽。
16.如權利要求12或13中任一項所述的組合物，其中，所述氨基糖衍生物包括從葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺選擇的糖類。
17.如權利要求11至16任意一項所述的組合物，其中，所述氨基糖是N-乙醯基化的。
18.如權利要求11到17的任意一項所述的組合物，其中，所述氨基糖是硫酸鹽或鹽酸鹽。
19.如從權利要求11到18的任意一項所述的組合物，其中，所述氨基糖是硫酸葡萄糖胺。
20.如權利要求11到19的任意一項所述的組合物，其中，所述β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的摩爾比是在約1∶10000到10000∶1之間，優選約1∶1000到1000∶1，如約1∶100到100∶1，又如約1∶10到10∶1，以及約1∶5到5∶1，如約1∶2到2∶1。
21.如權利要求11所述的組合物，包括複合物，其包括β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖。
22.如權利要求8到13的任意一項所述的組合物，除了β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖外，進一步包括一個或多個治療活性劑。
23.如權利要求8到14的任意一項所述的組合物，其形式選自口服配方、局部配方、皮下植入配方和注射用配方。
24.β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合在製備哺乳類如人的免疫調節藥物上的應用。
25.如權利要求24所述的應用，其中免疫調節是對超敏反應和/或炎症反應的治療。
26.如權利要求25所述的應用，其中非調節與以下一組疾病或紊亂有關，皮膚超敏性病、溼疹、接觸性皮炎、脂溢性溼疹、牛皮廯、IgE間型過敏反應、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性反應、自身免疫病、慢性炎症疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、風溼性關節炎、痛風、骨關節炎、疼痛和癌症。
27.如權利要求24到26任意一項所述的應用，其中藥物包括權利要求11到22的任意一項所限定的組合物。
28.如權利要求24到26任意一項所述的應用，其中藥物包括權利要求1到10的任意一項所限定的化學複合物。
29.如權利要求24到28任意一項所述的應用，其中β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖共同包含在一個配方中或分別在不同的配方中。
30.如權利要求24到29任意一項所述的應用，其中藥物的形式選自口服配方、局部配方、皮下植入配方和注射用配方。
31.如權利要求24到30任意一項所述的應用，其中，藥物進一步包括一個或多個治療活性劑。
32.一種哺乳動物類如人免疫調節的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或包括β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的化學複合物，或它們的藥物可受性鹽類。
33.如權利要求28所述的抑制哺乳類如人超敏或炎症反應的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
34.如權利要求32所述的治療或預防哺乳類如人的超敏性皮膚疾病的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
35.如權利要求32所述的治療或預防哺乳類如人的溼疹、接觸性皮炎、脂溢性溼疹、和/或牛皮癬的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
36.如權利要求32所述的治療或預防哺乳類如人的IgE間型過敏反應和/或症狀的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
37.如權利要求32所述的治療或預防哺乳類如人的哮喘、過敏性鼻炎和/或過敏性反應的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
38.如權利要求32所述的治療或預防哺乳類如人的自體免疫疾病和/或慢性炎症疾病的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
39.如權利要求32所述的治療或預防哺乳類如人的糖尿病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎過敏性鼻炎、通風或骨關節炎的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
40.如權利要求32所述的緩解哺乳類如人的疼痛的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
41.如權利要求32所述的治療或防止哺乳類如人的癌症的方法，包括對所述哺乳類施用β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或它們的藥物可受性鹽類，或化學複合物，其包括所述結合或所述鹽類。
42.如權利要求32所述的方法，其中，β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合是一種如權利要求1到10所限定的化學複合物。
43.如權利要求32所述的方法，其中，β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合是一種如權利要求11到23所限定的組合物。
44.如權利要求32所述的方法，其中，β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合，或其可接受的藥物性鹽，可共同構成一個配方或每一成份構成單一的配方。
45.如權利要求32所述的方法，其中，β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合通過口服、局部、皮下植入進行施用，或注射施用，或它們的聯合施用。
46.如權利要求39所述的方法，其中分別的配方可以同時或不同時施用。
47.如權利要求46所述的方法，其中分別的配方可進一步包括一個或多個治療活性物質。
48.如權利要求44所述的任何一個方法，其中β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖的結合包含在同一個配方裡。
49.如權利要求48所述的方法，其中單一的配方進一步包括一個或多個治療活性物質。
50.製備包括1)β-2腎上腺素受體興奮劑；和2)氨基糖複合物的工藝，包括以下步驟1).將所述β-2腎上腺素受體興奮劑和氨基糖溶解到揮發性溶劑或揮發性溶劑的混合物中；和2)除去所述適當的溶劑，使含水量最多為5％w/w。
51.如權利要求50所述的工藝，其中揮發性溶劑選自包括水、溶水揮發性有機溶劑和它們的混合物的組中。
52.如權利要求50或51任何一項所述的工藝，其中溶劑的除去是通過噴霧乾燥或冷凍乾燥。
53.如權利要求50到52任何一項所述的工藝，其中含水量最多在3％w/w，優選最多約2％w/w，更優選最多約1％w/w，甚至更優選最多約0.5％w/w，最優選是約0.2％w/w。
全文摘要
本發明涉及氨基糖和β－2腎上腺素受體興奮劑(如，沙丁胺醇)的結合，用於治療與超敏性和炎症有關的疾病，尤其是超敏性皮膚病。優選氨基糖是單糖類的衍生物。
文檔編號A61P25/00GK1646143SQ03808714
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月22日 優先權日2002年4月19日
發明者莫藤·斯洛斯·韋德納 申請人:艾升發展公司