8β－乙烯基－11β－(ω－取代)烷基－雌－1,3,5(10)－三烯的製作方法
2023-10-30 23:22:17 2
專利名稱：8β－乙烯基－11β－(ω－取代)烷基－雌－1,3,5(10)－三烯的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有ERβ拮抗活性的8β-乙烯基-11β-(ω-取代)烷基-雌-1，3，5(10)-三烯，它們的製備方法，它們的中間產物，含有根據本發明的化合物的藥物製劑，以及它們用於製備藥物活性劑的應用。
根據本發明的化合物是那些甾族的組織選擇性雌激素，其在體外對來自大鼠前列腺的雌激素受體標本比對來自大鼠子宮的雌激素受體標本具有更高的親和力並且在體內通過對卵巢的優先作用而發揮避孕作用，而且通過改善的物理化學特徵(profile)而具有顯著性。
使用化合物的避孕方法在不想懷孕的女性中經常使用。下述為現有的女性避孕的化學方法1)通過抑制促性腺激素釋放及由此的排卵作用而抑制排卵(內分泌原理)；2)防止精子從女性的生殖道上行至輸卵管，輸卵管是受精發生之處；3)防止受精胚胎在子宮中植入或著床；4)殺精子劑；5)流產誘導劑。
由雌激素和孕激素的各種組合組成的口服避孕藥是女性最常使用的避孕藥。它們根據內分泌原理起作用。儘管這些避孕藥非常有效，但是可能發生不希望的副作用，如不規則的出血、噁心、嘔吐、抑鬱、體重增加或頭痛。有時還觀察到更嚴重的疾病，如血栓栓塞、中風、肝臟腺瘤、膽囊疾病或高血壓。目前使用的口服避孕藥的這些不希望的副作用使得對無副作用的新的避孕方法的醫學需求更清楚。
理想的避孕方法是一種直接作用於卵泡而不影響內分泌的下丘腦-垂體-卵巢軸的方法。這能夠由損害卵泡發生(folliculogenesis)的化合物例如通過破壞卵細胞和顆粒細胞之間的旁分泌作用來實現，並因此可見a)卵泡發育過程不能合適地進行，使得不合格的卵細胞成熟，特別是排卵但不受孕，或者b)卵泡發育過程不能合適地進行，使得不合格的卵細胞成熟，特別是排卵和受孕，但不導致任何植入前的發育，或者c)卵泡發生僅可能達到有限的程度，並無排卵。
卵泡生長是卵泡由原始階段發育為無裂隙大囊狀(antral)卵泡的過程。只有發育最佳的囊狀卵泡才有可能排出成熟卵細胞。患有卵巢性不孕症，如PCOS(＝多囊卵巢症候群)的患者，其卵泡發生受到幹擾，伴有激素和排卵紊亂以及卵細胞成熟不完全(Franks等，Mol.Cell.Endocrinol.2000，163，49-52)。
有更多的跡象表明，卵泡發生的早期階段，即原始卵泡發育為早期囊狀卵泡的階段是非促性腺激素依賴性的，但仍然不能詳盡地闡述已確定的自分泌或旁分泌因素中哪些在早期卵泡發生中最重要(Elvin等，Mol.Cell.Endocrinol.1999，13，1035-1048；McNatty等，J.Reprod.Fertil.Suppl.1999，54，3-16)。不過，促性腺激素，如卵泡刺激激素(FSH)主要參與卵泡發生的後期階段，即早期囊狀卵泡發育為大排卵卵泡。另外，不過在後期卵泡發生中，卵泡發生的其它調節劑也被討論了(Elvin等，Mol.Cell.Endocrinol.1999，13，1035-1048)。
近來發現雌激素受體-β(ERβ)是雌激素受體的第二亞型(Kuiper等，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，5925-5930；Mosselman，Dijkema，FEBS Letters 1996，392，49-53；Tremblay等，Molecular Endocrinology1997，11，353-365)。ERβ的表達模式與ERα的不同(Kuiper等，Endocnnology 1996，138，863-870)。ERα的表達幾乎可以在所有被研究的器官中檢測到，而ERβ的最高表達在雌性動物的卵巢和雄性動物的前列腺中被發現(Couse等，Endocrinology 1997，138，4613-4621)。在卵巢中，顯示在幾乎所有的發育階段卵泡中Erβ顯著的表達。而在卵泡中，ERα僅在外層卵泡細胞(膜細胞)中表達，在產生雌二醇的顆粒細胞中存在ERβ的強表達。基於ERα和ERβ在卵泡中的不同分布，由此可以預期配體和ERα或Erβ的相互作用導致不同的細胞反應。近來ERα和Erβ具有不同功能的實事被ERα和Erβ敲除小鼠的成功產生所證實(Couse等，Endocrine Reviews 1999，20，358-417)。因此ERα參與子宮、乳腺、性-內分泌軸的控制，而Erβ主要涉及卵巢生理過程，特別是卵泡發生和排卵。
具有更高ERβ表達的另一器官體系是睪丸(Mosselmann等，FEBSLett.1996，392，49-53)，其包括精子細胞(Shugrue等，Steroids，1998，63，498-504)。ERβ在雄性動物中為有功能的事實也被以下對ERα-(ERKO)或ERβ-(βERKO)敲除小鼠的研究所證實雄性ERKO小鼠(R.A.Hess等，Nature.997，390，509-512)顯示顯著的生育性疾病。結果，證實了雌激素對於保持睪丸生育功能的重要作用。
ERα和Erβ的配體結合和反式激活域的胺基酸序列明顯不同。這提示(1)ER亞型與它們的配體結合具有不同的親和力，且(2)基於這兩種受體亞型可開發具有不同激動和/或拮抗性能的配體。
專利申請WO 00/47603，WO 00/63228，WO 01/32680，WO01/77138，US 60/207,370以及出版物(Sun等，Endocrinology 1999，140，800-804；Stauffer等，J.Comb.Chem.2000，2，318-329)表明發現了對ERα和ERβ具有高親和力的甾族和非甾族配體。一些化合物是較強的ERα激動劑/拮抗劑，而其它的化合物是較強的Erβ激動劑/拮抗劑。
在WO 00/31112中，描述了基於在8位未取代的雌二醇結構單元的新甾族化合物，其在11β位帶有一個含有單獨的具有5～9個碳原子的直鏈的烴基。這些化合物具有ERα-激動/ERβ拮抗作用特徵。基於該混合雌激素受體特徵，這些化合物適於作為改進的雌激素同孕激素一起用於治療雌激素引起的疾病和避孕。
在WO 02/068548中，首次體內發現清楚地表明Erβ選擇性激動劑導致卵泡發生，而Erβ選擇性拮抗劑降低生育力，如排卵率。
WO 01/77138公開了具有ERβ拮抗作用的11β-正戊基-和11β-正己基-8β-取代雌-1，3，5(10)-三烯。然而，11β-正烷基取代基導致極性進一步降低，並從而也導致這些化合物更差的水溶性。
本發明的目的是提供具有改進的物理化學性能的化合物，其在體外對於與大鼠前列腺和大鼠子宮的雌激素受體標本的結合具有解離作用，並且在體內通過它們對卵巢的優先作用而發揮避孕作用，但不影響其它雌激素敏感器官如子宮或肝臟。這些化合物也用於男性避孕，以及用於治療卵巢的良性或惡性增生性疾病。
本發明的這一目的根據本發明提供的通式I的化合物實現。
本發明涉及通式I的化合物 其中R3代表R19-O-、R20SO2-O-或-O-C(O)R21；n代表3、4或5；X代表式II的基團
其中Z和W彼此獨立地代表R19，或者Z和W一起代表氧原子；Y代表-OR19、-CN、-SCN、滷素原子、R20、R20SO2-O-；或者如果Z和W一起代表氧原子，則Y代表R19或R20；R17和R17』一起代表氧原子或基團＝CR23R24，其中R23和R24彼此獨立地代表氫原子或滷素；或者R17代表氫、-OR19或滷素；R17』代表R19、-OR19、滷素、R20SO2-O-、-C(O)R21或-O-C(O)R21；R19代表氫原子，式CpFqHr的基團，其中p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9；q＞1且q+r＝2p+1；非支鏈C1-C8烷基或支鏈C3-C6烷基、任選被苯基取代的C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-C1-C4亞烷基、支鏈或非支鏈C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基；或未取代或取代的芳基、雜芳基、雜環基、芳基-C1-C4亞烷基-或雜芳基-C1-C4亞烷基基團；R20代表R21R22N-基團、-C(NOR19)H基團或通式III的基團 其中V代表-CH2-、氧原子或硫原子或＝N-R25；m代表0、1、2、3、4、5、6、7或8；
o代表0、1、2、3、4、5、6、7或8，其中m+o的和是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12R21和R22彼此獨立地代表R19；R25代表R19、R20SO2-或醯基-C(O)R21。
本發明也包含根據本發明的通式I的化合物的藥學相容的鹽。
非支鏈C1-C8烷基可以是，例如，甲基-、乙基-、正丙基-、正丁基-、正戊基-、正己基-、正庚基-或正辛基-；支鏈C3-C8烷基是異丙基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-、異戊基-、新戊基-、2-甲基戊基-、2，2-二甲基丁基-、2，3-二甲基丁基-、2-甲基己基-、2，2-二甲基戊基-、2，2，3-三甲基丁基-或2，3，3-三甲基丁基基團。
任選被苯基取代的C3-C6環烷基可以容易地是環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或苯基環丙基-、苯基環丁基-、苯基環戊基-或苯基環己基基團。
(C3-C6環烷基)-C1-C4亞烷基可以是，例如，環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基、環丙基乙基-、環丁基乙基-、環戊基乙基-、環己基乙基-、環丙基丙基-、環丁基丙基-、環戊基丙基-、環己基丙基-、環丙基丁基-、環丁基丁基、環戊基丁基-或環己基丁基基團。
支鏈或非支鏈C2-C5鏈烯基可以是，例如，乙烯基-、三氟乙烯基-、烯丙基-、高烯丙基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、2-甲基乙烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-或3-甲基丁-2-烯基基團。
C2-C5炔基可以是，例如，乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基-、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、1-甲基丁-3-炔基或1-乙基丙-2-炔基基團。
R19O基團相應地可以是，例如，甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-、正丁氧基-、仲丁氧基-、異丁氧基-或叔丁氧基基團。
芳基基團可以是，例如，苯基-、萘-1-基-、萘-2-基-、[1，1』-聯苯基]-2-基-、[1，1』-聯苯基]-3-基或[1，1』-聯苯基]-4-基基團。
雜芳基基團可以是吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-、異喹啉基-、苯並呋喃基-、苯並噻吩基-、1，3-苯並間二氧雜環戊烯基-(1，3-benzodioxolyl)、2，1，3-苯並噻二唑基-、吲哚基-、呋喃基-、噻吩基-、噁唑基-、異噁唑基-、噻唑基-、吡咯基-、吡唑基-、吡嗪基-、噠嗪基基團或咪唑基基團，其通過一個可以被取代的位置而連接。
Z和Z』基團的雜環基基團可以是哌啶基-、嗎啉基-、硫代嗎啉基-、哌嗪基-、四氫呋喃基-、四氫噻吩基-、咪唑烷基基團或吡咯烷基基團，其可通過一個可以被取代的位置而連接。
芳基、雜芳基和雜環基的取代基可以是，例如，非支鏈或支鏈C1-C4烷基基團(甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、仲丁基-、異丁基-以及叔丁基-)和/或C2-C6鏈烯基(乙烯基-、烯丙基-、高烯丙基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、2-甲基乙烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、2-乙基丙-2-烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-)和/或C3-C6環烷基(環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-)和/或滷素(氟、氯、溴或碘)，和/或-OH、-O-(C1-C4烷基)、甲醯基-、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NO2、-N3、-CN、C1-C8-醯基-、C1-C8-醯氧基-、三氟甲基-、五氟乙基-、甲硫基-、三氟甲硫基-，和/或氨基-、單(C1-C8烷基)氨基-或二(C1-C8烷基)氨基，其中兩個烷基可以相同或不同。
Z和Z』基團的芳基-C1-C4亞烷基可以是上述定義的芳基和C1-C4烷基的組合，例如苯基甲基-、1-苯基乙基-、2-苯基乙基-、1-甲基-1-苯基乙基-、3-苯基丙基-、4-苯基丁基-、(萘-1-基)甲基-、1-(萘-1-基)乙基-、2-(萘-1-基)-乙基-、(萘-2-基)甲基-、1-(萘-2-基)乙基-、2-(萘-2-基)乙基-、([1，1』-聯苯基]-2-基)甲基-、([1，1』-聯苯基]-3-基)甲基-或([1，1』-聯苯基]-4-基)甲基基團。
Z和Z』基團的雜芳基-C1-C4亞烷基可以是上述定義的雜芳基和C1-C4烷基的組合，例如(吡啶-2-基)甲基-、(吡啶-3-基)甲基-、(吡啶-4-基)甲基-、(呋喃-2-基)甲基-、(呋喃-3-基)甲基-、(噻吩-2-基)甲基-、(噻吩-3-基)甲基-、2-(噻吩-2-基)乙基-或2-(噻吩-3-基)乙基基團。
具有p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9；q＞1且q+r＝2p+1的式CpFqHr的基團可以是單氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、五氟乙基-、全氟丙基-、全氟丁基-、2，2，2-三氟乙基-、5，5，5，4，4-五氟戊基-、6，6，6，5，5，4，4，3，3-九氟己基-、9，9，9，8，8-五氟壬基-或9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基。
根據本發明，滷素是氟、氯、溴或碘。
對於根據本發明的通式I的化合物的藥學相容的鹽的形式，根據本領域技術人員已知的方法考慮下述物質無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸、硝酸；羧酸、如乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、油酸、硬脂酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、草酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、穀氨酸、天冬氨酸；磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸和萘磺酸。
根據本發明優選的是如下所述的通式I的化合物，其中Y表示-OH、-CN、-SCN、滷素原子或R20；或者如果Z和W一起代表氧原子，則Y表示R20。
根據本發明特別優選的是如下所述的通式I的化合物，其中Y代表-OH、-CN、-SCN、滷素原子或R20；或者如果Z和W一起代表氧原子，則Y代表R20，且R17和R17』一起代表氧原子，或者R17代表氫或-OH；R17』代表氫、-OH、C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基或三氟甲基。
根據本發明下述提及的化合物非常特別優選。在差向異構醇的情況下，兩種可能的非對映異構體也非常特別優選。
11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-(三氟甲基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7，7，7-三氟-6-羥基-6-(三氟甲基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，
11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羥基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羥基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-(5-溴戊基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[5-(甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[5-(二甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[5-(1-哌啶基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(5-嗎啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{5-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{5-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{5-[甲基(辛醯基)氨基]戊基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(6-氯己基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-(甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-(二甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-(吡咯烷-1-基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-(1-哌啶基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(6-嗎啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{6-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{6-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{6-[甲基(辛醯基)氨基]己基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(7-溴庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-(甲氨基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-(二甲氨基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-(吡咯烷-1-基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-(1-哌啶基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(7-嗎啉代庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{7-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]庚基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{7-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]庚基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{7-[甲基(辛醯基)氨基]庚基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，N-正丁基-N-甲基-5-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊醯胺，N-正丁基-N-甲基-6-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己醯胺，N-正丁基-N-甲基-7-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚醯胺，11β-(5-氰硫基戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(6-氰硫基己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(7-氰硫基庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，6-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己腈，7-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚腈，
17β-羥基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-(三氟甲基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基-6-(三氟甲基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基1-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，11β-[5-(二甲氨基)戊基]-17β-羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[5-(1-哌啶基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-(5-嗎啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，11β-[6-(二甲氨基)己基]-17β-羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[6-(吡咯烷-1-基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[6-(1-哌啶基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-(6-嗎啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，11β-[7-(二甲氨基)庚基]-17β-羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[7-(吡咯烷-1-基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[7-(1-哌啶基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-(7-嗎啉代庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯。
11β-[7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[9，9，8-三氟-7-羥基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[9，9，8-三氟-7-羥基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[5-甲基-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-甲基-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-甲基-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，
17α-甲基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，17α-甲基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羥基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羥基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[9，9，8-三氟-7-羥基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[9，9，8-三氟-7-羥基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)。
根據本發明的化合物適於抑制卵泡發生和排卵、男性避孕和治療卵巢的良性或惡性增生性疾病。
不同於通常用於激素避孕的雌激素乙炔基雌二醇或其它根據WO 00/31112的用於避孕的化合物，根據本發明的通式I的化合物可以單獨用於避孕，即不需要另外給予促孕激素。
與未酯化的活性成分相比，根據本發明的雌三烯的酯衍生物作為前藥在給藥方法、作用類型、作用強度以及作用持續時間方面都具有優勢。
根據本發明的雌三烯的氨基磺酸酯衍生物也具有藥物動力學和藥效學的優勢。已經在其它甾族-氨基磺酸酯中描述了這些效果(J.Steroid Biochem.Molec.Biol.1995，55，395-403；Exp.Opinion Invest.Drugs 1998，7，575-589)。
本發明描述了8β-乙烯基-11β-(ω-取代)烷基-雌-1，3，5(10)-三烯，其在體外對於與大鼠前列腺和大鼠子宮的雌激素受體標本的結合具有解離作用，並且在體內優先抑制卵泡發生和排卵。根據本發明的化合物在寬的劑量範圍內具有避孕作用，而不影響其它雌激素敏感器官如子宮或肝臟。
而且，這些化合物可以用於男性避孕和治療卵巢的良性或惡性增生性疾病。
因此本發明涉及包含至少一種通式I的化合物以及它們生理學相容的鹽的藥物製劑，通式I的化合物用於製備男性和/或女性避孕以及治療良性或惡性卵巢增生性疾病的藥物活性劑的用途。
根據本發明的化合物可通過口服和腸胃外給予用於下述適應症。
根據本發明的通式I的化合物可以作為藥物製劑中的單獨成分使用或特別是與GnRH拮抗劑、孕酮受體拮抗劑、中孕酮(mesoprogestin)、促孕激素或組織選擇性促孕激素(以A/B類型作用)組合使用。
根據本發明的化合物和包含它們的製劑特別適於卵巢性避孕，治療卵巢的良性或惡性增生性疾病，如卵巢癌和顆粒細胞瘤。
另外，這些化合物可以用於治療男性生育力疾病和前列腺疾病。
通式I的化合物的給藥量在寬範圍內變化，並可以涵蓋任何有效量。根據需要治療的病況和給藥類型，化合物的給藥量可以是每天0.01μg/kg～100mg/kg體重，優選0.04μg/kg～1mg/kg體重。
對於人，這相當於每天0.8μg～8g的劑量，優選3.2μg～80mg。
根據本發明，一劑量單元含有1.6μg～2000mg的一種或多種通式I的化合物。
根據本發明的化合物和它們的酸加成鹽適於製備藥物組合物和製劑。藥物組合物或藥物活性劑包含作為活性成分的一種或多種根據本發明的化合物或它們的酸加成鹽，其任選與其它藥理學或藥物學活性物質混合。根據已知的方式進行藥物活性劑的製備，其中可以使用已知和常用的藥學助劑以及其它常用的賦形劑和稀釋劑。
這樣的賦形劑和助劑，例如，在下述參考文獻中推薦或指出的用於藥學、化妝品和相關領域的賦形劑和助劑為合適的UllmansEncyklopdie der technischen Chemie[Ullman化工詞典]，第4卷(1953)，第1～39頁；Journal of Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)，第918 ff.頁，由Czetsch-Lindenwald出版，Hilfsstoffe für Pharmazie undangrenzende Gebiete[用於藥學或相關領域的助劑]；Pharm.Ind.，第2版，1961，第72頁和ff.Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[用於藥學、化妝品和相關領域的助劑詞典]，Cantor KG，Aulendorf，在Württemberg 1971中。
根據本發明的化合物可以口服或腸胃外給予，例如腹膜內、肌內、皮下或經皮給給予或在組織中植入。
對於口服給予，適合的為膠囊劑、丸劑、片劑、包衣片劑等。除了活性成分以外，劑量單元可包含藥學相容的賦形劑，例如，澱粉、糖、山梨糖醇、明膠、潤滑劑、矽酸、滑石等。
對於腸胃外給予，活性成分可以溶解或懸浮在生理學相容的稀釋劑中。作為稀釋劑，經常使用油，其中添加或不添加增溶劑、表面活性劑、助懸劑或乳化劑。使用的油的實例為橄欖油、花生油、棉子油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。
化合物還可以以貯存注射劑(depot injection)或植入製劑的形式使用，其中可將其製成使得活性成分延遲釋放的形式。
作為惰性材料，植入劑可以包含，例如，生物可降解聚合物或合成矽酮如矽氧橡膠。另外，對於經皮給予，可將活性成分添加在例如藥貼中。
在製備用於局部給予的負載有通式I的活性化合物的陰道內系統(如陰道環)或子宮內系統(如子宮託、環、IUD)時，各種聚合物，如矽酮聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯均適合。
為了實現活性成分的更好的生物利用度，也可以將化合物配製成環糊精包合物。為此目的，將化合物與α-，β-或γ-環糊精或後者的衍生物(PCT/EP95/02656)反應。
根據本發明的通式I的化合物也可以用脂質體包封。
藥理學研究雌激素受體結合研究在使用3H-雌二醇作為大鼠前列腺和大鼠子宮的雌激素受體標本的配體的競爭性實驗中測試根據本發明的化合物的親和力。如Testas等，在Endocrinology 1981，109，1287-1289中所述製備前列腺細胞溶膠並使用前列腺細胞溶膠進行雌激素受體測試。
基本上如Stack和Gorski在Endocrinology，1985，117，2024-2032中所述製備大鼠子宮細胞溶膠以及使用含ER的細胞溶膠進行受體測試，某些改進根據U,Fuhrmann等，在Contraception，1995，51，45-52中所述。
根據本發明的化合物對大鼠前列腺的雌激素受體比大鼠子宮的雌激素受體具有更高的結合親和力(表1和2)。在這種情況下，假定ERβ在大鼠前列腺中比ERα佔優勢，而ERα在大鼠子宮中比Erβ佔優勢。表1表明對前列腺和子宮受體結合的比定量地與對人ERβ和大鼠ERα的相對結合親和力(RBA)的商相一致(根據Kuiper等，Endocrinology 1996，138，863-870)(表1)。
表1
*引自Kuiper等，Endocrinology 1996，138，863-870雌激素激動劑和拮抗劑的轉移活化(transactivation)測試細胞培養將U-2OS細胞在37℃和8.5％CO2下，在不含酚紅的Dulbecco培養基(DMEM)(Gibco BRL；#11880-028)+5％胎牛血清(FCS)(Seromed；#S 0115)+100單位/ml青黴素/100μg/ml鏈黴素(Seromed；#A 2213)、4mmol L-穀氨醯胺(Gibco BRL；#25030-024)(PSG)中培養。
將在含有5％活性碳處理的FCS(CCS)+PSG的D-MEM中至少保持24小時的細胞洗滌並用PBS-Dulbecco′s(Gibco BRL；#14190-094)(胰蛋白酶/EDTA(0.05/0.02％)；Seromed；#L 2153)胰蛋白酶消化。將細胞重懸於10ml D-MEM+5％CCS+PSG中。
用D-MEM+5％CCS+PSG將8×106細胞稀釋至80ml，用於8個96孔板(Packard；CulturePlate-96，#6005180)。每孔分散100μl的細胞懸浮液(1×104細胞)。分散後6小時，進行轉染。
利用FuGENE 6的轉染將使用的ERβα-表達質粒(HEGO)在E.coli DH5α(InvitrogenCompany)中擴增。自行製備使用的ERβ-表達質粒(ERβ0)並在E.coliDH5α中擴增。當在ERα的情況下，使用表達質粒pSG5。當作為報導質粒，提供具有兩個串連-EREs(卵黃生成素啟動子的雌激素反應元件)的載體pBL-LUC+並在大腸桿菌(E.coli)(XL1-Blue；StratageneCompany)中擴增。
質粒-DNA利用NucleoBond plamsmid Maxi Kit(CLONTECH；#K3003-2)和FuGENE 6試劑(Boehringer Mannheim；#1814 443)製備。後者首先用合適體積的DMEM分別稀釋並溫育，之後將溶液合併並再溫育。
用於96-孔板的批量DNA混合物(A)在50ml-BlueMax管(Falcon；#2070)中pSG5-ERα/βFL(Heg0/ERβ0) 2ng000000p(ERE)2-luc+100ng/孔(螢光素酶-報導質粒)轉染試劑(B)在14ml聚丙烯管(Falcon；#2059)中DMEM或血清(加入) 9.7μl/孔FuGENE 6(值接加入培養基中)0.3μl/孔將溶液A和B在室溫(RT)下溫育5分鐘。然後將溶液B逐滴加入溶液A中並混合。將溶液AB在室溫下溫育15分鐘。
用22.5ml D-MEM+5％CCS+PSG將轉染混合物AB稀釋，以用於4個板。將100μl該稀釋液加入每孔的細胞中並在8.5％CO2和37℃下培養過夜(16-18小時)。每板僅有60孔使用；外周的孔僅含有培養基。
激素處理為劑量-作用曲線，從溶於二甲基亞碸(DMSO，Sigma；#D-2650)中的10-3M儲備液開始，在96-L板(Costar；#3595)中製備參照物和測試物的稀釋系列。將10-3M DMSO溶液貯存在-20℃下，且在移去(15分鐘，37℃)前必須容易溶解。
選擇稀釋級使得在測試板上用於激動的最終濃度在10-7～10-12M(對於E210-8-10-13M)範圍之間。
因此所有的稀釋級均含有1％DMSO。
轉染後，每孔用180μl D-MEM+5％CCS+PSG代替轉染介質。
為了測試拮抗性，將細胞另外用雌二醇處理。然後，用移液管加入20μl的該物質稀釋液。陰性對照每孔含有20μl DMEM+1％DMSO。用於ERα的最終的測試物質濃度為3×10-11M，用於ERβ的為3×10-10M。作為參照物，已知的抗雌激素fulvestrant(AstraZeneca)以同樣的濃度使用(表2)。
在8.5％CO2和37℃下培養過夜(16-18小時)。
細胞裂解和螢光素酶活性測定吸去培養基後，在每種情況下，將30μl的lysis×reagent(Promega；#E1531)加入細胞中並在室溫下溫育1/2小時-1小時，同時劇烈搖動(IKA-VIBRAX-VXR，600rpm)。
然後，將裂解液與30μl螢光激素酶底物A(PharMingen；#556867)和30μl螢光素酶底物B(PharMingen；#556869)混合。底物B加入發光計(DYNATECH；ML3000)的循環模式中後30秒進行螢光素酶活性的測量。
利用儀器製造商(BioLinx)指定的軟體進行測量數據的評價。對於激動和拮抗作用的劑量-作用曲線的結果在Sigma Plot程序中產生，具有平均值(n＝3)和標準偏差。可以通過″MTS″軟體計算激動作用的EC50、效能和EMR值或拮抗作用的IC50和效能(表2)。
物理化學特徵與WO 01/77138的化合物相比，在分配係數[logD(HPLC方法，pH7.0，25℃)]和/或溶解性[Sw(比濁法，pH7.4，在25℃下)]方面的物理化學特徵，根據本發明的化合物得到了改進(表2)。
而且，令人吃驚地，也可能增加對ERβ(EMR值)的效能和/或有利於ERβ的選擇性。
表2
1比較化合物fulvestrant
2WO 01/77138避孕作用的樣本研究早期卵泡發生的研究從第1天～第4天用西曲瑞克和ERβ選擇性雌激素8β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(25mg/kg，s.c.)的組合處理未成熟雌性大鼠。另外，從第1天～第4天以不同的劑量(1；3；10；30mg/kg，s.c.)給予賦形劑或活性物質。在第5天將動物進行屍體解剖。去除卵巢，並進行宏觀分析，如器官重量和微觀分析，如卵泡的組織學評價，即所謂的卵泡階段。
後期卵泡發生/排卵的研究切除未成熟雌性大鼠的垂體。這一天定義為第0天。從第1天～第4天，用活性物質與17β-雌二醇的組合進行皮下和/或口服處理。第5天，用PMSG(孕馬血清促性腺激素)進行皮下注射。在第7天，腹膜內給予hCG以誘發排卵。在第8天，去除卵巢，並進行宏觀分析(如卵巢重量)和微觀分析(如卵泡的組織學評價，即所謂的卵泡階段)。衝洗這些管狀器官並檢查卵細胞的存在。
排卵研究對23天齡的未成熟雌性大鼠用PMSG(孕馬血清促性腺激素)(第1天)進行皮下處理。同一天，以及24和48小時後，動物接受活性物質，以皮下或口服給藥。PMSG注射後54小時，動物接受腹膜內注射hCG以誘發排卵。hCG給予後16小時進行屍體解剖。衝洗這些管狀器官並檢查卵細胞的存在。
另一個體內檢測根據本發明物質的解離雌激素作用的可能性在於這一事實，即可以在大鼠中一次給予本發明的物質後檢測對富含ERβ的腦區中的5HT2a-受體表達和5-羥色胺轉運蛋白以及mRNA水平的影響。與對5-羥色胺受體和轉運蛋白表達的影響相比，檢測了對LH分泌的影響。與對大鼠子宮雌激素受體結合相比對大鼠前列腺雌激素受體具有更高親和力的物質在增加5-羥色胺受體和轉運蛋白的表達方面，比它們對LH釋放的正性影響具有更大的效能。使用放射性配體測定5-羥色胺受體和轉運蛋白在大腦部位的密度，並且使用原位雜交測定相應的mRNA。所述方法在下述文獻中描述G.Fink B.E.H.Sumner 1996 Nature 383306；B.E.H.Sumner等1999Molecular Brain Research，出版中。
根據本發明的化合物的製備方法本發明還涉及通式VI的中間產物， 通式VII的中間產物， 通式VIII的中間產物， 以及通式IX的中間產物，
其中基團X、R3、R17、R17』和n具有與通式I中相同的含意。
在形成通式I的化合物的製備方法中使用通式IV～X的化合物作為中間產物，
i)三氟甲磺酸酐/吡啶ii)通式X的化合物、乙酸鈀(II)/三苯膦/碘化銅(I)/哌啶/50℃iii)鈀/碳酸鎂(10％)/1 bar氫/四氫呋喃/甲醇iv)二異丁基氫化鋁/甲苯/0℃v)保護基操作
vi)a)保護基操作，b)Pd/C(10％)/100bar氫/四氫呋喃/甲醇vii)用Ph3P＝CH進行維悌希烯化作用通式IV的化合物根據WO 01/77139對於本領域技術人員是可得的；通式V的中間體階段從PCT/EP/02/11533也是已知的。
另外，本發明還涉及通式I的化合物的製備方法，以及在每種情況下各個中間體階段VI～IX的製備方法。
根據本發明的通式I的化合物可以如實施例中描述的方法製備。通過類似的步驟使用與實施例中描述的試劑相類似的試劑，可以得到通式I的其它化合物。
根據本領域技術人員公知的方法對游離羥基進行醚化和/或酯化。
根據本發明的化合物可以在17位碳原子上作為α，β-立體異構體存在。根據所述的方法製備的化合物，在大多數情況下化合物以相應的α，β-異構體的混合物聚集。混合物可以通過例如色譜方法分離。
根據通式I，可能的取代基可以以最終的形式或者以前體的形式已經存在於甚至起始物質中，該起始物質為已經相應於所需要的最終產物的取代雌酮。
還根據已知的方法通過所需的取代基或其活性前體的親核加成引入17-取代基，並任選進一步構建。
根據本發明的雌三烯-羧酸酯根據類似於也已知的方法由相應的羥基甾族化合物製備(參見，例如Pharmazeutische Wirkstoffe，Synthesen，Patente，Anwendungen[藥學活性成分，合成，專利，申請]；A.Kleemann，J.Engel′，GeorgThieme VerlagStuttgart 1978.Arzneimittel，Fortschritte[藥學試劑，改進]1972～1985；A.Kleemann，E.Lindner，J.Engel，VCH 1987，pp.773-814)。
根據本發明的雌三烯-氨基磺酸酯按照本領域已知的方式由相應的羥基甾族化合物通過在鹼存在下與氨磺醯氯酯化而得到(Z.Chem.1975，15，270-272；Steroids，1996，61，710-717)。
隨後磺醯胺基團的醯基化產生根據本發明的(N-醯基)氨基磺酸酯，對於其已經檢測了在無8-取代基情形下的藥物動力學優勢(參見WO 97/14712)。
根據保持未酯化的那些羥基的部分保護，用N-取代和N-未取代的氨磺醯氯進行多羥基甾族化合物的區域選擇性酯化。證明甲矽烷基醚是適合於此目的的選擇性活性保護基團，因為這些甲矽烷基醚在氨基磺酸酯形成的條件下是穩定的，而且當甲矽烷基醚再斷裂以再生仍包含在分子中的殘餘羥基時氨基磺酸酯保留完整無損(Steroids，1996，61，710-717)。
根據本發明在分子中具有一個或多個另外羥基的氨基磺酸酯的製備也是可能的，因為原料是合適的羥基-甾族酮。首先，取決於發明目的，將存在的一個或多個羥基進行氨基磺醯基化。然後，在鹼存在下，用所需的醯氯任選地將氨基磺酸酯基轉化為需要的(N-醯基)氨基磺酸酯。將目前存在的氧代氨基磺酸酯或氧代-(N-醯基)氨基磺酸酯通過還原反應轉化為相應的羥基氨基磺酸酯或羥基-(N-醯基)氨基磺酸酯(Steroids，1996，61，710-717)。硼氫化鈉和硼烷-二甲基硫複合物適於作為正確的還原劑。
然而，也可以在已經在8位取代的雌三烯階段中引入根據通式I的取代基。這特別是在所需的最終化合物多重取代的情況下可能是有用或必要的。
下述的實施例用於更加詳細地解釋本發明。
作為這些合成的原料，使用11-酮基-雌四烯衍生物(US 3491089，Tetrahedron Letters，1967，37，3603)，其在與二乙基氰化鋁的反應中8β-位立體選擇性地被取代。描述了化合物(1)的合成(WO 01/77139)中。通過轉化成Δ-9，11-烯醇三氟甲磺酸酯(triflate)，並隨後進行Sonogashira偶聯，得到8β-取代11-烷基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯。然後將8β-氰基轉化為8β-醛。C(9)-C(11)雙鍵發生氫化反應之後，官能化(如通過維悌希反應)產生根據本發明的8β，11β-二取代甾族化合物(
圖1)。
在這一順序中首先得到的8β-取代11-烷基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯，正如8β-取代11β-烷基-雌-1，3，5(10)，9(11)-三烯一樣，可以根據本領域技術人員已知的方法進一步反應形成許多在甾族化合物上的取代模式。
經常使用的縮略語THP＝四氫吡喃-2-基；Me＝甲基；Bn＝苄基；Tf＝三氟甲磺醯基；TBS＝叔丁基二甲基甲矽烷基；TMS＝三甲基甲矽烷基；Aquiv＝當量。
5-苄氧基戊-1-炔的合成在0℃下將15ml 4-戊炔-1-醇滴加入於200ml 0℃的DMF中的17.4g氫化鈉(55％)懸浮液中，並在0℃下攪拌1小時。然後，在此溫度下滴加30ml苄基溴，並在0℃下攪拌另外2小時。然後，用1N鹽酸小心地對反應物進行中和。在乙醚和水之間進行相分離，並且將水相用乙醚萃取幾次。將合併的有機相用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。將殘餘物在真空油泵中蒸餾，得到22.7g 5-苄氧基戊-1-炔，為無色油狀物。
醛9a的合成(圖1)
3-甲氧基-17β-(四氫吡喃-2-氧基)-11-三氟甲磺醯氧基-雌-1，3，5(10)，9，(11)-四烯-8-腈(2)將16ml三氟甲磺酸酐滴加入於490ml 0℃的吡啶中的20g酮1溶液中，並在室溫下攪拌直至反應完全。用甲苯作為共溶劑將吡啶蒸餾除去，用乙酸乙酯吸收殘餘物，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠(環己烷/乙酸乙酯)過濾，得到18.12g三氟甲磺酸酯2，為淺黃色泡沫狀物，其沒有進一步純化而用於下一階段。
11-[5-(苄氧基)-戊-1-炔基]-3-甲氧基-17β-(四氫吡喃-2-氧基)-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-8-腈(3)將0.75g乙酸鈀(II)(47％)、1.8g三苯膦和1.28g碘化銅(I)依次加入於170ml哌啶中的18.1g三氟甲磺酸酯2溶液中，然後滴加於50ml哌啶中的11.66g 5-苄氧基戊-1-炔溶液。將反應溶液加熱至50℃並攪拌直至反應完全。為處理，在乙醚/水之間進行相分離，並且將水相用乙醚萃取幾次。將合併的有機相用1N鹽酸中和，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。將殘餘物通過柱色譜(環己烷/乙酸乙酯)純化，得到15.26g炔3，為淺褐色泡沫狀物[LC-MSm/z理論值565，實測值566(M+H)+]。
11-[5-(苄氧基)-戊基]-3-甲氧基-17β-(四氫吡喃-2-氧基)-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-8-腈(4)將於300ml四氫呋喃/甲醇(3∶1)中的15.26g炔3溶液與2.7g鈀(10％，負載在碳酸鎂上)混合，並在室溫和氫氣氛(1bar)下攪拌直至反應完全。為處理，在硅藻土(Celite)上過濾並真空蒸發濃縮。得到15.4g無色泡沫狀物4，其沒有進一步純化而用於下一階段(GC-MSm/z理論值569，實測值569)。
11-[5-(苄氧基)戊基]-17β-羥基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-8-醛(5)在-10℃下將由於83ml甲苯中的28ml二異丁基氫化鋁組成的溶液滴加入於280ml甲苯中的15.4g腈4溶液中。將反應溶液在0℃下攪拌直至反應完全，依次與460ml甲苯、92ml飽和碳酸氫鈉溶液和9ml 2-丙醇混合，並在室溫下攪拌幾小時。然後，通過硅藻土過濾，並蒸發濃縮濾液。由此得到的無色泡沫狀物溶於280ml乙醇/水(51)中，加入28.75g對甲苯磺酸，將反應溶液加熱至60℃，並攪拌直至反應完全。然後，在旋轉蒸發儀中除去大部分乙醇，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。將殘餘物通過柱色譜(環己烷/乙酸乙酯)純化，得到12.49g醛5，為淺褐色粘稠物質(GC-MSm/z理論值88，實測值488)。
11-[5-(苄氧基)戊基]-17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-8-醛(6)在0℃下將4.46g咪唑和9.66g叔丁基二甲基甲矽烷基氯依次加入於160ml N，N-二甲基甲醯胺中的12.49g醇5溶液中，並在室溫下攪拌直至反應完全。為處理，將水相與水混合併用乙醚萃取幾次。將合併的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。將殘餘物通過柱色譜(環己烷/乙酸乙酯)純化，得到14.36g甲矽烷基醚6，為黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值602，實測值602)。
17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-11β-(5-羥基戊基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-8-醛(7)將於400ml四氫呋喃/甲醇(3∶1)中的14.36g四烯6溶液與2.8g鈀(10％，負載在碳上)混合，並在室溫和氫氣氛(100bar)下攪拌兩天。反應重複兩次。將該反應重複兩次。為處理，通過硅藻土過濾並真空蒸發濃縮。將殘餘物通過柱色譜(環己烷/乙酸乙酯)純化，得到8.25g7，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值514，實測值514)。
雌三烯-8-醛的維悌希烯化總操作規程將由於二甲基亞碸(0.5ml/mmol)中的氫化鈉(80％，15當量)組成的懸浮液在1小時內加熱至70℃。然後，在室溫下滴加於二甲基亞碸(2ml/mmol)中的相應的烷基三苯基溴化鏻(15當量)溶液。反應溶液變為淡黃綠色並在室溫下攪拌另外1小時。
在室溫下將於二甲基亞碸(5ml/mmol)中的相應的8-醛溶液滴加入該內鎓鹽溶液中。將反應溶液在40℃下攪拌直至反應完全，冷卻至0℃並與水混合。然後，用乙醚萃取幾次，將合併的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到相應的烯。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-11β-(5-羥基戊基)-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(8)與總烯化反應規程類似，4g醛7與甲基三苯基溴化鏻反應得到3.62g烯8，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值512，實測值512)。
5-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊醛(9a)將1.24g氯鉻酸吡啶鎓引入9ml二氯甲烷中，滴加於15ml二氯甲烷中的1.5g醇8溶液，然後加入940mg硅藻土。將反應混合物在室溫下攪拌直至反應完全，在旋轉蒸發儀中蒸發濃縮，然後用乙醚吸收，並通過矽膠過濾。得到1.41g醛9a，為淺黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值510，實測值510)，其沒有進一步純化而用於隨後的反應中。
醛9b的合成(圖2)11β-(5-溴戊基)-17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(10)將1.62g三苯膦和420mg咪唑依次加入於41ml二氯甲烷中的2.11g醇8溶液中。將溶液冷卻至0℃，並加入2.05g四溴甲烷。將反應混合物加熱至室溫並攪拌直至反應完全。為處理，用二氯甲烷稀釋，將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到2.3g溴化物10，為無色粘稠物質(GC-MSm/z理論值574，實測值574)。
6-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己腈(11a)將295mg氰化鈉和催化量的碘化鈉加入於20ml N，N-二甲基甲醯胺中的2.3g溴化物10溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌直至反應完全。為處理，用乙醚稀釋，將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂於燥並蒸發濃縮。得到1.97g氰化物11a，為無色泡沫狀物，其沒有進一步純化而用於下一階段(GC-MSm/z理論值521，實測值521)。
6-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己醛(9b)在-10℃下將由於1ml甲苯中的1ml二異丁基氫化鋁組成的溶液滴加入於23ml甲苯中的1.16g氰化物11a溶液中。將反應溶液在-10℃下攪拌直至反應完全，依次與17ml甲苯、6ml飽和碳酸氫鈉溶液和0.7ml 2-丙醇混合，並在室溫下攪拌幾小時。然後，通過硅藻土過濾並蒸發濃縮濾液。通過柱色譜(環己烷/乙酸乙酯)純化得到1.13g醛9b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值524，實測值524)。
溴化物13的合成(圖2)17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-11β-(6-羥基己基)-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(12)在0℃下將282mg硼氫化鈉加入於37ml四氫呋喃/甲醇(1∶1)中的1.95g醛9b溶液中。將反應溶液在室溫下攪拌直至反應完全。為處理，用乙醚稀釋，將有機相用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到1.06g醇12，為無色粘稠物質(GC-MSm/z理論值526，實測值526)。
11β-(6-溴己基)-17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(13)以類似於醇8轉化為溴化物10的實驗規程進行930mg醇12的反應。以此方式，得到975mg溴化物13，為無色粘稠油狀物(GC-MSm/z理論值588，實測值588)。
醛9c的合成(圖3)7-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚腈(11b)以文獻[J.Org.Chem.2001，66，2518-2521]中描述的非常相同的方法從三甲基膦和碘乙腈進行(氰基甲基)三甲基碘化鏻的合成。
將2.42g(氰基甲基)三甲基碘化鏻加入於18ml丙腈中的1g醇8溶液中，然後滴加2.1ml二異丙基乙胺。將反應混合物在97℃下攪拌14小時。冷卻至室溫後，將批料與10ml水和1ml濃鹽酸混合。在乙酸乙酯/水之間進行相分離。將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到480mg氰化物11b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值535，實測值535)。
7-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚醛(9c)在-10℃下將由於0.4ml甲苯中的0.4ml二異丁基氫化鋁組成的溶液滴加入於10ml甲苯中的480mg氰化物11b溶液中。將反應溶液在-10℃下攪拌直至反應完全，依次與8ml甲苯、3ml飽和碳酸氫鈉溶液和0.3ml 2-丙醇混合，並在室溫下攪拌幾小時。然後，通過硅藻土過濾，並蒸發濃縮濾液。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到361mg醛9c，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值538，實測值538)。
實施例1醚9a-c與(全氟烷基)-三甲基矽烷反應以及隨後的三甲基甲矽烷基醚與四丁基氟化銨-三水合物斷裂的總操作規程(圖4-5)將催化量的四丁基氟化銨-三水合物加入於四氫呋喃(2ml/mmol)中的相應的羰基化合物(1當量)溶液中，將溶液冷卻至-20℃，並滴加(全氟烷基)-三甲基矽烷(15當量)。移去冷水浴，將反應溶液在室溫下攪拌直至反應完全。為處理，用乙醚稀釋，將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。由此得到的三甲基甲矽烷基醚在隨後的柱色譜純化中證實部分不穩定，並以混合物的形式與相應的醇反應。結束時，將混合物溶於四氫呋喃(10ml/mmol)中，在室溫下與四丁基氟化銨-三水合物(1.5當量)混合併在室溫下攪拌直至反應完全。為處理，用乙醚稀釋，將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到相應的全氟烷基-取代醇，為無色泡沫狀物。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(14a)在與規程1.1類似的與(三氟甲基)-三甲基矽烷的反應中，900mg醛9a得到804mg無色泡沫狀醇14a(GC-MSm/z理論值580，實測值580)及其非對映異構體混合物。
通過三氯化硼/四丁基碘化銨使叔丁基二甲基甲矽烷基醚和甲基醚同時斷裂的總操作規程(圖2-8)將相應量的三氯化硼(每個要斷裂的醚為1.5當量，對於每個鹼基為另外1當量)滴加入於二氯甲烷(5ml/mmol)中的相應的甾族化合物和四丁基碘化銨(每個要斷裂的醚為1.5當量，對於每個鹼基為另外1當量)冷卻至-78℃的溶液中。將反應溶液緩慢加熱至0℃並攪拌直至反應完全。為處理，將批料與冰水混合併攪拌約30多分鐘，然後與飽和碳酸氫鈉溶液混合，並用二氯甲烷萃取幾次。將合併的有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。將獲得的殘餘物通過柱色譜純化，得到相應的雌二醇。
11β-[(R/S)-6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(15a D1/2)在與規程1.2類似的反應中，100mg甾族化合物14a得到78mg證實是3-甲基醚的淺黃色粘稠物質。然後將3-甲基醚溶於2.7ml甲苯中，將溶液冷卻至0℃，並滴加0.5ml二異丁基氫化鋁。將反應溶液回流直至反應完全。為處理，將溶液冷卻至0℃，並依次滴加乙醇(1ml)、乙醇/水(1∶1，2ml)和50％的濃鹽酸(2ml)。在乙醚/水之間進行相分離，並將水相用乙醚萃取幾次。將合併的有機相用水和飽和鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化，並得到62mg為無色粘稠物質的雌三烯二醇15a(GC-MSm/z理論值452，實測值452)及其非對映異構體D1/D2混合物。
通過製備HPLC(Chiralpak AD 250×10，正庚烷/2-丙醇9/1 v/v，4.7ml/min)進行非對映異構體分離，並在每種情況下得到16mg兩種非對映異構體15a D1([α]D＝66°，氯仿)和15a D2([α]D＝33°，氯仿)。
通過x-射線結構分析，R-構型稱為非對映異構體15a D1，而差向異構中心的S-構型稱為非對映異構體15a D2。
實施例217β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(14b)在與規程1.1類似的與(三氟甲基)-三甲基矽烷的反應中，500mg醛9b得到292mg無色泡沫狀醇14b(GC-MSm/z理論值594，實測值594)及其非對映異構體混合物。
11β-[(R/S)-7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(15b D1/2)在與規程1.2類似的反應中，90mg甾族化合物14b得到56mg無色泡沫狀雌三烯二醇15b(GC-MSm/z理論值466，實測值466)及其非對映異構體D1/D2混合物。通過製備HPLC(Chiralcel OD 250×51，正己烷/2-丙醇9/1 v/v，100ml/min)進行非對映異構體的分離，得到9mg非對映異構體15b D1和7mg非對映異構體15b D2。
實施例317β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(14c)在與規程1.1類似的與(三氟甲基)-三甲基矽烷的反應中，360mg醛9c得到370mg無色泡沫狀醇14c(GC-MSm/z理論值608，實測值608)及其非對映異構體混合物。
11β-[(R/S)-8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(15c D1/2)在與規程1.2類似的反應中，90mg甾族化合物14c得到78mg無色泡沫狀雌三烯二醇15c(GC-MSm/z理論值466，實測值466)及其非對映異構體D1/D2混合物。通過製備HPLC (Chiralpak AD250x60，正己烷/乙醇95/5v/v，80ml/min)進行非對映異構體的分離，得到23mg非對映異構體15c D1和17mg非對映異構體15c D2。
實施例4三氟甲基-取代醇氫化的總操作規程(圖4)在室溫下將二氯甲烷(15ml/mmol)中的相應的醇(1當量)溶液滴加入由於二氯甲烷(5ml/mmol)中的Dess-Martin-過碘烷(6當量)組成的懸浮液中，並攪拌直至反應完全。然後，將反應混合物與水混合併攪拌約30多分鐘。在乙醚/水之間進行相分離，並將水相用乙醚萃取幾次。將合併的有機相用飽和硫代硫酸鈉、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到相應的酮。
6-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-1，1，1-三氟己-2-酮(16a)在與規程4.1類似的反應中，312mg醇14a得到252mg酮16a，為黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值578，實測值578)。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[6，6，6-三氟-5-三氟甲基-5-(三甲基甲矽氧基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(17a)在與規程1.1類似的與(三氟甲基)-三甲基矽烷的反應中，200mg醇16a得到200mg柱色譜穩定的三甲基甲矽烷基醚17a，為淺黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值720，實測值720)。後者沒有與四丁基氟化銨-三水合物進行反應而用於下一階段。
11β-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-(三氟甲基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(18a)在與規程1.2類似的反應中，200mg甾族化合物17a得到19mg無色泡沫狀雌三烯二醇18a(GC-MSm/z理論值520，實測值520)以及46mg未反應作為副產物聚集的三甲基甲矽烷基醚，其中三甲基甲矽烷基醚通過與四丁基氟化銨-三水合物反應成四氫呋喃(參見規程1.1/三甲基甲矽烷基醚斷裂)而轉化為化合物18a(33mg)。
實施例57-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-1，1，1-三氟庚-2-酮(16b)在與規程4.1類似的反應中，182mg醇14b得到131mg酮16b，為黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值592，實測值592)。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[7，7，7-三氟-6-三氟甲基-6-(三甲基甲矽氧基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(17b)在與規程1.1類似的與(三氟甲基)-三甲基矽烷的反應中，131mg醇16b得到162mg三甲基甲矽烷基醚17b，為黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值734，實測值734)。後者沒有進行與四丁基氟化銨-三水合物反應而用於下一階段。
11β-[7，7，7-三氟-6-羥基-6-(三氟甲基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(18b)在與規程1.2類似的反應中，161mg甾族化合物17b得到57mg未反應的三甲基甲矽烷基醚。在與四丁基氟化銨-三水合物反應成四氫呋喃(參見規程1.1/三甲基甲矽烷基醚斷裂)中，37mg三甲基甲矽烷基醚得到20mg雌三烯二醇18b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值534，實測值534)。
實施例68-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-1，1，1-三氟辛-2-酮(16c)在與規程4.1類似的反應中，200mg醇14c得到138mg酮16c，為黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值606，實測值606)。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[8，8，8-三氟-7-三氟甲基-7-(三甲基甲矽氧基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(17c)在與規程1.1類似的與(三氟甲基)-三甲基矽烷的反應中，135mg醇16c得到159mg三甲基甲矽烷基醚17c，為黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值748，實測值748)。後者沒有進行與四丁基氟化銨-三水合物反應而用於下一階段。
11β-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(18c)在與規程1.2類似的反應中，155mg甾族化合物17c得到57mg未反應的三甲基甲矽烷基醚，其在與四丁基氟化銨-三水合物反應成四氫呋喃(參見規程1.1/三甲基甲矽烷基醚斷裂)中得到45mg雌三烯二醇18c，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值548，實測值548)。
實施例7醛9a-b和五氟乙基鋰反應的總操作規程(圖5)在-78℃下將正丁基鋰(1.6M，在己烷中，1當量)滴加入1M的五氟乙基碘(相對於羰基化合物10當量)溶液中，並且將溶液在-78℃下攪拌1小時。然後，在此溫度下，滴加於四氫呋喃(5ml/mmol)中的相應的羰基化合物溶液。將反應溶液緩慢加熱並攪拌直至轉化完全。為處理，將反應溶液與飽和氯化銨溶液混合併用乙醚萃取幾次。將合併的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到相應的五氟乙基-取代醇。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(19a)在與規程7.1類似的反應中，55mg醛9a得到61mg無色泡沫狀醇19a(GC-MSm/z理論值630，實測值630)及其非對映異構體混合物。
11β-[(R/S)-7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(20a D1/2)在與規程1.2類似的反應中，60mg甾族化合物19a得到26mg無色泡沫狀雌三烯二醇20a D1/2(GC-MSm/z理論值502，實測值502)及其非對映異構體混合物。
實施例817β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(19b)在與規程7.1類似的反應中，45mg醛9b得到47mg無色泡沫狀醇19b(GC-MSm/z理論值644，實測值644)及其非對映異構體混合物。
11β-[(R/S)-8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(20b D1/2)在與規程1.2類似的反應中，45mg甾族化合物19b得到16mg無色泡沫狀雌三烯二醇20b D1/2(GC-MSm/z理論值516，實測值516)及其非對映異構體混合物。
實施例917β-叔丁基二甲基甲矽氧基-11β-[(R/S)-8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-三甲基甲矽氧基辛基]-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(21a)在與規程1.1類似的與(七氟丙基)-三甲基矽烷的反應中，60mg醛9a得到81mg穩定的無色泡沫狀三甲基甲矽烷基醚21a(GC-MSm/z理論值752，實測值752)及其非對映異構體混合物。後者沒有進行與四丁基氟化銨-三水合物反應而用於下一階段。
11β-[(R/S)-8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(22a D1/2)在與規程1.2類似的反應中，80mg甾族化合物21a得到27mg無色泡沫狀雌三烯二醇22a D1/2(GC-MSm/z理論值552，實測值552)及其非對映異構體混合物。
實施例1017β-叔丁基二甲基甲矽氧基-11β-[(R/S)-9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-三甲基甲矽氧基壬基]-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(21b)在與規程1.1類似的與(七氟丙基)-三甲基矽烷的反應中，70mg醛9b得到94mg穩定的無色泡沫狀三甲基甲矽烷基醚21b(GC-MSm/z理論值766，實測值766)及其非對映異構體混合物。後者沒有進行與四丁基氟化銨-三水合物反應而用於下一階段。
11β-[(R/S)-9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(22b D1/2)在與規程1.2類似的反應中，94mg甾族化合物21b得到41mg無色泡沫狀雌三烯二醇22b D1/2(GC-MSm/z理論值566，實測值566)及其非對映異構體混合物。
實施例1117β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-7，7，6-三氟-5-三甲基甲矽氧基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(23a)以與文獻[J.Fluorine Chem.2003，121，75-77]中描述的非常相同的方法從1-溴-1，2，2-三氟乙烯、鋅和三甲基甲矽烷基氯進行1，1，2-三氟-2-三甲基甲矽烷基乙烯的合成。
在與規程1.1類似的與1，1，2-三氟-2-三甲基甲矽烷基乙烯的反應中，60mg醛9a得到77mg無色泡沫狀三甲基甲矽烷基醚23a(GC-MSm/z理論值664，實測值664)及其非對映異構體混合物。後者沒有進一步純化而用於下一階段。
11β-[(R/S)-7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(24a D1/2)在室溫下將0.16ml 10％鹽酸加入於4ml丙酮中的77mg甲矽烷基醚23a溶液中。將反應溶液在室溫下攪拌直至反應完全並與飽和碳酸氫鈉溶液混合。在乙酸乙酯/水之間進行相分離。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。將由此得到的殘餘物通過矽膠(環己烷/乙酸乙酯)過濾並再次蒸發濃縮。將得到的無色泡沫狀物溶於1ml甲苯中，在0℃下滴加0.15ml二異丁基氫化鋁，將反應溶液回流直至轉化完全。冷卻至0℃後，將反應混合物依次與0.5ml乙醇、0.5ml乙醇/水(1∶1)和0.5ml 50％的濃鹽酸混合，並攪拌約30多分鐘。在乙醚/水之間進行相分離。將有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到14mg無色泡沫狀雌三烯二醇24a D1/2(GC-MSm/z理論值464，實測值464)及其非對映異構體混合物。
實施例1217β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[(R/S)-8，8，7-三氟-6-三甲基甲矽氧基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(23b)在與規程1.1類似的與1，1，2-三氟-2-三甲基甲矽烷基乙烯的反應中，80mg醛9b得到95mg無色泡沫狀三甲基甲矽烷基醚23b(GC-MSm/z理論值678，實測值678)及其非對映異構體混合物。後者沒有進一步純化而用於下一階段。
11β-[(R/S)-8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(24b D1/2)在與規程11.2類似的反應中，95mg醛23b得到22mg無色泡沫狀三甲基甲矽烷基醚24b D1/2(GC-MSm/z理論值478，實測值478)a及其非對映異構體混合物。
實施例13醛或酮與甲基鋰反應的總操作規程將過量的甲基鋰(5-10當量，1.6M，在乙醚中)滴加入於四氫呋喃(10ml/mmol)中的相應的羰基化合物(1當量)冷卻至-78℃的溶液中，並將反應溶液在此溫度下攪拌直至反應完全。為處理，將反應溶液與飽和氯化銨溶液/水/乙醚混合，將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。柱色譜純化(環己烷/乙酸乙酯)得到相應的甲基-取代醇，為無色泡沫狀物。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-11β-[R/S)-5-羥基己基]-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(25a)在與規程13.1類似的反應中，200mg醛9a得到120mg無色泡沫狀醇25a(GC-MSm/z理論值526，實測值526)及其非對映異構體混合物。
11β-[(R/S)-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(26a D1/2)在與規程1.2類似的反應中，25mg甾族化合物25a得到8mg無色泡沫狀雌三烯二醇26a D1/2(GC-MSm/z理論值398，實測值398)及其非對映異構體混合物。
實施例1417β-叔丁基二甲基甲矽氧基-11β-[(R/S)-6-羥基庚基]-3-甲氧基-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(25b)在與規程13.1類似的反應中，155mg醛9b得到100mg無色泡沫狀醇25b(GC-MSm/z理論值540，實測值540)及其非對映異構體混合物。
11β-[(R/S)-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(26b D1/2)在與規程1.2類似的反應中，25mg甾族化合物25b得到10mg無色泡沫狀雌三烯二醇26b D1/2(GC-MSm/z理論值412，實測值412)及其非對映異構體混合物。
實施例156-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-己-2-酮(27a)將58mg氯鉻酸吡啶鎓和58mg硅藻土引入0.5ml二氯甲烷中，滴加於0.9ml二氯甲烷中的95mg醇25a溶液，將反應混合物在室溫下攪拌直至反應完全。然後，將反應混合物通過硅藻土和矽膠過濾，並將濾液蒸發濃縮。得到81mg酮27a，為淺黃色粘稠物質(GC-MSm/z理論值524，實測值524)，其沒有進一步純化而用於下面的反應中。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[5-甲基-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(28a)在與規程13.1類似的反應中，75mg酮27a得到45mg醇28a，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值540，實測值540)。
11β-[5-甲基-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(29a)在與規程1.2類似的反應中，40mg甾族化合物28a得到22mg雌三烯二醇29a，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值412，實測值412)。
實施例167-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-庚-2-酮(27b)在與規程15.1類似的反應中，70mg醇25b得到56mg酮27b，為黃色泡沫物(GC-MSm/z理論值538，實測值538)，其沒有進一步純化而用於下面的反應中。
17β-叔丁基二甲基甲矽氧基-3-甲氧基-11β-[6-甲基-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯(28b)在與規程13.1類似的反應中，53mg酮27b得到30mg醇28b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值554，實測值554)。
11β-[6-甲基-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(29b)
在與規程1.2類似的反應中，26mg甾族化合物28b得到9mg雌三烯二醇29b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值426，實測值426)。
實施例1711β-(5-溴戊基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(30a)在與規程1.2類似的反應中，1.55g甾族化合物10得到836mg雌三烯二醇30a，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值446，實測值446)。
引入氨基的總操作規程(圖7)將相應量的溴化物溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml/mmol)中，與過量的相應的胺混合併在室溫下(任選在40℃下)攪拌直至反應完全。在乙酸乙酯/水之間進行相分離，並將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。用乙酸乙酯/甲醇混合物作為洗脫液進行矽膠柱色譜純化，得到相應的胺。
11β-[5-(甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β二醇(31a)在與規程17.2類似的與甲胺(40％，在水中，2ml/mmol)的反應中，258mg溴化物30a得到161mg胺31a，為無色固體(GC-MSm/z理論值397，實測值397)。
實施例1811β-[5-(二甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(32a)在與規程17.2類似的與二甲胺(2M，在四氫呋喃中，10當量)的反應中，30mg溴化物30a得到12mg胺32a，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值411，實測值411)。
實施例1911β-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(33a)在與規程17.2類似的與吡咯烷(10當量)的反應中，30mg溴化物30a得到23mg胺33a，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值437，實測值437)。
實施例2011β-[5-(1-哌啶基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(34a)在與規程17.2類似的與哌啶(10當量)的反應中，50mg溴化物30a得到41mg胺34a，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值451，實測值451)。
實施例2111β-(5-嗎啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(35a)在與規程17.2類似的與嗎啉(10當量)的反應中，30mg溴化物30a得到10mg胺35a，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值453，實測值453)。
實施例22將多氟化烷基鏈引入胺31a-b中的總操作規程(圖7)將相應量的胺溶於N，N-二甲基甲醯胺(5ml/mmol)中，滴加於N，N-二甲基甲醯胺(5ml/mmol)中的相應的甲苯磺酸酯(1.5當量)溶液，並加入20當量的碳酸鈉。然後，將反應混合物在40℃下攪拌8小時。為處理，在乙酸乙酯/水之間進行相分離，並用乙酸乙酯萃取幾次。將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。用氯仿/甲醇混合物作為洗脫液進行矽膠柱色譜純化，除了未反應的原料外還得到相應的叔胺。
11β-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(36a)在與規程22.1類似的與8，8，9，9，9-五氟壬基甲苯磺酸酯的反應中，32mg胺31a得到16mg無色結晶胺36a(GC-MSm/z理論值613，實測值613)。
實施例2311β-{5-[(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)甲氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(37a)在與規程22.1類似的與7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基甲苯磺酸酯的反應中，31mg胺31a得到22mg胺37a，為無色結晶(GC-MSm/z理論值649，實測值649)。
實施例24胺31a-b醯化總規程(圖7)將相應量的胺溶於乙醇(5ml/mmol)中，滴加於乙醇(5ml/mmol)中的相應的N-丁二醯亞胺羧酸酯(2當量)溶液，並加入4當量碳酸氫鈉。然後，將反應混合物在室溫下攪拌直至轉化完全。為處理，在乙酸乙酯/水之間進行相分離，並將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。用環己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液進行矽膠柱色譜純化，得到相應的醯胺。
11β-{5-[甲基(辛醯基)氨基]戊基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(38a)在與規程24.1類似的與N-丁二醯亞胺辛酸酯的反應中，9mg胺31a得到10mg胺38a，為無色結晶[LC-MSm/z理論值523，實測值524(M+H)+]。
實施例2511β-(6-氯己基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(30b)在與規程1.2類似的反應中，975mg甾族化合物13得到424mg無色泡沫狀的30b(GC-MS81％，m/z理論值416，實測值416)，其中除了氯化物外，還含有相應的溴化物(GC-MS17％，m/z理論值460，實測值460)。
11β-[6-(甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(31b)在與規程17.2類似的與甲胺(40％，在水中，3ml/mmol)以及另外的碳酸鈉的反應中，155mg產物混合物30b得到152mg胺31b，為無色固體(GC-MSm/z理論值411，實測值411)。
實施例2611β-[6-(二甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(32b)在與規程17.2類似的與二甲胺(2M，在四氫呋喃中，10當量)以及另外的碳酸鈉的反應中，33mg混合物30b得到30mg胺32b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值425，實測值425)。
實施例2711β-[6-(吡咯烷-1-基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(33b)在與規程17.2類似的與吡咯烷(10當量)以及另外的碳酸鈉的反應中，32mg混合物30b得到33mg胺33b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值451，實測值451)。
實施例2811β-[6-(1-哌啶基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(34b)在與規程17.2類似的與哌啶(10當量)以及另外的碳酸鈉的反應中，34mg混合物30b得到40mg胺34b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值465，實測值465)。
實施例2911β-(6-嗎啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(35b)在與規程17.2類似的與嗎啉(10當量)以及另外的碳酸鈉的反應中，32mg混合物30b得到32mg胺35，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值467，實測值467)。
實施例3011β-{6-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(36b)在與規程22.1類似的與8，8，9，9，9-五氟壬基甲苯磺酸酯的反應中，39mg胺31b得到22mg胺36b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值627，實測值627)。
實施例3111β-{6-[(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)甲氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(37b)在與規程22.1類似的與7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基甲苯磺酸酯的反應中，39mg胺31b得到21mg胺37b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值663，實測值663)。
實施例3211β-{6-[甲基(辛醯基)氨基]己基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(38b)在與規程24.1類似的與N-丁二醯亞胺辛酸酯的反應中，10mg胺31b得到10mg胺38b，為無色結晶[LC-MSm/z理論值537，實測值538(M+H)+]。
實施例33醛9a-b氫化總規程(圖8)將相應量的醛溶於叔丁醇(5ml/mmol)中。依次滴加2-甲基丁-2-烯(1ml/mmol)以及由於水(1ml/mmol)中的氯化鈉(1.1當量)和磷酸二氫鈉二水合物(1.1當量)組成的溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌直至轉化完全。為處理，在乙醚/水之間進行相分離，將水相用5％鹽酸和飽和氯化鈉調整為pH～2並用乙醚萃取幾次。將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。用環己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液進行矽膠柱色譜純化，得到相應的羧酸。
5-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊酸(39a)在與規程33.1類似的反應中，195mg醛9a得到136mg羧酸39a，為無色結晶[LC-MSm/z理論值526，實測值527(M+H)+]。
羥酸39a-b轉化為醯胺40a-b的總操作規程(圖8)將相應量的羧酸溶於二氯甲烷(10ml/mmol)中並冷卻至-10℃。依次滴加N-甲基嗎啉(4當量)、氯甲酸異丁酯(4當量)和另外的30分鐘後滴加正丁基甲胺(6當量)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌直至轉化完全。為處理，在二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉溶液之間進行相分離。將水相用二氯甲烷萃取幾次，將合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。用環己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液進行矽膠柱色譜純化，得到相應的醯胺。
N-正丁基-N-甲基-5-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊醯胺(40a)在與規程33.2類似的反應中，130mg羧酸39a得到81mg醯胺40a，為無色泡沫狀物[LC-MSm/z理論值595，實測值596(M+H)+]。
N-正丁基-N-甲基-5-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊醯胺(41a)在與規程1.2類似的反應中，80mg醯胺40a得到31mg雌三烯二醇41a，為無色泡沫狀物[LC-MSm/z理論值467，實測值468(M+H)+]。
實施例346-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己酸(39b)在與規程33.1類似的反應中，150mg醛9b得到108mg羧酸39b，為無色結晶[LC-MSm/z理論值540，實測值541(M+H)+]。
N-正丁基-N-甲基-6-[17β-(叔丁基二甲基甲矽氧基)-3-甲氧基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己醯胺(40b)在與規程33.2類似的反應中，105mg的羧酸39b得到63mg醯胺40b，為無色泡沫狀物[LC-MSm/z理論值609，實測值610(M+H)+]。
N-正丁基-N-甲基-6-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己醯胺(41b)
在與規程1.2類似的反應中，60mg醯胺40b得到28mg雌三烯二醇41b，為無色泡沫狀物[LC-MSm/z理論值481，實測值482(M+H)+]。
實施例3511β-(5-氰硫基戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(42)(圖7)將8.4mg硫氰酸鉀和32mg四丁基碘化銨依次加入於0.3mlN，N-二甲基甲醯胺中的13mg溴化物30a溶液中，然後將反應溶液攪拌直至反應完全。為處理，通過乙酸乙酯/水進行相分離，並將水相用乙酸乙酯萃取幾次。將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮。進行矽膠柱色譜(環己烷/乙酸乙酯)純化得到9mg硫氰化物42，為無色泡沫狀物[LC-MSm/z理論值425，實測值426(M+H)+]。
實施例366-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己腈(43a)(圖2)在與規程1.2類似的反應中，16mg甾族化合物11a得到7mg雌三烯二醇43a，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值393，實測值393)。
實施例377-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚腈(43b)在與規程1.2類似的反應中，22mg甾族化合物11b得到12mg雌三烯二醇43b，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值407，實測值407)。
實施例3817β-羥基的奧盆諾爾氧化的總模作規程將環己酮(50當量)和異丙基鋁(10當量)依次滴加入於甲苯(20ml/mmol)中的相應的醇(1當量)溶液中。然後將反應溶液回流直至反應完全。為處理，將反應溶液在室溫下用1N鹽酸酸化，並通過乙醚/水進行相分離。將有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮，在真空旋轉蒸發儀中除去乙醚和甲苯，並將殘餘量的溶劑用水共沸蒸餾。將由此得到的殘餘物通過柱色譜(環己烷/乙酸乙酯)純化，得到相應的17-酮。
3-羥基-11β-[(R)-6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(44a D1)在與規程38.1類似的反應中，50mg醇15a D1得到40mg酮44aD1，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值450，實測值450)。
17α-甲基-11β-[(R)-6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(45a D1)在與規程13.1類似的反應中，39mg酮44a D1得到30mg醇45aD1，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值466，實測值466)。
實施例393-羥基-11β-[(S)-6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(44a D2)在與規程38.1類似的反應中，50mg醇15a D2得到42mg酮44aD2，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值450，實測值450)。
17α-甲基-11β-[(S)-6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(45a D2)
在與規程13.1類似的反應中，28mg酮44a D2得到19mg醇45aD2，為無色泡沫狀物(GC-MSmz/理論值466，實測值466)。
實施例403-羥基-11β-(7，7，7-三氟-6-羥基庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(44b D1)在與規程38.1類似的反應中，35mg醇15d D1得到27mg酮44bD1，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值464，實測值464)。
17α-甲基-11β-(7，7，7-三氟-6-羥基庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(45b D1)在與規程13.1類似的反應中，25mg酮44b D1得到20mg醇45bD1，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值480，實測值480)。
實施例413-羥基-11β-(7，7，7-三氟-6-羥基庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(44b D2)在與規程38.1類似的反應中，35mg醇15b D2得到25mg酮44bD2，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值464，實測值464)。
17α-甲基-11β-(7，7，7-三氟-6-羥基庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(45b D2)在與規程13.1類似的反應中，23mg酮44b D2得到18mg醇45bD2，為無色泡沫狀物(GC-MSm/z理論值480，實測值480)。
權利要求
1.通式I的化合物 其中R3代表基團R19-O-、R20SO2-O-或-O-C(O)R21；n代表3、4或5；X代表式II的基團 其中Z和W彼此獨立地代表R19，或者Z和W一起代表氧原子；Y代表-OR19、-CN、-SCN、滷素原子、R20、R20SO2-O-；或者如果Z和W一起代表氧原子，則Y代表R19或R20；R17和R17』一起代表氧原子或基團＝CR23R24，其中R23和R24彼此獨立地代表氫原子或滷素；或者R17代表氫、-OR19或滷素；R17』代表R19、-OR19、滷素、R20SO2-O-、-C(O)R21或-O-C(O)R21；R19代表氫原子，式CpFqHr的基團，其中p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9；q＞1且q+r＝2p+1；非支鏈C1-C8烷基或支鏈C3-C6烷基、任選被苯基取代的C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-C1-C4亞烷基、支鏈或非支鏈C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基；或未取代或取代的芳基、雜芳基、雜環基、芳基-C1-C4亞烷基或雜芳基-C1-C4亞烷基；R20代表R21R22N-基團、-C(NOR19)H基團或通式III的基團 其中V代表-CH2-、氧原子或硫原子或＝N-R25；m代表0、1、2、3、4、5、6、7或8；o代表0、1、2、3、4、5、6、7或8，其中m+o的和是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12；R21和R22彼此獨立地代表R19；R25代表R19、R20SO2-或醯基-C(O)R21。
2.根據權利要求1的通式I的化合物，其特徵在於Y＝-OH、-CN、-SCN、滷素或R20。
3.根據權利要求1的通式I的化合物，其中如果Z和W一起代表氧原子，則Y＝R20。
4.根據權利要求1的通式I的化合物，其中Y代表-OH、-CN、-SCN、滷素原子或R20；且R17和R17』一起代表氧原子，或者R17代表氫或-OH；R17』代表氫、-OH、C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基或三氟甲基。
5.根據權利要求1的通式I的化合物，其中如果Z和W一起代表氧原子，則Y代表R20，且R17和R17』一起代表氧原子，或者R17代表氫或-OH；R17』代表氫、-OH、C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基或三氟甲基。
6.根據權利要求1的化合物，其為11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-(三氟甲基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7，7，7-三氟-6-羥基-6-(三氟甲基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羥基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羥基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-(5-溴戊基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[5-(甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[5-(二甲氨基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[5-(1-哌啶基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(5-嗎啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{5-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{5-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]戊基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{5-[甲基(辛醯基)氨基]戊基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(6-氯己基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-(甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-(二甲氨基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-(吡咯烷-1-基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-(1-哌啶基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(6-嗎啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{6-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{6-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]己基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{6-[甲基(辛醯基)氨基]己基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(7-溴庚基)-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-(甲氨基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-(二甲氨基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-(吡咯烷-1-基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-(1-哌啶基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(7-嗎啉代庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{7-[甲基(9，9，9，8，8-五氟壬基)氨基]庚基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{7-[(9，9，9，8，8，7，7-七氟壬基)甲氨基]庚基}-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-{7-[甲基(辛醯基)氨基]庚基}-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，N-正丁基-N-甲基-5-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]戊醯胺，N-正丁基-N-甲基-6-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己醯胺，N-正丁基-N-甲基-7-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚醯胺，11β-(5-氰硫基戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(6-氰硫基己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-(7-氰硫基庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，6-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]己腈，7-[3，17β-二羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]庚腈，17β-羥基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-(三氟甲基)己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基-6-(三氟甲基)庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-(三氟甲基)辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[7，7，7，6，6-五氟-5-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[8，8，8，7，7-五氟-6-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[9，9，9，8，8-五氟-7-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，11β-[5-(二甲氨基)戊基]-17β-羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[5-(1-哌啶基)戊基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-(5-嗎啉代戊基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，11β-[6-(二甲氨基)己基]-17β-羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[6-(吡咯烷-1-基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[6-(1-哌啶基)己基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-(6-嗎啉代己基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，11β-[7-(二甲氨基)庚基]-17β-羥基-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[7-(吡咯烷-1-基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-[7-(1-哌啶基)庚基]-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，17β-羥基-11β-(7-嗎啉代庚基)-8-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯，11β-[7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[9，9，8-三氟-7-羥基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[9，9，8-三氟-7-羥基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，11β-[7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，11β-[5-甲基-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[6-甲基-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[7-甲基-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，17α-甲基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，17α-甲基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體1)，17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[8，8，8，7，7，6，6-七氟-5-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[9，9，9，8，8，7，7-七氟-6-羥基壬基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羥基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[10，10，10，9，9，8，8-七氟-7-羥基癸基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[7，7，6-三氟-5-羥基庚-6-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[8，8，7-三氟-6-羥基辛-7-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-11β-[9，9，8-三氟-7-羥基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-11β-[9，9，8-三氟-7-羥基壬-8-烯基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[(R)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[(S)6，6，6-三氟-5-羥基己基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[7，7，7-三氟-6-羥基庚基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體1)，17β-羥基-17α-甲基-11β-[8，8，8-三氟-7-羥基辛基]-8-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-氨基磺酸酯(非對映異構體2)。
7.含有至少一種根據前述權利要求任一項的化合物以及藥學相容的助劑和/或賦形劑的藥物組合物。
8.含有至少一種根據前述權利要求任一項的化合物的藥物組合物，其除了含有至少一種根據權利要求1的通式I的化合物以外，還含有至少一種選自GnRH拮抗劑、孕酮受體拮抗劑、中孕酮、促孕激素或組織選擇性促孕激素的化合物。
9.根據前述權利要求1-6任一項的通式I的化合物在製備藥物活性劑中的應用。
10.根據權利要求9的通式I的化合物的應用，用於女性避孕。
11.根據權利要求9的通式I的化合物的應用，用於男性避孕。
12.根據權利要求9的通式I的化合物的應用，用於治療卵巢的良性或惡性增生性疾病。
13.根據權利要求12的應用，用於治療卵巢癌。
14.根據權利要求12的應用，用於治療顆粒細胞瘤。
15.根據權利要求9-14任一項的應用，其中其它雌激素敏感器官如子宮或肝臟不被傷害。
16.通式VI的中間產物 其中基團X、R3、R17、R17』和n具有與通式I中相同的含意。
17.通式VII的中間產物 其中基團X、R3、R17、R17』和n具有與通式I中相同的含意。
18.通式VIII的中間產物 其中基團X、R3、R17、R17』和n具有與通式I中相同的含意。
19.通式IX的中間產物 其中基團X、R3、R17、R17』和n具有與通式I中相同的含意。
全文摘要
本發明涉及具有ERβ拮抗活性的通式(I)的8β－乙烯基－11β－(ω－取代)烷基－雌－1，3，5(10)－三烯，其製備方法，其中間產物，含有本發明化合物的藥物製劑，以及其用於製備藥物的應用，這些新化合物可以用於男性或女性避孕，而不影響其它雌激素敏感器官如子宮或肝臟且同時也適合用於治療良性或惡性卵巢增生性疾病，如卵巢癌和顆粒細胞瘤。
文檔編號C07J5/00GK1777618SQ200480010663
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月16日 優先權日2003年4月22日
發明者尼科·布羅伊爾, 奧拉夫·彼得斯, 亞歷山大·希爾利施, 羅爾夫·博爾曼, 瑪吉特·裡希特, 漢斯·彼得·穆恩 申請人:舍林股份公司