一種含有茶多酚和海藻酸的藥物組合及其用途的製作方法

2023-10-04 18:19:59

專利名稱：一種含有茶多酚和海藻酸的藥物組合及其用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，涉及一種藥物組合物及其應用，所述的藥物組合物含有茶 多酚和海藻酸或其鹽，以及該類藥物組合物在製備治療或預防消化性潰瘍藥物中的應用。
背景技術：
消化性潰瘍(perpticulcenPU)主要包括胃潰瘍(Gastriculcer，⑶)和十二指腸 潰瘍(Duodenalulcer，DU)，是一種常見病、多發病，總發病率約佔人口總數的10% ~20%o 消化性潰瘍的主要症狀為慢性或周期性胃區疼痛、噯氣、腹脹、返酸等，可引起多種併發症， 如胃出血、胃穿孔、胃癌等。它是一種慢性和復發性疾病，死亡率雖小，卻給患者帶來很大的 痛苦，同時也增加了家庭的負擔。由此，消化性漬瘍疾病的防治是目前醫藥學研究的一個重 點課題。消化性潰瘍的內科治療主要是藥物治療。近年來，隨著醫療科技工作者對胃壁細 胞的泌酸功能和胃黏膜防禦功能的深入研究，以及潰瘍治療藥物的迅速發展，幾乎所有的 消化性潰瘍(惡性潰瘍除外)都可經藥物治癒。其中對單純的潰瘍來說，作用於壁細胞的 抗胃酸分泌藥和防禦因子增強藥已成為治療的主要藥物；而對由幽門螺桿菌(HP)感染引 起的消化性潰瘍，則必須同時應用抗HP藥物。與消化性潰瘍關係最大的是幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, Hp)感染，近 20年的研究和臨床資料充分證明了幽門螺旋桿菌感染是消化性潰瘍的主要病因。研究顯示 80%的胃潰瘍和90%的十二指腸潰瘍都是由這種細菌引發的。Hp致病的基本過程是胃黏 膜受到Hp感染後，在多種致病因子作用下出現局部炎症反應及高胃泌素血症，生長抑素合 成，分泌水平降低，胃蛋白酶及胃酸水平升高，引起胃、十二指腸黏膜損傷，導致潰瘍形成。 凡有Hp感染的潰瘍，均需多種藥物聯合治療才能根治和防止復發。茶多酚是茶葉中提取的兒茶素類、丙酮類、酚類和花色素類化合物及其衍生物的 總稱，在茶葉中含量一般為15% 20%。國內現有技術從茶葉中提取獲得的茶多酚的純度 已高達98%以上，質量標準收載於國標GB/T8313-2002中。茶多酚具有很強的消除有害自 由基、抗氧化、抗衰老、抗輻射作用，其抗氧化能力是人工合成抗氧化劑BHT、BHA的4-6倍， 是VE的6-7倍，VC的5-10倍，且用量少0. 01-0. 03%即可起作用，而無合成物的潛在毒 副作用，已用於食品保鮮防腐，無毒副作用，食用安全。茶多酚參入食品中，能夠延長貯存 期，防止食品退色，提高纖維素穩定性，有效保護食品各種營養成份。茶多酚還具有抗菌、 殺菌和抑制愛滋病病毒的作用。文獻報導茶多酚能與幽門螺桿菌蛋白結合殺死幽門螺杆 菌，有效清除胃黏膜自由基，阻止其對胃黏膜上皮細胞、DNA的攻擊。茶多酚能與潰瘍面或 炎症部位的蛋白質結合形成保護屏障，對潰瘍創面起到保護作用，抵制胃酸與胃蛋白酶對 受損黏膜的侵蝕，並能刺激內源性前列腺素釋放，促進胃粘液分泌，加速胃黏膜的修復。國 內發明專利200710176095. 2中指出茶多酚具有抗菌作用，可用於皮膚潰瘍的治療。專利 200410099002. 7中指出含有茶多酚的複方製劑可用於口腔抗幽門螺桿菌和防齲的功能。專 利200510065878. 4則製得一種含有茶多酚的牙膏用於口腔潰瘍的預防和保健。這些都是
3因為茶多酚具有很好的抗菌作用，對於金黃色葡萄球菌、變形桿菌、綠膿桿菌、幽門螺桿菌 等微生物均有一定的抑制作用，對於潰瘍面具有一定的保護作用，從而用於各種潰瘍的預 防和治療，促進潰瘍的快速癒合。海藻酸本身是一種食品添加劑，無毒副作用，同時還可減緩脂肪糖和膽鹽的吸收， 具有降低血清膽固醇、血中甘油三酯和血糖的作用，可預防高血壓、糖尿病、肥胖症等現代 病。該品種在腸道中還可抑制有害金屬如鍶、鎘、鉛等在體內的積累，已受到國內外研究者 的廣泛重視。海藻酸鋁鎂國內已上市，為胃食管酸反流抑制劑。海藻酸可在胃表面形成充 滿氣體的泡沫層，通過其物理作用阻止胃食管的酸反流，從而對下食管黏膜起保護作用。已 上市該品種片劑和顆粒劑用於消化性潰瘍的治療。對於消化性潰瘍的患者，尤其是具有Hp感染的潰瘍，需要多種藥物聯合治療才能 根治和防止疾病的復發。將茶多酚和海藻酸或其可藥用鹽組成新的藥物組合物，在抑菌殺 菌的同時還可以抑酸和保護胃黏膜，促進潰瘍面的快速癒合，對於疾病的治療起著積極意 義。同時該組合物毒副作用小，安全有效，適宜消化性潰瘍的預防和治療。

發明內容
本發明提供了一種茶多酚和海藻酸或其鹽組成的藥物組合物，其特徵在於含有活 性成分茶多酚和海藻酸或其鹽，其中所述的活性成分茶多酚和海藻酸或其鹽的重量份數比 為0.03 1.2 1，優選為0.5 1.0 1，其中海藻酸鹽均按海藻酸重量計。本發明所用的茶多酚適用於從茶葉中提取獲得，含量為50 99. 9%的各類茶多 酚提取物，優選為含量90%以上茶多酚；或茶多酚各組分，其中茶多酚中的各組分主要是 指兒茶素(+C)、表兒茶素(EC)、表沒食子兒茶素(EGC)、沒食子醯表兒茶素(ECG)、表沒食 子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)等兒茶素類成分以及茶多酚的氧化產物茶色素等；或茶多酚 和茶色素的混合物(以下統稱或簡稱「茶多酚」)。本發明所述的海藻酸或其鹽主要是指從海產品如海帶或海藻中提取的海藻酸以 及海藻酸可藥用鹽，或者是兩者的混合物。海藻酸可藥用鹽可以是海藻酸鈉、海藻酸鉀、海 藻酸鋁、海藻酸鎂等以及藥學上一切可以替代的鹽。本發明藥物組合物的製劑形式為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、滴丸劑、注射 劑等。該藥物組合物的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、滴丸劑等口服製劑的形式包括其 緩控釋製劑、速釋製劑和定位釋放製劑。該藥物組合物的注射劑主要包括注射用凍乾粉針、 注射用粉針、注射用水針、大輸液和小輸液等。本發明的藥物組合物可以將活性成分茶多酚和海藻酸或其鹽按照重量份數比 0.5 1.0 1組合後，與藥學上可接受的載體在一定條件下按照常規製備方法加以製備。本發明藥物組合物的口服固體製劑包含片劑、膠囊劑、顆粒劑和滴丸劑等，並含有 常規賦形劑，填充劑可選自微晶纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、及其混合物；粘合劑選自 羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、明膠、聚維酮、 醋酸纖維素、澱粉、預膠化澱粉、糖漿、及其混合物；崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、微晶纖維 素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、預膠化澱粉、澱粉、及其混合物；抗粘著 劑選自微粉矽膠、二氧化矽、三矽酸鎂和滑石粉、及其混合物；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石 粉、及其混合物。該藥物組合物的口服固體製劑可通過常規的混合、填充或壓片法製備。
其中口服溶液劑還可以包括口服溶液劑、糖漿劑、乳劑或混懸劑等。這些液體製劑 含有常規添加劑，如助懸劑，例如纖維素類輔料、膠類輔料、糖漿、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用 脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇_油酸酯或阿拉伯膠；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯 或山梨醇；同時可根據需要加入常規矯味劑、著色劑或助溶劑。本發明藥物組合物根據不同劑型，組合物製劑中藥用輔料可選自填充劑、粘合劑、 崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、PH值調節劑、胃溶或腸溶衣材料中的一種或幾種的組合， 組合物與藥用輔料的重量份數比為0.01-100 1，優選為0.05 50 1。本發明涉及的含有茶多酚和海藻酸以及其藥學上可以接受的鹽或者藥學上可以 接受的載體活性成分的藥物組合物，該組合物可用於治療各種原因引起的消化性潰瘍，尤 其適用於伴有幽門螺桿菌感染的胃潰瘍和十二指腸潰瘍的治療。採用多種動物實驗潰瘍模型，對本發明藥物組合物的療效進行了觀察，如下動物實驗例1，幽門結紮法致胃潰瘍模型取40隻雄性大鼠，稱重，隨機分為模型、甲氰咪呱、海藻酸鋁鎂顆粒、茶多酚海藻 酸複方(1 1)和茶多酚海藻酸複方(0. 5 1)5組，每組8隻。實驗組分別按照表1中給 藥劑量灌胃給藥，每天兩次，模型組給等量生理鹽水，連續7天，給藥第6天開始禁食不禁 水，第7天灌胃給藥1小時後，將大鼠乙醚麻醉，沿腹中線切開，結紮縫合幽門和十二指腸結 合處。造模12h後處死大鼠，將胃取出，取完胃液後，向胃內注射的甲醛溶液固定lOmin， 沿胃大彎剖胃觀察潰瘍發生情況。用潰瘍指數和潰瘍抑制率作為潰瘍的評定指標潰瘍指數以積分法計算，即出血糜爛或者發生潰瘍點為1分，條索狀出血壞死斑 長度> Imm者為2分，1 2mm者為3分，3 4mm者為4分，> 5其mm者積5分，全胃分數 的總和作為潰瘍指數；潰瘍抑制率公式如下抑制率(％)=(對照組潰瘍指數-實驗組潰瘍指數)/對照組潰瘍指數X 100%。結果見表1 表1茶多酚海藻酸複方對幽門結紮法所致胃潰瘍的影響 動物實驗例2，無水乙醇致胃潰瘍模型取40隻雄性大鼠，稱重，隨機分為模型、甲氰咪呱、海藻酸鋁鎂顆粒、茶多酚海藻酸複方(1 1)和茶多酚海藻酸複方(0. 5 1)5組，每組8隻。實驗組分別按照表1中給 藥劑量灌胃給藥，每天兩次，模型組給等量生理鹽水，連續7天，給藥第6天開始禁食不禁 7K，第7天灌胃給藥1小時後，各組大鼠灌胃給予無水乙醇(10ml/kg體重)，造模12h後處 死大鼠，將胃取出，取完胃液後，向胃內注射的甲醛溶液固定lOmin，沿胃大彎剖胃觀察 潰瘍發生情況。用潰瘍指數和潰瘍抑制率作為潰瘍的評定指標。觀察指標和評價標準同上。 結果見表2 表2茶多酚海藻酸複方對無水乙醇所致胃潰瘍的影響
組別劑量(g/kg)動物數(只)潰瘍指數『)潰瘍抑制率(％)模型組88.75 土 2.45甲氰咪呱組0.20S4.13±0.9552.80海藻酸鋁鎂顆粒組0.1285.25 士 1.5840.00茶多酚海藻酸複方0.2284.88±1.4044.23(1 1)組茶多酚海藻酸複方0.30B「4.19±0.8752.11(0.5 1)組動物實驗例3，利血平致胃潰瘍模型取40隻雄性大鼠，稱重，隨機分為模型、甲氰咪呱、海藻酸鋁鎂顆粒、茶多酚海藻 酸複方(1 1)和茶多酚海藻酸複方(0. 5 1)5組，每組8隻。實驗組分別按照表1中給 藥劑量灌胃給藥，每天兩次，模型組給等量生理鹽水，連續7天，給藥第6天開始禁食不禁 水，第7天灌胃給藥1小時後，各組大鼠皮下注射lmg/ml利血平注射液lmg/100g體重，造 模12h後處死大鼠，將胃取出，處理同上，沿胃大彎剖胃觀察潰瘍發生情況。評價指標和標 準同上。結果見表3:表3茶多酚海藻酸複方對利血平所致胃潰瘍的影響
組別劑量(g/kg)動物數(只)潰瘍指數(；土 JO 潰瘍抑制率(％)模型組8-9.25 士 1.58甲氰咪呱組0.2085.19±1.0443.89海藻酸鋁鎂顆粒組0.1286.13±2.0833.73茶多酚海藻酸複方0.2285.75士0#837.84(1 1)組茶多酚海藻酸複方0.3085.16±1.2644.22(0.5 1)組
具體實施例方式
給出下列實施例使該領域的技術人員能更清楚的理解和實施本發明。它們對本發明的範圍不起任何限制作用，而僅是說明性和代表性的例子。實施例1 茶多酚600g海藻酸鈉 IOOOg乳糖800g微晶纖維素300g澱粉300g硬脂酸鎂 4g滑石粉4g將茶多酚600. 0g、海藻酸鈉IOOOg(以海藻酸計)、微晶纖維素300. 0g、乳糖 800. 0g、澱粉300g混合均勻，以30%乙醇水溶液為潤溼劑制軟材，20目篩制粒，50°C通風乾 燥5小時，整粒，加入硬脂酸鎂4. 0g、滑石粉4. Og,混合均勻壓片，每片500mg。實施例2 茶多酚60g海藻酸鈉 60g乳糖450g蔗糖500g阿斯巴甜 IOg硫脲5g香精IOg將主藥與輔料分別過100目篩。先將輔料充分混合，然後稱取處方量輔料與主藥 充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55°C乾燥，20目篩整粒，篩出細粉，包裝，每 袋含茶多酚和海藻酸鈉(以海藻酸計)共計1200mg。實施例3 茶多酚50g海藻酸鉀 IOOg乳糖IOOg甘露醇80g羧甲澱粉鈉16g硬脂酸鎂 4g將主藥茶多酚50g和海藻酸鉀(以海藻酸計)IOOg與乳糖100. 0g、甘露醇80. 0g、 羧甲澱粉鈉16g混合攪拌均勻，噴灑30%乙醇水溶液制粒，55°C通風乾燥4小時，20目篩整 粒，加入硬脂酸鎂4. Og混勻，灌裝1號明膠硬膠囊，每粒膠囊含主藥150mg。實施例4 茶多酚 IOg海藻酸鉀 IOg蔗糖IOOOg薄荷腦 15g苯甲酸鈉 20g
水適量取茶多酚和海藻酸鉀(以海藻酸計)各10g，加水100ml，置於50°C攪拌30分鐘使 其溶解，再加入IOOOg蔗糖攪拌30分鐘溶解，加入薄荷腦15g，攪拌15分鐘，最後加入苯甲 酸鈉20g攪拌10分鐘溶解後，加水補足400mL，攪拌30分鐘，過濾、灌裝、滅菌，加外包裝，即 得口服溶液500mg主藥/IOml。實施例5 茶多酚20g海藻酸20g聚乙二醇(PEG)6000 60g聚乙二醇(PEG)4000 60g羧甲纖維素16g取聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000各60. 0g，混合，置85°C水浴中加熱熔融，加入 茶多酚和海藻酸各20g，羧甲纖維素16g，繼續置70°C水浴中加熱、攪拌均勻，攪拌至料液由 渾濁態變為均勻混懸液，以液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為_5 10°C，以40滴/分滴制，除 去冷凝劑，即得每粒滴丸重約45mg，含主藥10mg。實施例6 茶多酚IOg海藻酸鋁IOg甘露醇IOOg氫氧化鈉 適量注射用水 適量取茶多酚和海藻酸鋁(以海藻酸計)各10g，置於容器中，加注射用水450ml，攪拌 溶解，用Imol · πιΓ1氫氧化鈉調節pH值至7_9，加入甘露醇IOOg攪拌溶解，補水至500ml。 加入Ig活性碳，在30°C下攪拌20min，脫碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進行 分裝，預凍3h後，冷凍下減壓乾燥12h，至樣品溫度達到室溫後，再乾燥5h，製得白色疏鬆塊 狀物，封口即得凍乾粉針。實施例7 茶多酚IOg海藻酸鈉IOg十二烷基硫酸鈉 20g碳酸氫鈉適量注射用水適量取20g十二烷基硫酸鈉用注射用水溶解，加入茶多酚和海藻酸鈉(以海藻酸計) 各10g，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節pH值至7-9，加入5g活性碳，室溫攪拌吸附30分鐘後， 除碳，加水至500ml，精濾、以每支Iml進行灌封、滅菌，即得注射液。實施例8:茶多酚IOg海藻酸鈣 IOg氯化鈉200g
8
鹽酸適量氫氧化鈉 適量注射用水 適量取茶多酚和海藻酸鈣(以海藻酸計)各10g，加入200g氯化鈉，再加注射用水 5000ml，攪拌溶解，用鹽酸和氫氧化鈉調節pH值至7-9，加入IOg活性碳，攪拌吸附lh，除 碳，補加水至10000ml，精濾、灌裝、滅菌，即得氯化鈉注射液。實施例9 茶多酚50g海藻酸50g羥丙基甲基纖維素 400g十八醇30g磷酸氫鈣20g微粉矽膠適量十二烷基硫酸鈉 適量取茶多酚和海藻酸各50g，羥丙基甲基纖維素(HPMC) 400g，十八醇30g，磷酸氫鈣 20g,分別過80目篩，將原輔料均勻混合後，加入適量微粉矽膠和十二烷基硫酸鈉，混合均 勻後幹法直接壓片，製得胃內漂浮片。實施例10 茶多酚50g海藻酸鎂IOOg聚丙烯酸樹脂IV 180g羥丙基甲基纖維素 120g硬脂酸鎂適量取茶多酚50g和海藻酸鎂(以海藻酸計)100g，聚丙烯酸樹脂IV 180g，羥丙基甲 基纖維素(HPMC) 120g，分別過80目篩，混合均勻後，以10% HPMC的乙醇溶液作為粘合劑制 軟材，過20目篩制溼粒，置50°C通風乾燥，18目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻壓片，即得 胃內漂浮片。
權利要求
一種藥物組合，其特徵在於含有活性成分茶多酚和海藻酸或其鹽，重量份數比為0.03 1.2∶1，海藻酸鹽均按海藻酸重量計。
2.如權利要求2所述的藥物組合，所述的海藻酸的鹽選自海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸 鎂、海藻酸鋁或海藻酸鈣。
3.如權利要求1所述的藥物組合，所述的茶多酚與海藻酸或其鹽的重量份數比為 0. 5-1.0 1，海藻酸鹽均按海藻酸重量計。
4.如權利要求1-3所述的藥物組合，其特徵在於其製劑包含片劑、膠囊劑、顆粒劑、口 服溶液劑、滴丸劑、注射劑。
5.如權利要求1-3所述的藥物組合，其特徵在於其製劑用的藥用輔料包含填充劑、粘 合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、PH值調節劑、胃溶或腸溶衣材料的一種或幾種的組 合，組合物與藥用輔料的重量份數比為0.01-100 1。
6.如權利要求1-3所述的藥物組合在製備治療消化性潰瘍藥物中的應用。
7.如權利要求6所述的藥物組合在製備治療幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍的藥物中 的應用。
全文摘要
本發明公開了一種含有茶多酚和海藻酸或其鹽的藥用組合和用途。本發明中的含有茶多酚和海藻酸或其鹽可製得各種形式的藥物製劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液、注射劑等劑型。該藥物組合物可用於製備治療和預防消化性潰瘍藥物。
文檔編號A61P1/04GK101926818SQ20081015444
公開日2010年12月29日 申請日期2008年12月25日 優先權日2008年12月25日
發明者吳疆, 孫歆慧, 張彩霞, 李鵬旺, 許世信, 鄒美香 申請人:天津康鴻醫藥科技發展有限公司