2,4-二取代的1,3-氧硫雜環戊烷核苷的對映體拆分的製作方法
2023-10-05 17:33:04 2
專利名稱：2,4-二取代的1,3 -氧硫雜環戊烷核苷的對映體拆分的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種製備式(A)的順式核苷或核苷類似物的(-)和(+)異構體及衍生物的新型方法
權利要求
1.一種製備順式構型或反式構型的式(B)化合物的單一對映體、或其可藥用的鹽或酯的方法，所述方法包括
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述結晶方法是優先結晶法。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述結晶方法是夾帶或循環夾帶法。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中 R1選自下式:
5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中R3是氫、直鏈或支鏈的烷基、烷氧基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基、取代的二氫吡啶基、烷基磺醯基、芳烷基磺醯基、硫酸酯、 胺基酸酯、單磷酸酯、雙磷酸酯或三磷酸酯及其可藥用的鹽和酯。
6.根據權利要求5所述的方法，其中R3是氫、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基、甲氧基甲基、苯甲基、苯氧基甲基、苯基、被滷素、Cy烷基或CV4烷氧基取代的苯基、N-甲基二氫吡啶基、甲磺醯基、L-纈氨醯或L-異亮氨醯。
7.根據權利要求6所述的方法，其中R3是甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基、甲氧基甲基、苯甲基、苯氧基甲基、苯基、或被滷素、C1^4烷基或Cy烷氧基取代的苯基。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中R2是衍生自式HO2C(CH2)nCO2H的二羧酸的酯，其中η是1至10的整數。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中製備了反式構型的式(B)的單一對映體。
10.根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中製備了順式構型的式(B)的單一對映體。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的方法，其中與聚集物鹽的外消旋體在極性溶劑中的溶解度相比，所述聚集物鹽的單一對映體顯示具有低得多的溶解度。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述對映體混合物的對映體分離是通過用所需的單一對映體引晶所述聚集物鹽的過飽和溶液來完成的。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的方法，其中Rl是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶。
14.根據權利要求13所述的方法，其中Rl是胞嘧啶。
15.根據權利要求13所述的方法，其中Rl是5-氟胞嘧啶。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、四氟硼酸，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、對氯苯磺酸、對羥基苯磺酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、乙醇酸、丙酮酸、丁二酸、己二酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸或它們的混合物。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述酸是對甲苯磺酸、馬來酸或它們的混合物。
18.根據權利要求1所述的方法，其中所述形成的聚集物鹽是順式_2』-脫氧-3』 -氧雜-4』-硫代胞苷。
19.根據權利要求1所述的方法，其中形成了順式_2』-脫氧-3』 -氧雜-4』 -硫代胞苷的聚集物鹽，其中與外消旋體在極性溶劑中的溶解度相比，所述單一對映體顯示具有較低的溶解度。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述順式_2』-脫氧-3』 -氧雜-4』 -硫代胞苷的聚集物鹽是具有在約185° C和187° C之間的低共熔點的2』-脫氧-3』-氧雜-4』-硫代胞苷的對甲苯磺酸鹽。
21.根據權利要求19所述的方法，其中所述順式_2』-脫氧-3』 -氧雜-4』 -硫代胞苷的聚集物鹽是具有在約171° C和173° C之間的低共熔點的2』-脫氧-3』-氧雜-4』-硫代胞苷的馬來酸鹽。
22.根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中所述單一對映體還包含等於或小於1%的量的式(B)化合物的第二異構體。
23.一種拆分順式-2-羥甲基-4-(胞嘧啶-1』-基)_1，3-氧硫雜環戊烷或其衍生物或鹽的方法，該方法包括a)將所述順式-2-羥甲基-4-(胞嘧啶-1』-基)-1，3-氧硫雜環戊烷與非手性酸反應以產生順式-2-羥甲基-4-(胞嘧啶-1』 -基)-1，3-氧硫雜環戊烷 非手性酸鹽；b)製備具有大於零的對映體過量的順式-2-羥甲基-4-(胞嘧啶-1』-基)-1，3-氧硫雜環戊烷 非手性酸鹽的溶液；c)向所述溶液中添加足以引發結晶的量的⑴或㈠順式-2-羥甲基-4-(胞嘧啶-1』 -基)-1，3-氧硫雜環戊烷 非手性酸鹽；d)充分回收所述(+)或(_)順式-2-羥甲基-4-(胞嘧啶-1』-基)-1，3-氧硫雜環戊烷·非手性酸鹽中的一種；以及e)將所述(+)或(-)_順式-2-羥甲基-4-(胞嘧啶-1』-基)-1，3_氧硫雜環戊烷· 非手性酸鹽轉化為所述(+)或(-)_順式-2-羥甲基-4-(胞嘧啶-1』-基)-1，3_氧硫雜環戊烷或鹽。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述非手性酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、四氟硼酸、 甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、對氯苯磺酸、對羥基苯磺酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、乙醇酸、丙酮酸、丁二酸、己二酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸或它們的混合物。
25.根據權利要求23所述的方法，其中所述酸是對甲苯磺酸。
26.所述順式-2』-脫氧-3』-氧雜-4』-硫代胞苷的聚集物鹽是具有在約185°C和 187° C之間的低共熔點的2』 -脫氧-3』 -氧雜-4』 -硫代胞苷的對甲苯磺酸鹽。
27.所述順式-2』-脫氧-3』-氧雜-4』-硫代胞苷的聚集物鹽是具有在約171°C和 173° C之間的低共熔點的2』 -脫氧-3』 -氧雜-4』 -硫代胞苷的馬來酸鹽。
28.一種製備式(B)的單一對映體或其可藥用的鹽或酯的方法，其中所述對映體包含等於或小於2ppm的量的甲苯磺酸甲酯，該方法包括以下步驟(a)用甲苯磺酸形成式(B)化合物的外消旋混合物或對映體富集的混合物的聚集物^rt.；(b)通過結晶獲得所述對映體鹽的對映體富集的混合物；以及 (C)獲得所述對映體富集的混合物的游離鹼。
29.根據權利要求觀所述的方法，其中所述甲苯磺酸是對甲苯磺酸。
30.根據權利要求觀或權利要求四所述的方法，其中所述式(B)化合物是2』-脫氧-3』-氧雜-4』-硫代胞苷。
31.根據權利要求觀至30中任一項所述的方法，其中所述對映體是順式構型。
32.根據權利要求觀至31中任一項所述的方法，其中所述對映體還包含等於或小於 1%的量的式(B)化合物的第二異構體。
33.包含2』-脫氧-3』 -氧雜-4』 -硫代胞苷的單一對映體或其可藥用的鹽或酯的組合物，其中所述對映體包含等於或小於2ppm的量的甲苯磺酸甲酯。
34.根據權利要求33所述的組合物，其中所述對映體是順式構型。
全文摘要
本文公開了順式或反式構型的式(B)化合物的單一對映體，其中R1和R2如本文所定義，可以通過使所述化合物與酸反應產生聚集物鹽而使上述單一對映體與其對映體混合物分離，所述聚集物鹽具有以下特徵外消旋化合物的鹽((-)和(+)晶體的1:1混合物)的IR光譜與各單一對映體的IR光譜相同，並且外消旋化合物的鹽的熔點比任一單一對映體的熔點都要低。然後所述聚集物鹽通過優先結晶法而分離。
文檔編號C07H19/06GK102203111SQ200880131688
公開日2011年9月28日 申請日期2008年9月5日 優先權日2008年9月5日
發明者D·維齊蒂烏, D·西蒙, J-E·拉科斯特 申請人:塞爾加拿大有限公司