一種腸溶吉他黴素緩釋微球及其製備方法與流程
2023-10-06 10:33:09 2
本發明涉及一種腸溶吉他黴素緩釋微球及其製備方法，屬於獸藥製備
技術領域：
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背景技術：
：吉他黴素對革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、菌形體、立克次氏體、支原體及其鉤端螺旋體有較強的抑制作用。目前吉他黴素的主要製劑形式有：（1）粉劑：吉他黴素與輔料簡單混合，因為物料比重等問題導致混合不均勻，運輸存放時會出現分層的現象，且味苦影響動物的採食量，在胃中易被破壞，服用後代謝快，抗菌促長效果差。（2）顆粒劑：吉他黴素與適宜輔料混合制粒，無法掩蓋苦味，影響動物採食量，胃中易被破壞，服用後體內消除時間短，抗菌促長效果差。（3）腸溶顆粒劑：將吉他黴素製成顆粒後，噴塗一層腸溶衣在表面，該技術可掩蓋苦味，可保護吉他黴素不在胃中被破壞，但該技術無法避免吉他黴素在腸道中迅速釋放，體內消除時間短，抗菌促長效果差。其中CN101611766B公開一種飼料用腸溶吉他黴素包衣的生產方法，工藝步驟包括載藥微丸的製備、加緩釋劑內層包衣和載藥微丸的外層腸溶包衣，同時CN101045064A公開一種吉他黴素緩釋微球及其製備工藝，工藝步驟包括制粒、噴霧和篩分等步驟，仍然存在避光、掩味和在胃酸環境中被破壞量大等問題。技術實現要素：本發明提供一種腸溶吉他黴素緩釋微球及其製備方法，解決現有技術中吉他黴素在胃酸環境中破壞量大、微球在腸道中釋放時間短、血藥濃度水平波動大以及微丸批次間差異大的問題。為了實現本發明的目的，技術方案公開了一種腸溶吉他黴素緩釋微球組合物，按重量百分比該組合物由以下組分組成：吉他黴素：30%~70%；球心填充劑：22%~66%；粘合劑：1%~3%；助流劑：1%~5%；內層包衣層：1%~2%；腸溶衣層：1%~2%；其中球心填充劑由融化劑和填充輔料構成，所述融化劑與所述填充輔料質量比例為1~3:1；其中內層包衣層由不溶性聚合物和致孔劑構成，所述致孔劑佔內層包衣層質量百分比為0.5%~5%。本發明中，所述融化劑為聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中一種或兩種。本發明中，所述填充輔料為澱粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纖維素中一種或多種。本發明中，所述粘合劑為水。本發明中，所述助流劑為微粉矽膠、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸鎂、滑石粉中一種或多種。本發明中，所述不溶性聚合物為醋酸纖維素、乙基纖維素中一種或兩種。本發明中，所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中一種或兩種。本發明中，所述腸溶衣層為丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、羥丙甲纖維素酞酸酯中一種或多種。基於腸溶吉他黴素緩釋微球組合物，為了實現本發明的目的，技術方案也公開了一種腸溶吉他黴素緩釋微球製備方法，該方法由以下工藝步驟組成：（1）按重量百分比稱取融化劑加入高速攪拌器內，加熱使融化劑完全融化，加熱溫度為55℃~105℃；（2）按重量百分比稱取吉他黴素，加入高速攪拌器內，使吉他黴素與步驟（1）中獲得完全融化的融化劑混合，使吉他黴素在融化劑中分散均勻，高速攪拌器轉速為1000r/min~2000r/min，攪拌時間為30min~60min，再將混合均勻的吉他黴素混合物冷卻至室溫，形成吉他黴素的固體分散體，將固體分散體粉碎，選取40目~60目的吉他黴素固體分散體細粉；（3）在步驟（2）中獲得吉他黴素固體分散體細粉中加入按重量百分比稱取的填充輔料，再加入按重量百分比稱取的粘合劑，製成吉他黴素軟材；（4）將步驟（3）中獲得的吉他黴素軟材在微球制粒機中製成微球，微球在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，乾燥後加入按重量百分比稱取的助流劑，並混合均勻，獲得吉他黴素微球；（5）按重量百分比稱取不溶性聚合物和致孔劑混合均勻，獲得內層包衣層原料，在包衣機中將內層包衣層原料包裹在步驟（4）中獲得吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得含內層包衣吉他黴素微球；（6）按重量百分比稱取腸溶衣層，並在包衣機中將腸溶衣層包裹在步驟（5）中獲得含內層包衣吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得腸溶吉他黴素緩釋微球。本發明中，所述內層包衣層和所述腸溶衣層總重量為腸溶吉他黴素緩釋微球的重量的2%~4%。同時，該製備方法獲得一種腸溶吉他黴素緩釋微球。本發明的有益效果：1、本發明通過熔融固體分散方法，將吉他黴素製成容易釋放的微球，在微球外先包裹一層含少量致孔劑的不溶性聚合物的內層包衣層，然後再包裹腸溶衣層，腸溶衣層可保護微球不受胃酸破壞，在腸道中溶衣層溶解後，不溶性聚合物的致孔劑被溶解，形成小孔，微球內部載藥採用的固體分散方法，將迅速溶解，並在滲透壓作用下，吉他黴素通過微球小孔勻速釋放，達到緩釋的目的；2、本發明製備的腸溶吉他黴素緩釋微球，能通過30目~40目篩分，微球的釋藥行為的總和不會因個別微球在製備缺陷對整體製劑釋藥行為產生嚴重影響，因此釋藥的重現性和一致性方面優於現有緩釋製劑；3、本發明製備的腸溶吉他黴素緩釋微球，具有避光、掩味、在胃酸環境中被破壞量不超過5%，即在胃酸中通過腸溶衣層的保護，微球的被破壞量少，進入腸道時，腸溶衣層溶解，但是內層包衣層中不溶性聚合物不溶解和致孔劑溶解，此時不溶性聚合物內包裹的固體吉他黴素也被溶解，溶解後的吉他黴素只能通過滲透壓從致孔劑溶解後的小孔均勻釋放，因此微球在腸道中釋放作用時間比現有技術製劑延長2~5倍，達到8~12小時，且血藥濃度水平波動小，每小時釋放量約為標示量的8%~12%，產品間的差異小，質量穩定。具體實施方式以下將參照實例對本發明作進一步的詳細描述，但本發明不限於這些具體實例。實施例1：（1）按重量百分比稱取聚乙二醇4000加入高速攪拌器內，加熱使融化劑完全融化，加熱溫度為55℃~105℃；（2）按重量百分比稱取吉他黴素，加入高速攪拌器內，使吉他黴素與步驟（1）中獲得完全融化的聚乙二醇4000混合，使吉他黴素在聚乙二醇4000中分散均勻，高速攪拌器轉速為1000r/min~2000r/min，攪拌時間為30min~60min，再將混合均勻的吉他黴素混合物冷卻至室溫，形成吉他黴素的固體分散體，將固體分散體粉碎，選取40目~60目的吉他黴素固體分散體細粉；（3）在步驟（2）中獲得吉他黴素固體分散體細粉中加入按重量百分比稱取的微晶纖維素，再加入按重量百分比稱取的水，製成吉他黴素軟材；（4）將步驟（3）中獲得的吉他黴素軟材在微球制粒機中製成微球，微球在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，乾燥後加入按重量百分比稱取的微粉矽膠，並混合均勻，獲得吉他黴素微球；（5）按重量百分比稱取醋酸纖維素和聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，獲得內層包衣層原料，在包衣機中將內層包衣層原料包裹在步驟（4）中獲得吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得含內層包衣吉他黴素微球；（6）按重量百分比稱取甲基丙烯酸共聚物A型，並在包衣機中將甲基丙烯酸共聚物A型包裹在步驟（5）中獲得含內層包衣吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得腸溶吉他黴素緩釋微球。實施例2：（1）按重量百分比稱取聚乙二醇4000加入高速攪拌器內，加熱使融化劑完全融化，加熱溫度為55℃~105℃；（2）按重量百分比稱取吉他黴素，加入高速攪拌器內，使吉他黴素與步驟（1）中獲得完全融化的聚乙二醇4000混合，使吉他黴素在聚乙二醇4000中分散均勻，高速攪拌器轉速為1000r/min~2000r/min，攪拌時間為30min~60min，再將混合均勻的吉他黴素混合物冷卻至室溫，形成吉他黴素的固體分散體，將固體分散體粉碎，選取40目~60目的吉他黴素固體分散體細粉；（3）在步驟（2）中獲得吉他黴素固體分散體細粉中加入按重量百分比稱取的乳糖，再加入按重量百分比稱取的水，製成吉他黴素軟材；（4）將步驟（3）中獲得的吉他黴素軟材在微球制粒機中製成微球，微球在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，乾燥後加入按重量百分比稱取的硬脂醯富馬酸鈉，並混合均勻，獲得吉他黴素微球；（5）按重量百分比稱取醋酸纖維素和聚乙烯醇混合均勻，獲得內層包衣層原料，在包衣機中將內層包衣層原料包裹在步驟（4）中獲得吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得含內層包衣吉他黴素微球；（6）按重量百分比稱取甲基丙烯酸共聚物B型，並在包衣機中將甲基丙烯酸共聚物B型包裹在步驟（5）中獲得含內層包衣吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得腸溶吉他黴素緩釋微球。實施例3：（1）按重量百分比稱取聚乙二醇6000加入高速攪拌器內，加熱使融化劑完全融化，加熱溫度為55℃~105℃；（2）按重量百分比稱取吉他黴素，加入高速攪拌器內，使吉他黴素與步驟（1）中獲得完全融化的聚乙二醇6000混合，使吉他黴素在聚乙二醇6000中分散均勻，高速攪拌器轉速為1000r/min~2000r/min，攪拌時間為30min~60min，再將混合均勻的吉他黴素混合物冷卻至室溫，形成吉他黴素的固體分散體，將固體分散體粉碎，選取40目~60目的吉他黴素固體分散體細粉；（3）在步驟（2）中獲得吉他黴素固體分散體細粉中加入按重量百分比稱取的乳糖，再加入按重量百分比稱取的水，製成吉他黴素軟材；（4）將步驟（3）中獲得的吉他黴素軟材在微球制粒機中製成微球，微球在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，乾燥後加入按重量百分比稱取的硬脂醯富馬酸鈉，並混合均勻，獲得吉他黴素微球；（5）按重量百分比稱取醋酸纖維素和聚乙烯醇混合均勻，獲得內層包衣層原料，在包衣機中將內層包衣層原料包裹在步驟（4）中獲得吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得含內層包衣吉他黴素微球；（6）按重量百分比稱取甲基丙烯酸共聚物B型，並在包衣機中將甲基丙烯酸共聚物B型包裹在步驟（5）中獲得含內層包衣吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得腸溶吉他黴素緩釋微球。實施例4：（1）按重量百分比稱取聚乙二醇6000加入高速攪拌器內，加熱使融化劑完全融化，加熱溫度為55℃~105℃；（2）按重量百分比稱取吉他黴素，加入高速攪拌器內，使吉他黴素與步驟（1）中獲得完全融化的聚乙二醇6000混合，使吉他黴素在聚乙二醇6000中分散均勻，高速攪拌器轉速為1000r/min~2000r/min，攪拌時間為30min~60min，再將混合均勻的吉他黴素混合物冷卻至室溫，形成吉他黴素的固體分散體，將固體分散體粉碎，選取40目~60目的吉他黴素固體分散體細粉；（3）在步驟（2）中獲得吉他黴素固體分散體細粉中加入按重量百分比稱取的微晶纖維素，再加入按重量百分比稱取的水，製成吉他黴素軟材；（4）將步驟（3）中獲得的吉他黴素軟材在微球制粒機中製成微球，微球在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，乾燥後加入按重量百分比稱取的微粉矽膠，並混合均勻，獲得吉他黴素微球；（5）按重量百分比稱取醋酸纖維素和聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，獲得內層包衣層原料，在包衣機中將內層包衣層原料包裹在步驟（4）中獲得吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得含內層包衣吉他黴素微球；（6）按重量百分比稱取甲基丙烯酸共聚物A型，並在包衣機中將甲基丙烯酸共聚物A型包裹在步驟（5）中獲得含內層包衣吉他黴素微球上，在50℃條件下乾燥，水分控制3%以內，獲得腸溶吉他黴素緩釋微球。將實施例1~4中獲得的腸溶吉他黴素緩釋微球，分別放入0.1mol/L的鹽酸溶液中，37℃恆溫水浴鍋中，放置2小時並用溶出測定儀檢測溶出度結果如下：實施例溶出度實施例13%實施例24%實施例34%實施例42%當前第1頁1 2 3