鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法
2023-10-06 10:39:39 2
專利名稱：鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法
技術領域：
本發明屬於化學合成領域，具體地說是一種鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法。
背景技術：
(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯、(E)-3，5-二甲氧基-4′-羥基二苯乙烯、(E)-3，4，3′，5′-四羥基苯乙烯、(E)-2，4，3′，5′-四羥基二苯乙烯為具有1，2-二苯乙烯骨架的化合物，商品名稱分別為苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇、氧化白藜蘆醇，歸屬為茋類化合物，它們的結構式分別如下
研究顯示，這幾種化合物具有較高的化學和藥物活性，其生理活性主要表現為抗癌、抗細菌和真菌、抗血脂、抗血小板凝聚、抑制心血管病、抗糖尿病、防治組織癌變和腫瘤發生等。
在文獻報導中，上述化合物的合成方法多採用氯化亞碸、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷合成取代苄滷製備Wittig試劑的方法。由於這類合成方法中所涉及的滷代試劑活性過高，必會造成產物中雜質含量較高，分離困難；另外所用的滷代試劑在工業生產中都存在嚴重的汙染問題，如二氧化硫和含磷廢水的排放等，會對環境造成嚴重破壞。
發明內容
本發明要解決的技術問題，是提供一種合成具有多種生理活性的化合物苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇及氧化白藜蘆醇的方法，本方法由取代苄醇為原料，通過鹽酸非均相氯代製備氯代烴，然後經Wittig-Horner縮合製備目標化合物。該方法簡單易行，合成過程中所涉及的反應物安全，生成物不會對環境造成汙染，成本低，收率高，適合工業化生產。
為解決上述技術問題，本發明所採用的技術方案是 一種鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，該方法由取代苄醇為原料，採用非均相條件下鹽酸製備氯代烴，再經Wittig-Horner縮合製備目標化合物，所述方法的合成路線如式(I)
式(I) 式(I)中R1、R2、R4、R′1、R′2、R′4為氫或甲氧基；R3為甲氧基、氫或取代的異丙基；R′3為乙醯氧基或烷基矽氧基、氫、甲氧基；其中 (1)當R1、R′1、R′2、R′3、R′4為氫；R2、R4為甲氧基；R3為取代的異丙基時，最終產物為苯烯莫德的結構；所述方法為鹽酸非均相氯代合成苯烯莫德的方法，其反應路線如式(II)
式(II) (2)當R1、R3、R′1、R′2、R′4為氫；R2、R4為甲氧基；R′3為乙醯氧基或烷基矽氧基時，最終產物為紫檀茋的結構；所述方法為鹽酸非均相氯代合成紫檀茋的方法，反應路線如式(III)
式(III)； (3)當R1、R3、R′1、R′2為氫；R2、R4、R′3、R′4為甲氧基時，最終產物為白皮杉醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一，反應路線如式(IV)
式(VI) (4)當R1、R2、R′1、R′3為氫；R3、R4、R′2、R′4為甲氧基時，最終產物為白皮杉醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二，反應路線如式(V)
式(V) (5)當R1、R3、R′2、R′4為氫；R2、R4、R′1、R′3為甲氧基時，目標產物為氧化白藜蘆醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法一，其反應路線如式(VI)
式(VI) (6)當R2、R4、R′1、R′3為氫；R1、R3、R′2、R′4為甲氧基時，目標產物為氧化白藜蘆醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法二，其反應路線如式(VII)
式(VII) 作為本發明的限定，所述鹽酸非均相氯代合成苯烯莫德的方法按照以下的步驟順序進行 (11)製備A13，5-二甲氧基-4異丙基苄氯 取3，5-二甲氧基-4異丙基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5--36.5％的鹽酸，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A1； 其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，5-二甲氧基-4-異丙基苄醇與鹽酸、有機溶劑的摩爾比為1∶1-20∶10-100； (12)製備B13，5-二甲氧基-4異丙基苄基膦酸二乙酯 A1與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B1；A1與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10； (13)製備C13，5-二甲氧基-4異丙基二苯乙烯 B1中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加苯甲醛；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C1；B1、THF、NaH、苯甲醛的摩爾1∶20-100∶1-10∶0.5-10； (14)製備苯烯莫德 C1加入吡啶鹽酸鹽，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物苯烯莫德；其中C1與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
所述鹽酸非均相氯代合成紫檀茋的方法，按照以下步驟順序進行 (21)製備A23，5-二甲氧基苄氯 取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5--36.5％鹽酸，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A2； 其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，5-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的摩爾比為1∶1-20∶10-100； (22)製備B23，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A2與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B2；其中A2與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10； (23)製備紫檀茋 B2中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加4-叔丁基二甲基矽氧基苯甲醛，TLC監測，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物紫檀茋；B2、THF、NaH、4-叔丁基二甲基矽氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10。
所述鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一按照以下步驟順序進行 (31)製備A33，5-二甲氧基苄氯 取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5-36.5％的鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得A3； 其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，5-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的摩爾比為1∶1-20∶10-100； (32)製備B33，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A3與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B3；其中A3與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10； (33)製備C33，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯 B3中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，4-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C3；B3、THF、NaH、3，4-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10； (34)製備白皮杉醇 C3與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物白皮杉醇；C3與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
所述鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二按照以下的步驟順序進行 (41)製備A43，4-二甲氧基苄氯 取3，4-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入的5-36.5％鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A4； 其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，4-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的的摩爾比為1∶1-20∶10-100； (42)製備B43，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A4與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B4；A4與亞磷酸三乙酯的用量比為1∶1-10； (43)製備C43，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯 B4中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C4；B4、THF、NaH、3，5-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10； (44)製備白皮杉醇 C4與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物白皮杉醇；C4與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
所述鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法一，按照以下步驟順序進行 (51)製備A53，5-二甲氧基苄氯 取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5-36.5％的鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A5； 其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，5-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的的摩爾比為1∶1-20∶10-100； (52)製備B53，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A5與亞磷酸三乙酯，混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B5；A5與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10； (53)製備C53，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯 B5中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加2，4-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C5；B5、THF、NaH、3，4-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10； (54)製備氧化白藜蘆醇 C5與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物氧化白藜蘆醇；C5與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
所述鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法二，按照以下步驟順序進行 (61)製備A62，4-二甲氧基苄氯 取2，4-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5-36.5％的鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A6； 其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；2，4-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的的摩爾比為1∶1-20∶10-100； (62)製備B62，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A6與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B6；A6與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10； (63)製備C62，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯 B6中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C6；B6、THF、NaH、3，5-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10； (64)製備氧化白藜蘆醇 C6與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物氧化白藜蘆醇；C6與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
本發明的上述技術方案，由取代苄醇為原料，採用非均相條件下鹽酸製備氯代烴，再經Wittig-Horner縮合製備上述二苯乙烯類化合物。取代的苄醇可以是3，5-二甲氧基苄醇或2，4-二甲氧基苄醇或3，4-二甲氧基苄醇；非均相由鹽酸的水相和有機溶劑構成。該方法簡單易行，合成過程中所涉及的反應物安全，生成的產物雜質少，氯代試劑不會對環境造成汙染，成本低，收率高，適合工業化生產，用於合成具有多種生理活性的苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇、氧化白藜蘆醇等。
本發明下面將結合具體實施例作進一步詳細說明。
具體實施例方式 實施例11-15、2125、31-35、41-45、51-55、61-65為鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，該方法由取代苄醇為原料，採用非均相條件下鹽酸製備氯代烴，再經Wittig-Horner縮合製備目標化合物，合成路線如式(I)
式(I) 式(I)中R1、R2、R4、R′1、R′2、R′4為氫或甲氧基；R3為甲氧基、氫或取代的異丙基；R′3為乙醯氧基或烷基矽氧基、氫、甲氧基；其中 (1)當R1、R′1、R′2、R′3、R′4為氫；R2、R4為甲氧基；R3為取代的異丙基時，最終產物為苯烯莫德的結構，所述方法為鹽酸非均相氯代合成苯烯莫德的方法，如實施例11-15； (2)當R1、R3、R′1、R′2、R′4為氫；R2、R4為甲氧基；R′3為乙醯氧基或烷基矽氧基時，最終產物為紫檀茋的結構；所述方法為鹽酸非均相氯代合成紫檀茋的方法，如實施例21-25； (3)當R1、R3、R′1、R′2為氫；R2、R4、R′3、R′4為甲氧基時，最終產物為白皮杉醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一，如實施例31-35； (4)當R1、R2、R′1、R′3為氫；R3、R4、R′2、R′4為甲氧基時，最終產物為白皮杉醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二，如實施例41-45； (5)當R1、R3、R′2、R′4為氫；R2、R4、R′1、R′3為甲氧基時，目標產物為氧化白藜蘆醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法一，如實施例51-55； (6)當R2、R4、R′1、R′3為氫；R1、R3、R′2、R′4為甲氧基時，目標產物為氧化白藜蘆醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法二，如實施例61-65。
實施例11-15鹽酸非均相氯代合成苯烯莫德的方法
實施例11-15的反應路線如式(II)
式(II) 上述鹽酸非均相氯代合成苯烯莫德的方法分別按照以下的步驟順序進行 (11)製備A13，5-二甲氧基-4異丙基苄氯 取3，5-二甲氧基-4異丙基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入的鹽酸，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A1； (12)製備B13，5-二甲氧基-4異丙基苄基膦酸二乙酯 A1與亞磷酸三乙酯混合，加熱，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B1； (13)製備C13，5-二甲氧基-4異丙基二苯乙烯 B1中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加苯甲醛；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C1； (14)製備苯烯莫德 C1加入吡啶鹽酸鹽，加熱；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物苯烯莫德。
實施例21-25鹽酸非均相氯代合成紫檀茋的方法
實施例21-25的反應路線如式(III)
式(III)； 所述鹽酸非均相氯代合成紫檀茋的方法，按照以下步驟順序進行 (21)製備A23，5-二甲氧基苄氯 取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入鹽酸，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A2； (22)製備B23，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A2與亞磷酸三乙酯混合，加熱，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B2； (23)製備紫檀茋 B2中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加4-叔丁基二甲基矽氧基苯甲醛，TLC監測，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物紫檀茋。
實施例31-35鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一
實施例31-35鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一的反應路線如式(IV)
式(IV) 上述鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一，按照以下步驟順序進行 (31)製備A33，5-二甲氧基苄氯 取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得A3； (32)製備B33，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A3與亞磷酸三乙酯混合，加熱，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B3； (33)製備C33，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯 B3中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，4-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C3； (34)製備白皮杉醇 C3與吡啶鹽酸鹽混合，加熱；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物白皮杉醇。
實施例41-45鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二
上述鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二，反應路線如式(V)
式(V) 上述鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二，按照以下的步驟順序進行 (41)製備A43，4-二甲氧基苄氯 取3，4-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A4； (42)製備B43，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A4與亞磷酸三乙酯混合，加熱，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B4； (43)製備C43，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯 B4中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C4； (44)製備白皮杉醇 C4與吡啶鹽酸鹽混合，加熱；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物白皮杉醇。
實施例51-55鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法一
上述鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法一，其反應路線如式(VI)
式(VI) 所述鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法一，按照以下步驟順序進行 (51)製備A53，5-二甲氧基苄氯 取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A5； (52)製備B53，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A5與亞磷酸三乙酯，混合，加熱，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B5； (53)製備C53，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯 B5中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加2，4-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C5； (54)製備氧化白藜蘆醇 C5與吡啶鹽酸鹽混合，加熱；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物氧化白藜蘆醇。
實施例61-65鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法二
上述鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法二，反應路線如式(VII)
式(VII) 所述鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法二，按照以下步驟順序進行 (61)製備A62，4-二甲氧基苄氯 取2，4-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A6； (62)製備B62，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯 A6與亞磷酸三乙酯混合，加熱，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B6； (63)製備C62，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯 B6中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C6； (64)製備氧化白藜蘆醇 C6與吡啶鹽酸鹽混合，加熱；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物氧化白藜蘆醇。
應該說明的是，本發明上述具體實施例所描述的製備方法，僅僅用於說明本發明，而不是對本發明的限定，以本發明權利要求書所限定的技術方案為前提而作出的對本發明製備方法的簡單改進，都屬於本發明要求保護的範圍。
權利要求
1、一種鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，其特徵在於該方法由取代苄醇為原料，採用非均相條件下鹽酸製備氯代烴，再經Wittig-Horner縮合製備目標化合物，所述方法的合成路線如式(I)
式(I)
式(I)中R1、R2、R4、R′1、R′2、R′4為氫或甲氧基；R3為甲氧基、氫或取代的異丙基；R′3為乙醯氧基或烷基矽氧基、氫、甲氧基；其中
(1)當R1、R′1、R′2、R′3、R′4為氫；R2、R4為甲氧基；R3為取代的異丙基時，最終產物為苯烯莫德的結構；所述方法為鹽酸非均相氯代合成苯烯莫德的方法，其反應路線如式(II)
式(II)
(2)當R1、R3、R′1、R′2、R′4為氫；R2、R4為甲氧基；R′3為乙醯氧基或烷基矽氧基時，最終產物為紫檀茋；所述方法為鹽酸非均相氯代合成紫檀茋的方法，反應路線如式(III)
式(III)；
(3)當R1、R3、R′1、R′2為氫；R2、R4、R′3、R′4為甲氧基時，最終產物為白皮杉醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一，反應路線如式(IV)
式(IV)
(4)當R1、R2、R′1、R′3為氫；R3、R4、R′2、R′4為甲氧基時，最終產物為白皮杉醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二，反應路線如式(V)
式(V)
(5)當R1、R3、R′2、R′4為氫；R2、R4、R′1、R′3為甲氧基時，目標產物為氧化白藜蘆醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法一，其反應路線如式(VI)
式(VI)
(6)當R2、R4、R′1、R′3為氫；R1、R3、R′2、R′4為甲氧基時，目標產物為氧化白藜蘆醇；所述方法為鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法二，其反應路線如式(VII)
式(VII)
2、根據權利要求1所述的鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，其特徵在於所述鹽酸非均相氯代合成苯烯莫德的方法按照以下的步驟順序進行
(11)製備Al3，5-二甲氧基-4異丙基苄氯
取3，5-二甲氧基-4異丙基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5--36.5％的鹽酸，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A1；
其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，5-二甲氧基-4-異丙基苄醇與鹽酸、有機溶劑的摩爾比為1∶1-20∶10-100；
(12)製備B13，5-二甲氧基-4異丙基苄基膦酸二乙酯
A1與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B1；Al與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10；
(13)製備Ci3，5-二甲氧基-4異丙基二苯乙烯
B1中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加苯甲醛；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C1；其中B1、THF、NaH、苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(14)製備苯烯莫德
C1加入吡啶鹽酸鹽，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物苯烯莫德；其中C1與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
3、根據權利要求1所述的鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，其特徵在於所述鹽酸非均相氯代合成紫檀茋的方法，按照以下步驟順序進行
(21)製備A23，5-二甲氧基苄氯
取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5--36.5％鹽酸，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A2；
其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，5-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的摩爾比為1∶1-20∶10-100；
(22)製備B23，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A2與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B2；其中A2與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10；
(23)製備紫檀茋
B2中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加4-叔丁基二甲基矽氧基苯甲醛，TLC監測，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物紫檀茋；B2、THF、NaH、4-叔丁基二甲基矽氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10。
4、根據權利要求1所述的鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，其特徵在於所述鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一按照以下步驟順序進行
(31)製備A33，5-二甲氧基苄氯
取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5-36.5％的鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得A3；
其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，5-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的摩爾比為1∶1-20∶10-100；
(32)製備B33，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A3與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B3；其中A3與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10；
(33)製備C33，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯
B3中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，4-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C3；其中B3、THF、NaH、3，4-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(34)製備白皮杉醇
C3與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物白皮杉醇；C3與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
5、根據權利要求1所述的鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，其特徵在於所述鹽酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二按照以下的步驟順序進行
(41)製備A43，4-二甲氧基苄氯
取3，4-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5--36.5％的鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A4；
其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，4-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的的摩爾比為1∶1-20∶10-100；
(42)製備B43，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A4與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B4；A4與亞磷酸三乙酯的用量比為1∶1-10；
(43)製備C43，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯
B4中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C4；B4、THF、NaH、3，5-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(44)製備白皮杉醇
C4與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物白皮杉醇；C4與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
6、根據權利要求1所述的鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，其特徵在於所述鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法一，按照以下步驟順序進行
(51)製備A53，5-二甲氧基苄氯
取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5-36.5％的鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A5；
其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；3，5-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的的摩爾比為1∶1-20∶10-100；
(52)製備B53，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A5與亞磷酸三乙酯，混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B5；A5與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10；
(53)製備C53，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯
B5中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加2，4-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C5；B5、THF、NaH、3，4-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(54)製備氧化白藜蘆醇
C5與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物氧化白藜蘆醇；C5與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
7、根據權利要求1所述的鹽酸非均相氯代合成茋類化合物的方法，其特徵在於所述鹽酸非均相氯代合成氧化白藜蘆醇的方法二，按照以下步驟順序進行
(61)製備A62，4-二甲氧基苄氯
取2，4-二甲氧基苄醇，加入溶劑，緩慢滴入5-36.5％的鹽酸；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，蒸除有機溶劑得產物A6；
其中，所述有機溶劑為乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或環己烷中的一種；2，4-二甲氧基苄醇與鹽酸、有機溶劑的的摩爾比為1∶1-20∶10-100；
(62)製備B62，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A6與亞磷酸三乙酯混合，加熱至100-190℃，回流，TLC監測，反應完畢後處理，得B6；A6與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1∶1-10；
(63)製備C62，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯
B6中加入THF，冰浴下加入NaH，緩慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得產物C6；B6、THF、NaH、3，5-二甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(64)製備氧化白藜蘆醇
C6與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-220℃；反應結束，靜置分層，洗滌有機相，乾燥，脫有機溶劑得目標產物氧化白藜蘆醇；C6與吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1∶2-30。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸非均相氯代合成茋類化合物苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇、氧化白藜蘆醇的方法。該方法由取代苄醇為原料，非均相條件下採用鹽酸製備氯代烴，再經Wittig-Horner縮合製備上述二苯乙烯類化合物。該方法簡單易行，合成過程中所涉及的反應物安全，生成物不會對環境造成汙染，成本低，收率高，適合工業化生產苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇、氧化白藜蘆醇。
文檔編號C07C39/21GK101633606SQ20091007513
公開日2010年1月27日 申請日期2009年8月13日 優先權日2009年8月13日
發明者越 張, 趙淑春, 張豔豔 申請人:河北科技大學