作為β‑2腎上腺受體激動劑的苯並噻唑酮化合物的鹽的製作方法

2023-10-06 19:19:49 3

本發明涉及苯並噻唑酮化合物、其製備、其作為β-2腎上腺受體激動劑的醫療用途並且涉及包含其的藥物、藥物組合物及組合。為β-2-腎上腺受體激動劑的苯並噻唑酮化合物描述於WO2004/16601和WO2006/056471中。WO2005/110990也將苯並-稠合的雜環描述為β-2激動劑。儘管β-2激動劑一直以來由於其支氣管擴張性質為人所知，但是它們還因其產生骨骼肌肥大的能力而為人所知。很多研究已關注β-2激動劑的合成代謝性質的治療應用，用於減輕肌肉萎縮和改善肌肉功能。但是，這類化合物也與不期望的副作用相關，包括不良心血管相關事件的風險增加。因此，迄今為止β-2激動劑在肌肉萎縮疾病中的用途已受心臟肥大和可能對心血管功能的潛在有害作用的限制。需要提供為良好候選藥物的新β-2激動劑。特別地，新β-2激動劑應有效地結合β-2腎上腺受體，同時對其它受體如例如β-1腎上腺受體、α-1A腎上腺受體或5HT2C受體顯示極小的親合力，並且顯示作為激動劑的功能活性。其應該是代謝穩定的並且具有有利的藥動學性質。其應該是無毒的並且展示極少的副作用，特別是比已知上市β-2激動劑如例如福莫特羅更少的心臟副作用。而且，理想的候選藥物將以穩定的、不吸溼的且容易配製的物理形態存在。本發明化合物為選擇性β-2激動劑。特別地，其顯示相較於已知β-2激動劑如福莫特羅而言增加的對β-2腎上腺受體的親合力，這大於它對β-1腎上腺受體或α-1A腎上腺受體的親合力。令人驚訝的是，它還顯示與其外消旋物或其相應的對映異構體相比而言對血清素受體(5HT2C)較低的親合力和在表達5HT2c的細胞中較低的功能效力，這表明它不影響可能導致體重降低、可能抵消β-2激動劑誘導的骨骼肌肥大的運動活性和食物攝取。5HT2c受體激動劑對能量攝取和體重的負面影響由J.Halford和J.Harrold在HandbExpPharmacol.2012；(209)349-56中描述。因此，本發明化合物可潛在用於治療各種病症，特別地用於治療或預防肌肉萎縮疾病(musclewastingdisease)如肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症。惡病質的治療也是所考慮的用途。所有形式的惡病質可用本發明化合物治療，例如包括癌症惡病質。在本發明的第一方面，因此提供乙酸鹽形式的式(I)化合物，其為本發明化合物為(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽。以下為本發明的實施方案：實施方案1：根據本發明的第一方面的化合物。實施方案2：化合物，其為(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽。實施方案3：藥物組合物，其包含藥學有效量的根據實施方案1或2的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。實施方案4：根據實施方案3的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的載體之一為苯甲醇。實施方案5：組合，其包含藥學有效量的根據實施方案1或2的化合物和一種或多種治療活性助劑。實施方案6：治療或預防肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症的方法，其包括向需要其的對象施用藥學有效量的根據實施方案1或2的化合物。實施方案7：根據實施方案6的方法，其中所述化合物通過皮下輸注或注射施用。實施方案8：根據實施方案1或2的化合物，其用作藥物。實施方案9：根據實施方案1或2的化合物，其用於治療或預防肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症。實施方案10：根據實施方案1或2的化合物在製備用於治療或預防肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症的藥物中的用途。實施方案11：用於製備乙酸鹽形式的式(I)化合物的方法，其包括以下步驟：a)使游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIa)化合物與2-(4-丁氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺反應，其中Ra和Rb為保護基；b)使任選存在的保護基斷裂；c)回收如此可得的乙酸鹽形式的式(I)化合物。實施方案12：根據實施方案11的用於製備乙酸鹽形式的式(I)化合物的方法，其中化合物(IIa)通過游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIIa)化合物與鹼和任選的相轉移催化劑的反應而獲得，其中Ra和Rb為保護基且LG是離去基團。實施方案13：根據實施方案12的方法，其中所述鹼為碳酸鉀。實施方案14：根據實施方案13的方法，其中所述鹼為氫氧化鈉。實施方案15：根據實施方案12至14中任一項的方法，其中所述相轉移催化劑為四丁基碘化銨。實施方案16：根據實施方案12至15的用於製備乙酸鹽形式的式(I)化合物的方法，其中化合物(IIIa)通過游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IVa-2)化合物的立體選擇性還原而獲得，其中Ra和Rb為保護基且LG是離去基團。實施方案17：根據實施方案16的方法，其中所述立體選擇性還原用[N-[(1S,2S)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺合-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-釕(RuCl(對甲基異丙基苯)[(S,S)-Ts-DPEN])進行。實施方案18：根據實施方案16或17的方法，其中LG為氯。實施方案19：根據實施方案18的方法，其中游離形式或藥學上可接受鹽形式的化合物(IVa』-2)通過游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(Va)化合物與2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺在強鹼存在下的反應而獲得，其中Ra和Rb為保護基且Hal為滷素。實施方案20：根據實施方案19的方法，其中所述強鹼為叔丁基鋰。實施方案21：用於製備乙酸鹽形式的式(I)化合物的方法，其包括以下步驟：a)使游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIIa)化合物與2-(4-丁氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺反應，其中Ra和Rb為保護基且LG是離去基團；b)使仍存在的任何保護基斷裂；c)回收如此可得的乙酸鹽形式的式(I)化合物。實施方案22：根據實施方案21的方法，其中LG為氯或對-甲苯磺醯基。實施方案23：根據實施方案11至22中任一項的方法，其中Ra為叔丁基。實施方案24：根據實施方案11至23中任一項的方法，其中Rb為異丙基。附圖簡述圖1顯示用福莫特羅vs(相對)化合物A(本發明化合物)注射的大鼠中的骨骼肌質量和心臟質量增加-(數值表示為平均±SEM(n＝5-6)；骨骼肌群(腓腸肌-比目魚肌-脛骨肌)通過初始體重標準化；心臟重量通過腦重量標準化。圖2a顯示當使用福莫特羅vs化合物A(本發明化合物)時離體兔竇房結的搏動率的增加。圖2b顯示當使用福莫特羅vs化合物A(本發明化合物)時離體兔心臟的起搏器活動的增加。圖3a和3b分別顯示皮下快速濃注化合物A(本發明化合物)或福莫特羅後大鼠的心率變化。圖3c比較施用福莫特羅vs化合物A(本發明化合物)時大鼠的平均心率變化。圖4a和4b分別顯示恆河猴在皮下快速濃注化合物A(本發明化合物)或福莫特羅後的心率變化。圖5顯示結晶游離鹼化合物A(本發明化合物)的X射線粉末衍射圖。圖6顯示化合物A(本發明化合物)的結晶乙酸鹽的X射線粉末衍射圖。圖7顯示化合物A(本發明化合物)的結晶羥乙酸鹽的X射線粉末衍射圖。除非另有指明，否則術語「本發明的化合物」、「本發明化合物」或「化合物A」是指式(I)化合物、所述化合物的鹽、所述化合物或鹽的水合物或溶劑化物、以及互變異構體和同位素標記的化合物(包括氘取代)。本發明化合物進一步包含式(I)化合物及其鹽的多晶型物。如本文所使用，術語「滷素」或「滷代」是指氟、氯、溴和碘。如本文所使用，絕對立體化學根據Cahn-lngold-PrelogR-S系統來指定。當化合物為純對映異構體時，各手性碳上的立體化學可以用R或S來指定。根據其在鈉D線波長下對平面偏振光的旋轉方向(右旋或左旋)，其絕對構型未知的已拆分化合物可以被指定為(+)或(-)。化合物的任何不對稱原子(例如碳等)可以以外消旋或對映異構體富集的構型例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型存在。立體異構體的外消旋50:50混合物分別通過(R)至(S)或(S)至(R)形式的對映異構體過量被指定為(R,S)和對映異構體富集形式。對映異構體過量通常由方程式ee＝((m1-m2)/(m1+m2))*100％表示，其中m1和m2表示各自對映異構體形式R和S的質量。本發明化合物含有一個不對稱中心，其關於絕對立體化學被定義為(R)。其相應的對映異構體被定義為(S)，其為活性較低形式。在本發明的某些實施方案中，不對稱原子在(R)-構型中具有至少95、98或99％對映異構體過量。因此在本發明的一個實施方案中，提供至少95％對映異構體過量的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽。在本發明的另一個實施方案中，提供至少98％對映異構體過量的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽。在本發明的又一個實施方案中，提供至少99％對映異構體過量的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽。在本發明的一個實施方案中，提供包含治療有效量的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽和一種或多種藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽以至少95％對映異構體過量存在。在本發明的另一個實施方案中，提供包含治療有效量的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽和一種或多種藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽以至少98％對映異構體過量存在。在本發明的又一個實施方案中，提供包含治療有效量的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽和一種或多種藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽以至少99％對映異構體過量存在。取決於起始材料的選擇和化學合成的方法，化合物可以以一種可能異構體的形式或作為其混合物、例如作為純光學異構體、或作為異構體混合物如外消旋物存在。光學活性的(R)-和(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。意欲包括本發明化合物的所有互變異構形式。因此，如本文所使用，本發明化合物可以呈互變異構體或其混合物的形式。任何所生成的最終產品或合成中間體的外消旋物可通過已知方法、例如通過分離用光學活性的酸或鹼獲得的其非對映異構的鹽並釋放光學活性的酸性或鹼性化合物，被拆分成光學對映體。特別地，因此，例如通過與光學活性的酸形成的鹽的分步結晶，鹼性部分可用於將本發明化合物拆分為光學對映體，所述光學活性的酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋或對映異構體富集的產品也可通過手性色譜法例如高效液相色譜法(HPLC)、使用手性吸附劑來拆分。如本文所使用，術語「鹽」是指本發明化合物的酸加成或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」是指保留本發明化合物的生物有效性和性質並且通常不是生物學上或在其它方面不期望的鹽。本發明的式I化合物由於側鏈中鹼性氨基的存在能夠與所定義的酸形成特徵鹽。其也由於雜環部分中兩個酸性基團(苯酚；噻唑酮環)的存在能夠與所定義的酸形成特徵鹽。藥學上可接受的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。提供了乙酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或昔萘酸鹽(xinafoate)形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮。本發明涉及乙酸鹽形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮。提供了羥乙酸鹽形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮。可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。藥學上可接受的鹼加成鹽可與無機鹼和有機鹼形成。可以由其衍生得到鹽的無機鹼包括例如銨鹽和周期表的I至XII族的金屬。在某些實施方案中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂和鐵；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可以由其衍生得到鹽的有機鹼包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙基胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。本發明的藥學上可接受的鹽可由鹼性或酸性部分、通過常規化學方法合成。通常，此類鹽可通過使化合物的游離酸形式與化學計算量的適合的鹼(如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或通過使化合物的游離鹼形式與化學計算量的適合的酸反應來製備。此類反應通常是在水中或者在有機溶劑中或者在兩者的混合物中進行。通常，當適合時，應用非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是期望的。另外適合的鹽的列表可見於例如「Remington'sPharmaceuticalSciences」,第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的「HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,第二修訂版，2011)中。而且，本發明化合物、包括其鹽也可以以其水合物形式獲得，或包括其它用於其結晶的溶劑。本發明化合物可固有地或通過設計與藥學上可接受的溶劑(包括水)形成溶劑化物；因此，本發明意指包括溶劑化的和非溶劑化的形式。術語「溶劑化物」是指本發明化合物(包括其藥學上可接受的鹽)與一種或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子是藥學領域中常用的那些，已知其對受者是無害的，例如水、乙醇等。術語「水合物」是指其中溶劑分子是水的複合物。本發明化合物、包括其鹽、水合物和溶劑化物，可固有地或通過設計形成多晶型物。提供了結晶形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮。在本發明的另一個實施方案中，提供結晶形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽。提供了結晶形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮羥乙酸鹽。提供了基本上純形式的結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮。在本發明的另一個實施方案中，提供基本上純形式的結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽。提供了基本上純形式的結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮羥乙酸鹽。如本文所使用，「基本上純的」當關於結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮或其藥學上可接受的鹽使用時，意指基於化合物或其藥學上可接受鹽的重量，具有大於90重量％的純度，包括大於90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，並且也包括等於約100重量％的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮。反應雜質和/或處理雜質的存在可通過本領域已知的分析技術來測定，如例如色譜法、核磁共振光譜法、質譜法或紅外光譜法。本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有至少一個、兩個或三個具有選自8.5、13.3、13.9、14.4、15.2、17.2、17.5、18.1、21.3和22.5°的折射角2theta(θ)值的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在15.2°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在18.1°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在22.5°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖與圖5所示的X射線粉末衍射圖基本上相同。對於細節參見實施例5。在另一方面，本發明涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有至少一個、兩個或三個具有選自8.8、11.5、16.4、17.6、18.2、19.6、20.1、20.8和21.1°的折射角2theta(θ)值的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本發明涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在8.8°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本發明涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在16.4°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本發明涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在20.8°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本發明涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖與圖6所示的X射線粉末衍射圖基本上相同。對於細節參見實施例6。在又一方面，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的羥乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有至少一個、兩個或三個具有選自8.7、11.6、16.1、18.0、19.8、20.7和21.1°的折射角2theta(θ)值的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的羥乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在18.0°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的羥乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在19.8°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的羥乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖含有在20.7°的折射角2θ值處的峰，更特別地其中所述值為加或減0.2°2θ。在一個實施方案中，本公開涉及(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的羥乙酸鹽的結晶形式，其在使用CuKα輻射測量時的X射線粉末衍射圖與圖7所示的X射線粉末衍射圖基本上相同。對於細節參見實施例7。關於X射線衍射峰位置的術語「基本上相同」意指考慮典型的峰位置和強度變異性。例如，本領域技術人員應理解，峰位置(2θ)將顯示一些儀器間變異性，通常高達0.2°。此外，本領域技術人員應理解，相對峰強度將顯示儀器間變異性以及由於結晶度、優選取向、所製備樣品表面和其它本領域技術人員已知的因素導致的變異性，並且應僅視為定性量度。本領域普通技術人員也應理解，X射線衍射圖的獲得具有測量誤差，其取決於所用的測量條件。特別地，眾所周知的是X射線衍射圖的強度可隨所用測量條件波動。應進一步理解，相對強度也可隨實驗條件變化，並且因此，不應考慮準確的強度次序。此外，常規X射線衍射圖的衍射角的測量誤差通常約5％或更小，並且應考慮這種測量誤差程度與前述衍射角有關。因此，應理解，本公開的晶體形式並不限於提供與本文公開的附圖5、6和7中描述的X射線衍射圖完全相同的X射線衍射圖的晶體形式。提供與附圖5、6和7中公開的X射線衍射圖基本相同的X射線衍射圖的任何晶體形式屬於本公開的範圍之內。確定X射線衍射圖的基本同一性的能力在本領域普通技術人員的範圍之內。依據本發明的藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。本文給出的通式也意圖表示化合物的未標記形式和同位素標記的形式。同位素標記的本發明化合物具有由本文給出的通式描述的結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子替換之外。可摻入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種同位素標記的如本文定義的化合物，例如存在放射性同位素如3H和14C的那些、或存在非放射性同位素如2H和13C的那些。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(用例如2H或3H)、檢測或成像技術如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射計算機斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或底物組織分布測定，或用於放射性治療患者。特別地，18F或標記的化合物可特別地適於PET或SPECT研究。同位素標記的式(I)化合物一般可通過本領域技術人員已知的常規技術或通過類似於隨附實施例中描述的那些方法、使用適當的同位素標記的試劑代替先前所用的非標記試劑來製備。此外，用較重的同位素、特別地是氘(即2H或D)取代可提供由更好的代謝穩定性產生的某些治療優勢，例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求或治療指數有所改善。應理解，氘在這種意義上被視為式(I)化合物的取代基。此類較重同位素、特別是氘的濃度可通過同位素富集因子來定義。如本文所使用的術語「同位素富集因子」意指同位素豐度和指定同位素的天然豐度之間的比例。如果本發明化合物中的取代基記為氘，則對於每個指定的氘原子，此類化合物的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子，52.5％氘摻入)、至少4000(60％氘摻入)、至少4500(67.5％氘摻入)、至少5000(75％氘摻入)、至少5500(82.5％氘摻入)、至少6000(90％氘摻入)、至少6333.3(95％氘摻入)、至少6466.7(97％氘摻入)、至少6600(99％氘摻入)或至少6633.3(99.5％氘摻入)。本發明化合物能夠與適合的共晶形成劑(former)形成共晶。這些共晶可由式(I)化合物、通過已知的共晶形成方法製備。此類方法包括研磨、加熱、共升華、共熔或在溶液中使式(I)化合物與共晶形成劑在結晶條件下接觸並分離由此形成的共晶。適合的共晶形成劑包括描述於WO2004/078163中的那些。因此本發明還提供包含式(I)化合物的共晶。如本文所使用，術語「藥學上可接受的載體」包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣材料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等及其組合，其對於本領域技術人員而言是已知的(參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版MackPrintingCompany,1990,第1289-1329頁)。任何常規載體，除了與活性成分不相容的以外，涵蓋其在治療或藥物組合物中的使用。本發明化合物的術語「治療有效量」是指將引起對象生物學或醫學響應的本發明化合物的量，例如降低或抑制酶或蛋白質活性、或減輕症狀、緩解疾患、減慢或延遲疾病進展、或預防疾病等。在一個非限制性實施方案中，術語「治療有效量」是指如下的本發明化合物的量，當將其施用至對象時，其有效地(1)至少部分緩解、抑制、預防和/或減輕與β-2-腎上腺受體活性相關的疾患或病症或疾病；或(2)增加或提升β-2-腎上腺受體的活性。在另一個非限制性實施方案中，術語「治療有效量」是指如下的本發明化合物的量，當將其施用至細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時，其有效地至少部分增加或提升β-2-腎上腺受體的活性。在上面實施方案中對於β-2-腎上腺受體所闡明的術語「治療有效量」的含義還以相同方式適用於任何其它相關的蛋白質/肽/酶如IGF-1模擬物或ActRIIB/肌抑素(myostatin)阻滯劑等。如本文所使用，術語「對象」是指動物。通常，所述動物是哺乳動物。對象還指例如靈長類動物(例如人、雄性或雌性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，對象是靈長類動物。在另外其它實施方案中，所述對象是人。如本文所使用，術語「抑制」是指降低或遏抑給定疾病、症狀或病症或疾病、或者顯著降低生物學活性或過程的基線活性。如本文所使用，術語「治療」任何疾病或病症在一個實施方案中是指減輕所述疾病或病症(即減慢或停止或減低所述疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方案中，「治療」是指緩解或減輕至少一個生理參數，包括不可被患者辨別的那些。在又一個實施方案中，「治療」是指在身體上(例如可辨別症狀的穩定)、生理學上(例如身體參數的穩定)或在兩者上調節疾病或病症。在又一個實施方案中，「治療」是指預防或延遲疾病或病症的發作或發展或進展。如本文所使用，如果對象將在生物學、醫學或生活質量方面從此類治療受益，則對象「需要」治療。如本文所使用，在本發明中(尤其在權利要求中)使用的術語「一個」、「一種」、「所述」和類似的術語被理解為包括單數和複數，除非本文中另外特別指出或根據上下文明顯矛盾。本文中描述的所有方法可以以任何適合的順序進行，除非本文中另外特別指出或根據上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「如」)的使用僅旨在更好地闡明本發明，而不對要求保護的本發明的範圍進行任何限制。式(I)化合物可根據下文提供的流程製備：以下更詳細地描述方法步驟。步驟1：使其中Hal表示滷素且Ra為保護基的式(VIa)化合物與其中Rb為保護基的式RbOH的化合物在適合的鹼例如三乙胺存在下反應，以得到其中Hal表示滷素且Ra和Rb為保護基的式(Va)化合物。步驟2：使式(Va)化合物與適合的強鹼例如叔丁基鋰、在適合的溶劑例如四氫呋喃(THF)中、在適合的羰基化試劑例如適合的醯胺存在下反應，以得到其中Ra和Rb為保護基且Rc是氫或任何衍生自羰基化試劑的部分的式(IVa)化合物。步驟3：式(IVa)化合物在立體選擇性轉化之前被任選官能化，以得到其中Ra和Rb為保護基且LG是離去基團的式(IIIa)化合物。步驟4：使式(IIIa)化合物用適合的鹼例如碳酸氫鈉處理，以得到其中Ra和Rb為保護基的式(IIa)化合物。步驟5：使式(IIa)或(IIIa)的化合物與2-(4-丁氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺在適合的溶劑例如甲苯中、任選地在適合的鹼例如碳酸鉀存在下反應，接著在適合的酸例如鹽酸存在下脫保護，以得到式(I)化合物。在另一方面，本發明涉及用於製備乙酸鹽形式的式(I)化合物的方法，其包括a)使游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIa)化合物與2-(4-丁氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺反應，其中Ra和Rb為保護基；b)使仍存在的任何保護基斷裂；c)回收如此可得的乙酸鹽形式的式(I)化合物。在另一方面，本發明涉及用於製備乙酸鹽形式的式(I)化合物的方法，其包括以下步驟：a)使游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIIa)化合物與2-(4-丁氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺反應，其中Ra和Rb為保護基且LG是離去基團；b)使仍存在的任何保護基斷裂；c)回收如此可得的乙酸鹽形式的式(I)化合物。在另一方面，本公開涉及用於製備游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIIa)化合物的方法，其包括立體選擇性還原游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IVa-2)化合物，其中Ra和Rb為保護基且LG是離去基團，以得到游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIIa)化合物。在本發明或本公開的方法中，典型保護基包括異丙基、叔丁基、叔丁基二甲基甲矽烷基。在本發明或本公開的方法中，典型的離去基團包括氯化物、對甲苯磺醯基、溴化物、甲烷磺醯基、苯磺醯基、碘化物。反應可根據常規方法、例如如實施例中描述來實現。反應混合物的後處理和由此獲得的化合物的純化可依據已知方法進行。酸加成鹽可由游離鹼以已知方式生成，反之亦然。式(I)化合物也可通過其它常規方法例如如實施例中描述的方法來製備，所述方法為本發明的其它方面。所用的起始材料是已知的或可根據常規方法從已知化合物開始製備，例如如實施例中所描述。本發明進一步包括本發明方法的任何變型，其中在其任何階段可獲得的中間產物用作起始材料並且進行剩餘的步驟，或其中起始材料在反應條件下原位形成，或其中以其鹽或光學純材料的形式使用反應組分。本發明化合物和中間體也可根據對於本領域技術人員而言眾所周知的方法彼此轉化。在另一方面，本公開涉及游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIa)化合物，其中Ra和Rb為保護基。Ra和Rb可獨立地選自叔丁基、異丙基和叔丁基二甲基甲矽烷基。一方面，Ra是叔丁基。一方面，Rb是異丙基。在另一方面，本公開涉及游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIIa-2)化合物，其中Ra和Rb為保護基。Ra和Rb可獨立地選自叔丁基、異丙基和叔丁基二甲基甲矽烷基。一方面，Ra是叔丁基。一方面，Rb是異丙基。在另一方面，本公開涉及游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IVa-2)化合物，其中Ra和Rb為保護基且LG是離去基團。LG可以是氯。Ra和Rb可獨立地選自叔丁基、異丙基和叔丁基二甲基甲矽烷基。一方面，Ra是叔丁基。一方面，Rb是異丙基。在另一方面，本公開涉及游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(Ia)化合物，其中Ra和Rb為保護基。Ra和Rb可獨立地選自叔丁基、異丙基和叔丁基二甲基甲矽烷基。一方面，Ra是叔丁基。一方面，Rb是異丙基。在另一方面，本發明提供藥物組合物，其包含乙酸鹽形式的本發明化合物和藥學上可接受的載體。特別地，本公開涉及藥物組合物，其包含治療有效量的游離形式的式(I)化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，本公開涉及藥物組合物，其包含治療有效量的藥學上可接受鹽形式的式(I)化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含治療有效量的乙酸鹽形式的式(I)化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。在又一個實施方案中，本公開涉及藥物組合物，其包含治療有效量的羥乙酸鹽形式的式(I)化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。藥物組合物可被配製用於特定施用途徑如口服施用、經皮應用、胃腸外施用、直腸施用、皮下施用等。此外，本發明的藥物組合物可被製備成固體形式(包括不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)、或液體形式(包括不限於溶液、混懸液或乳液)。可對藥物組合物進行常規藥學操作如滅菌和/或可含有常規惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑如防腐劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑和緩衝液等。典型地，藥物組合物為片劑或明膠膠囊，其包含活性成分和a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑而言還包含c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話還包含d)崩解劑，例如澱粉類、瓊脂、藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可根據本領域已知的方法對片劑包薄膜衣或包腸衣。適用於口服施用的組合物包括有效量的本發明化合物，呈片劑、錠劑、水性或油性混懸液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。預期用於口服的組合物根據本領域已知的用於製備藥物組合物的任何方法來製備，並且此類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學上美觀和適口的製劑。片劑可含有與適於製備片劑的無毒藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑為例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉、或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。不對片劑進行包衣或通過已知技術對片劑進行包衣以延遲其在胃腸道中的崩解和吸收並由此在長時間內提供持續的作用。例如，可以使用時間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用於口服的製劑可以以其中所述活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊形式呈現，或可以以其中所述活性成分與水或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊呈遞。本發明化合物可以作為在溶液或混懸液賦形劑中含有藥物的液體劑型向臨床前物種口服施用。溶液賦形劑可由表面活性劑(例如cremophor或solutol)、溶劑(例如丙二醇)和緩衝劑(例如檸檬酸緩衝劑)組成。混懸液製劑可含有表面活性劑(例如Tween80)、聚合物劑(例如甲基纖維素(MC))和緩衝劑(例如磷酸鹽)。適用於臨床前研究的溶液製劑的實例在下面列出：成分(％w/w)溶液1溶液2CremophorRH4010-SolutolHS15-10檸檬酸緩衝液50mM,pH39090製備：首先將(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮)的游離鹼或乙酸鹽溶解於表面活性劑中並且混合直至獲得溶液。接下來加入緩衝液並且將溶液混合以提供澄清溶液。溶液製劑1和2能夠承載至多10mg/mL劑量。兩種製劑在RT下1周後在化學上和物理上是穩定的。適用於臨床前研究的混懸液製劑的實例在下面列出：製備：將(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮)分散於表面活性劑中並且混合以均質化混懸液。然後滴加聚合物溶液並且混合。獲得具有小顆粒的均質混懸液。混懸液在RT下1周後在化學上和物理上是穩定的。某些可注射組合物是等滲水性溶液或混懸液，並且栓劑有利地是由脂肪乳液或混懸液製備。所述組合物可被滅菌和/或含有佐劑，如防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑、溶解促進劑(solutionpromoter)、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。此外，它們也可含有其它有治療價值的物質。所述組合物分別根據常規混合、制粒或包衣方法來製備，且含有約0.1-75％或含有約1-50％的活性成分。適用於皮下施用的組合物包括例如本發明化合物以及2.5％泊洛沙姆407於0.9％氯化鈉中。適用於可注射組合物的裝置的實例包括輸注泵如Insulet’sOmniPod系統。本發明化合物也可通過多劑皮下注射、使用自動注射器或PEN注射器施用。適用於此類皮下注射的製劑組合物在下面列出。發現苯甲醇(相比於苯酚或間甲酚)是特別適合的皮下注射製劑的防腐劑。因此，在本公開的一個實施方案中，提供藥物組合物，其包含治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽(例如乙酸鹽形式的化合物A)以及苯甲醇。在本公開的另一實施方案中，提供藥物組合物，其包含治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽(例如乙酸鹽形式的化合物A)和0.1至10、0.1至5、0.5至2、0.5至1.5、或0.9至1.1％(w/v)的苯甲醇。適用於經皮應用的組合物包括有效量的本發明化合物和適合的載體。適用於經皮遞送的載體包括可吸收的藥理學上可接受的溶劑以幫助通過宿主的皮膚。PG/OA(丙二醇/油醇)的組合是適合溶劑的實例。例如，經皮裝置可以呈繃帶形式，其包含背襯元件、任選地具有載體的含有化合物的貯庫、任選的用於在長時間內以受控和預定的速率將所述化合物遞送到宿主皮膚的控速屏障，和確保該裝置位於皮膚上的部件。適用於局部應用例如用於皮膚和眼睛的組合物包括水溶液、混懸液、軟膏、霜劑、凝膠或可霧化製劑，例如用於通過氣溶膠遞送的製劑等。此類局部遞送系統特別適用於皮膚應用。因此，它們特別地適用於本領域眾所周知的局部製劑、包括化妝品製劑中。此類製劑可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。如本文所使用，局部應用也可涉及吸入或鼻內應用。它們可適宜地從乾粉吸入器以乾粉形式(單獨、混合物形式，例如具有乳糖的幹摻混物、或具有磷脂的混合型組分顆粒)，或在使用或不使用適合的推進劑下從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化吸入器以氣溶膠噴霧形式遞送。本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水可促進某些化合物的降解。本發明的無水藥物組合物和劑型可使用無水或含有低水分的成分且在低水分或低溼度條件下製備。無水藥物組合物以可保持其無水性質的方式製備和貯存。因此，無水組合物使用已知防止接觸到水的材料包裝，從而使它們可以包括在適合的處方藥盒中。適合包裝的實例包括但不限於密封箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩包裝和帶狀包(strippack)。本發明進一步提供藥物組合物和劑型，其包含一種或多種降低作為活性成分的本發明化合物的分解速率的試劑。此類試劑，本文稱作「穩定劑」包括但不限於抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(I)化合物展現出有價值的藥理學性質，例如β-2-腎上腺受體調節性質，例如如在下一章節中提供的體外和體內測試中所示，並因此指示用於治療或用作研究化學品，例如用作工具化合物。本發明化合物可用於治療選自：肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症的適應症。因此，作為另一實施方案，本發明提供作為藥物的如本文定義的式(I)化合物。在實施方案中，本發明涉及用作藥物的式(I)化合物。在另一實施方案中，本發明涉及用於治療或預防肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症的式(I)化合物。因此，作為另一實施方案，本發明提供式(I)化合物在治療中的用途。在另一實施方案中，治療選自可通過激活β-2-腎上腺受體進行治療的疾病。在另一個實施方案中，所述疾病選自肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症。在另一個實施方案中，本發明提供治療通過激活β-2-腎上腺受體進行治療的疾病的方法，其包括施用治療有效量的式(I)化合物。在另一實施方案中，所述疾病選自肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症。本公開的另一方面因此涉及治療或預防肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症的方法，其包括向需要其的對象施用治療有效量的游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(I)化合物。作為另一實施方案，本發明提供式(I)化合物在製備藥物中的用途。在另一實施方案中，所述藥物用於治療疾病或病患，其可通過激活β-2腎上腺受體進行治療。在另一個實施方案中，所述疾病選自上文提及的列表，適宜為肌肉萎縮疾病，更適宜為肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症。本發明化合物可與一種或多種其它治療劑同時、或之前或之後施用。本發明化合物可單獨、通過相同或不同的施用路徑、或在與其它活性劑相同的藥物組合物中一起施用。在一個實施方案中，本發明提供用於在療法中同時、分開或相繼使用的組合製劑形式的產品，其包含式(I)化合物和至少一種其它治療劑。在一個實施方案中，所述療法為治療受β-2腎上腺受體激動作用調節的疾病或疾患。以組合製劑形式提供的產品包括包含式(I)化合物和其它治療劑一起在同一藥物組合物中的組合物、或式(I)化合物和其它治療劑呈單獨形式、例如呈藥盒形式。在一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含式(I)化合物和另外的治療劑。任選地，藥物組合物可包含如上所述的藥學上可接受的賦形劑。本發明的另一方面因此涉及包含治療有效量的式(I)化合物和一種或多種治療活性助劑的組合。在一個實施方案中，本發明提供包含兩種或更多種單獨的藥物組合物的藥盒，至少一種所述藥物組合物含有式(I)化合物。在一個實施方案中，藥盒包含用於單獨保留所述組合物的構件，如容器、分開的瓶、或分開的箔包。此類藥盒的實例為泡罩包裝，如通常用於片劑、膠囊等的包裝。本發明的藥盒可用於施用不同的劑型，例如口服和胃腸外，用於施用不同劑量間隔的單獨組合物、或用於彼此滴定單獨組合物。為了有助於順應性，本發明的藥盒通常包含施用說明。在本發明的組合療法中，本發明化合物和其它治療劑可由相同或不同的製造商製造和/或配製。而且，本發明化合物和其它治療劑可一起合併成組合療法：(i)在向醫師發布組合產品之前(例如在包含本發明化合物和其它治療劑的藥盒的情況下)；(ii)在施用前不久由醫師自身操作(或在醫師指導下)；(iii)由患者自身操作，例如在相繼施用本發明化合物和其它治療劑的期間。因此，本發明提供式(I)化合物用於治療受β-2腎上腺受體激動作用調節的疾病或疾患的用途，其中所述藥物被製備用於與另外的治療劑一起施用。本發明還提供另外的治療劑用於治療受β-2腎上腺受體激動作用調節的疾病或疾患的用途，其中所述藥物與式(I)化合物一起施用。本發明還提供在治療受β-2腎上腺受體激動作用調節的疾病或疾患的方法中使用的式(I)化合物，其中式(I)化合物被製備用於與另外的治療劑一起施用。本發明還提供在治療受β-2腎上腺受體激動作用調節的疾病或疾患的方法中使用的另外的治療劑，其中所述其它治療劑被製備用於與式(I)化合物一起施用。本發明還提供在治療受β-2腎上腺受體激動作用調節的疾病或疾患的方法中使用的式(I)化合物，其中式(I)化合物與另外的治療劑一起施用。本發明還提供在治療受β-2腎上腺受體激動作用調節的疾病或疾患的方法中使用的另外的治療劑，其中所述其它治療劑與式(I)化合物一起施用。本發明還提供式(I)化合物用於治療受β-2腎上腺受體調節的疾病或疾患的用途，其中所述患者先前(例如在24小時)已被另外的治療劑治療。本發明還提供另外的治療劑用於治療受β-2腎上腺受體調節的疾病或疾患的用途，其中所述患先前(例如在24小時)已被式(I)化合物治療。在一個實施方案中，其它治療劑選自睪酮、雄激素激動劑、或SARM(選擇性雄激素受體調節劑)；IGF-1模擬物；肌抑素和其受體ActRIIA/B阻滯劑；TGFβ和活化素阻滯劑(作為抗萎縮劑)；Muf1/MAFbxE3連接酶抑制劑；HDAC抑制劑或任何溶瘤劑(例如用於癌症惡病質)；抗炎劑如NSAID、TNF或IL-1b阻滯劑；代謝調節劑如PPAR激動劑或IL-15模擬物；心血管劑如b(1)阻滯劑(例如奈必洛爾)或ARB(例如用於心臟惡病質)；用於外顯子跳躍的反義寡核苷酸(例如用於營養不良)；食慾增強劑如胃飢餓素(ghrelin)、孕酮或MC-4拮抗劑；高蛋白營養補充劑等。對於約50-70kg的對象而言，本發明的藥物組合物或組合可以呈約0.05-1000mg活性成分、或約0.05-500mg或約0.05-250mg或約0.05-150mg或約0.05-100mg、或約0.05-50mg或約0.05-10mg活性成分的單位劑量。治療有效劑量的化合物、藥物組合物或其組合取決於對象的物種、體重、年齡和個體情況、正治療的病症或疾病或其嚴重度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定每一種活性成分預防、治療或抑制病症或疾病的進展所需的有效量。上述劑量性質可有利地使用哺乳動物例如小鼠、大鼠、狗、猴或離體器官、組織及其製品在體外和體內測試中論證。本發明化合物可以以溶液形式例如水溶液在體外應用，以及腸內、胃腸外、有利地皮下例如以混懸液形式或於水溶液中在體內應用。體外劑量可在約10-3摩爾至10-9摩爾濃度之間變動。體內治療有效量可根據施用路徑，在約0.01-500mg/kg之間、或在約0.01-100mg/kg之間、或在約0.01-1mg/kg之間、或在約0.01-0.1mg/kg之間變化。本發明化合物的活性可通過下列體外方法評價。此外在實施例中還描述體內方法。測試1：使用CHO細胞和骨骼肌細胞的體外細胞功能測定cAMP：人骨骼肌細胞(skMC)獲自Cambrex(目錄號CC-2561)且在獲自Cambrex的骨骼基礎培養基(SkeletalBasalMedium)(SKBM)(目錄號#CC-3161)中培養。cAMP響應使用獲自Cisbio或CisCompetitiveIntelligence(目錄號62AM4PEC)的cAMP動態2容量HTRF-Assay試劑盒進行測量。在37℃、5％CO2下，在384孔板中將skMC細胞在補充有20％FCS的SKBM細胞培養基中培養1天。第二天，將細胞用50μLPBS洗滌兩次，並且在37℃、7.5％CO2下在無血清SKBM中、在1μM獲自Sigma的SB431542(一種ALK4/5抑制劑)(目錄號S4317)的存在下分化3天。第4天，除去補充有1μMSB431542的無血清SKBM，將細胞用50μLPBS洗滌兩次並且在37℃、7.5％CO2下、在不含SB431542(50μL/孔)的無血清SKBM中進一步分化1天。以標準方法從新生大鼠分離大鼠skMC和心肌細胞並且如上處理。在NovartisInstitutesforBioMedicalResearch生產用人β腎上腺受體(β1或β2)穩定轉染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞並且如前所述進行培養(JPharmacolExpTher.2006年5月；317(2):762-70)。在刺激緩衝液中以2x所需濃度製成化合物並且在96孔板中(U型)製備於刺激緩衝液中的1:10系列稀釋液。將DMSO對照標準化為最高稀釋液的DMSO含量，例如對於10-5M(x2)濃度的第一化合物稀釋液，為0.1％DMSO(x2)。在384孔板中以20μL刺激體積進行測定，並且最終測定體積為40μL/孔。在實驗當天，通過在紙堆上反轉和輕敲板2-3次從384孔細胞培養板除去培養基。首先將10μL新鮮培養基/孔加入384孔板中。在室溫孵育10分鐘後，將10μL/孔工作化合物稀釋液加至細胞並在室溫於暗處孵育30分鐘。在此期間，通過稀釋試劑盒提供的抗cAMP穴狀化合物和cAMPD21:20在裂解緩衝液中的儲備液來製備試劑的工作溶液。孵育化合物30分鐘後，將10μLcAMP-D2和10μL抗cAMP穴狀化合物相繼加入至測定板。在室溫於暗處孵育1小時後，用PheraStar(激發波長：337nm，發射波長：620nm和665nm)進行測量。Ca2+：人腎上腺素能α1ACHO-K1細胞系購自PerkinElmer(ValiScreenTMStable重組GPCR細胞系，目錄號ES-036-C，批號M1W-C1,Boston,Massachusetts,USA)。實驗前一天，將α1A冷凍細胞(1千萬每ml和每小瓶)在37℃的水浴中解凍。將細胞懸浮液以1,000rpm離心5分鐘且將細胞團塊重懸浮於細胞培養基中。將細胞以50μL細胞培養基中8,000細胞/孔的密度接種於具有透明底部的黑色384孔板中。在37℃、5％CO2下孵育板約24小時。在實驗當天，使用細胞洗滌器(TECANPW3)除去培養基。在最後洗滌後，留10μL於孔中。加入40μL加載緩衝液且將細胞在37℃、5％CO2下加載60min。使用TECANPW3洗滌平板，留下20μL測定緩衝液，且將板在RT孵育至少20分鐘，然後進行FLIPR實驗。接著以激動劑和/或拮抗劑模式表徵化合物。對於測定驗證，利用新鮮細胞進行相同方案。在這種情況下，使用3mlTrypsin-EDTA從150cm2燒瓶剝離細胞，離心且重懸浮於細胞培養基。通過加入5μL化合物(5X)、使用FLIPR頭來刺激細胞。起激動劑作用的化合物誘導細胞內鈣的短暫增加。這記錄在FLIPR系統上。首先每秒記錄信號基線的量度，持續2分鐘，接著注射化合物。通過用氬離子雷射在488nm以0.6W雷射功率激發細胞並用CCD照相機(0.4秒opening)記錄螢光信號2分鐘進行鈣測量。通過加入5μL測定緩衝液測定低對照(未刺激細胞)。通過加入5μL高濃度EC100(A-61603在1μM)的已知激動劑測定高對照，並且也在每個板中加入參照激動劑化合物。本發明化合物在測試測定1中展現出功效，EC50小於10nM。具體活性示於實施例10。本發明化合物的其它具體活性描述於實施例11至15中。下列實施例意指闡明本發明並且不應解釋為限制本發明。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及，則所有蒸發在減壓下進行，通常在約15mmHg至100mmHg(＝20-133毫巴)之間。最終產物、中間體和起始材料的結構通過標準分析方法確認，例如微量分析和光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用的縮寫為本領域常見的縮寫。用於合成本發明化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑或者商購可得或者可通過本領域普通技術人員已知的有機合成方法來製備(Houben-Weyl第4版1952,MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。此外，本發明化合物可通過本領域普通技術人員已知的示於下列實施例中的有機合成方法來製備。實施例縮寫列表：1M1摩爾APCI大氣壓化學電離Aq水性AR腎上腺受體atm大氣壓br寬cm釐米d雙重峰dd雙二重峰ddd雙重雙二重峰(DHDQ)2PHAL氫化奎尼丁1,4-酞嗪二基二醚DMAC二甲基乙醯胺DMSO二甲基亞碸DSC差示掃描量熱法ee對映異構體過量equiv當量ES電子噴霧g克h小時HPLC高效液相色譜法HRMS高解析度質譜法m多重峰MC甲基纖維素mbar毫巴MeOH甲醇min分鐘ml毫升MS質譜法MTBE甲基叔丁基醚nm納米NMR核磁共振RT保留時間r.t.室溫s單重峰sat.飽和sept七重峰t三重峰TFA三氟乙酸μm微米w/v重量/體積XRPDx射線粉末衍射除非另有指出，否則在Agilent1100系列LC/AgilentMS6210Quadrupole上記錄HPLC/MS光譜。使用WatersSymmetryC8柱(3.5um；2.1x50mm)(WAT200624)。應用下列梯度方法(％＝體積百分比)：A＝水+0.1％TFA/B＝乙腈+0.1％TFA；0.0–2.0min90A:10B–5A:95B；2.0–3.0min5A:95B；3.0–3.3min5A:95B–90A:10B；流速1.0ml/min；柱溫50℃。在APCI模式中電離所有化合物。1H-NMR光譜在VarianMercury(400MHz)儀或BrukerAdvance(600MHz)儀上記錄。在PerkinElmerPolarimeter341上測量旋光度。實施例2b、2c、2d、2e、2g的LCMS條件：質譜站：具有Agilent1200HPLC的Agilent6130四極LC/MS；柱：AgilentZorbaxSB-C18(快速分離),2.1*30mm,3.5μm；流動相：B：含0.1％甲酸的水；C：含0.1％甲酸的MeCN；1.0min至6.0min，95％B至5％B，和5％C至95％C；6.0min至9.0min，5％B和95％C；間隔時間：2.0min；流速：0.8ml/min；柱溫：30℃；UV檢測：210nm和254nm；MS正離子和負離子掃描：80-1000；電離法：API-ES.實施例2f的HRMS條件：儀器：與SynaptQ-TOFMS耦接的WatersAcquityUPLC；柱：WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1*50mm,1.7μm流動相：A：含0.1％甲酸的水，B：含0.1％甲酸的乙腈；柱溫：於室溫；UV檢測：從190nm至400nm掃描；流速：0.5mL/min；梯度條件：電離法：ESI+；MS掃描範圍：100-1000m/z.中間體A：2-(4-丁氧基苯基)-1,1-二甲基-乙胺a)4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚將4-(羥基甲基)苯酚(20g)、KOtBu(27.1g)和DMAC(200mL)的混合物用磁力攪拌器攪拌。在20min內緩慢加入2-硝基丙烷(21.5g)。將混合物加熱至140℃保持5小時，然後冷卻至室溫。緩慢加入混合物以冷卻HCl水溶液(3.0％,600mL)，然後用MTBE萃取(300ml*1,200ml*1)。將有機層合併，用水(300ml*2)和飽和NaCl水溶液(50ml*1)洗滌，然後用無水Na2SO4乾燥。將混合物過濾並在真空下濃縮，得到淺黃色固體(28.5g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M-1]+＝194.2；RT＝5.3分鐘。1H-NMR(400MHz,CDCl3)ppm6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),3.11(s,2H),1.56(s,6H)。b)1-丁氧基-4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯將4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚(20.4g)、1-溴丁烷(28.7g)、DMAC(200ml)、K2CO3(21.6g)、四丁基碘化銨(38.7g)的混合物用磁力攪拌器攪拌且加熱至85℃保持17h。將混合物冷卻至0-10℃且加入水(700ml)。將混合物用MTBE萃取(300ml*1,200ml*1)。將合併的有機相用水(250ml*2)洗滌，然後在真空下濃縮，得到紅褐色油狀物(27.8g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H-NMR(400MHz,CDCl3)ppm7.0(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),3.12(s,2H),1.74(m,2H),1.56(s,6H),1.48(m,2H),0.97(t,3H)。c)2-(4-丁氧基苯基)-1,1-二甲基-乙胺在氫化反應器(1L)中，加入1-丁氧基-4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯(27.8g)在AcOH(270ml)中的溶液，接著加入溼阮內鎳(7.0g)。用H2吹掃混合物3次，然後加熱至60℃且在5.0atm下保持攪拌16h。過濾混合物，在真空下濃縮總濾液。所得殘餘物用水(150ml)/正庚烷(80ml)稀釋，將水層再次用正庚烷(80ml)洗滌。將水層用NaOH(～20％)調節至pH～11，然後用MTBE(100ml*1)和EtOAc(150ml*2)萃取。棄去中間層。將所有頂層合併，用飽和NaHCO3(100ml)和飽和NaCl(100ml)洗滌，然後用無水Na2SO4乾燥。過濾後，濃縮混合物。攪拌所得殘餘物，加入HCl在異丙醇中的溶液(2M,40ml)。將漿液加熱至60℃，加入正庚烷(120ml)。將混合物冷卻至20℃，然後過濾，用一些正庚烷洗滌濾餅。將白色固體在空氣中乾燥2天，得到10g純HCl鹽產物。收率：35.2％。[MH]+＝222.2；RT＝5.0分鐘。1H-NMR(400MHz,d-DMSO)ppm8.13(s,3H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.80(s,2H),1.67(m,2H),1.42(m,2H),1.18(s,6H),0.92(t,3H)。實施例1：(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮a)1-叔丁氧基-3-氟-5-異硫氰醯基苯分開且同時加入含硫光氣(33.6g)的CHCl3(250ml)和含K2CO3(64.7g)的H2O(450ml)，在0℃滴加至3-叔丁氧基-5-氟-苯基-胺(42.9g)在CHCl3(350ml)中的溶液。將反應混合物升溫至室溫過夜。將有機物分離且用水(3x)、鹽水(1x)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。標題化合物通過急驟柱色譜法(二氧化矽，洗脫液二氯甲烷/異己烷1:3)獲得。1HNMR(CDCl3,400MHz)；6.70(m,3H),1.40(s,9H)。b)(3-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙酯將1-叔丁氧基-3-氟-5-異硫氰醯基苯(24.0g)和三乙胺(10.9g)溶解於異丙醇(150ml)。將反應混合物回流18小時並真空除去溶劑。將粗產物溶解於己烷：乙醚(19:1)中。真空除去乙醚並將溶液冷卻至0℃保持3小時。過濾溶液，得到標題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)；8.10(brs,1H),6.65(brs,2H),6.45(ddd,1H)5.60(sept,1H),1.35(d,6H),1.30(s,9H)。c)5-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-甲醛將(3-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙酯(2.2g)溶解於乾燥四氫呋喃(20ml)中。將反應混合物冷卻至-78℃並在20分鐘內加入叔丁基鋰(15.2ml，1.5M溶液)。然後將反應混合物升溫至-10℃保持75分鐘。然後將反應混合物再冷卻至-78℃，加入N,N-二甲基-甲醯胺(1.5g)並將反應混合物緩慢升溫至室溫，然後在-10℃攪拌1小時。將反應混合物用HCl(aq)(5ml，2M溶液)淬滅，將有機物在乙酸乙酯/水之間分離且真空除去。標題化合物通過急驟柱色譜法(二氧化矽，洗脫液乙酸乙酯/異己烷1:9)獲得。MS(ES+)m/e294(MH+)。d)5-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-乙烯基並噻唑在氬氣下將Ph3PMe.Br(5.0g)溶解於乾燥四氫呋喃(100ml)中。在室溫於10分鐘內加入N-丁基鋰(8.8ml，1.6M溶液)，將反應混合物攪拌另外30分鐘。將5-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-甲醛(1.25g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液滴加至反應混合物，並將反應混合物在室溫攪拌4.5小時。真空除去溶劑，再溶解於乙酸乙酯中，用水(3x)、鹽水(1x)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。標題化合物通過急驟柱色譜法(二氧化矽，洗脫液乙酸乙酯/異己烷1:9)獲得。MS(ES+)m/e292(MH+)。e)(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙烷-1.2-二醇在氬氣下將K3Fe(CN)6(1.2g)、K2CO3(0.5g)、(DHQD)2PHAl(19mg)溶解於叔丁醇/水(15ml,1:1混合物)並攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃並加入OsO4(3.1mg)，接著加入5-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-乙烯基苯並噻唑(0.35g)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用偏亞硫酸鈉(sodium-meta-bisulfate)(1g)淬滅並攪拌1.5小時。加入乙酸乙酯，分離有機物，用(2x)水、(1x)鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。標題化合物通過急驟柱色譜法(二氧化矽，洗脫液乙酸乙酯/異己烷2:5)獲得。MS(ES+)m/e326(MH+)。f)(R)-2-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-羥基乙基-4-甲基苯磺酸酯向經吹掃並保持惰性氮氣氣氛的500-ml3頸圓底燒瓶中放置(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並[d]噻唑-7-基)乙烷-1,2-二醇(20g，59.05mmol)在吡啶(240ml)中的溶液和分子篩(5g)。接著在攪拌下於0℃逐滴加入甲苯磺醯氯(甲苯磺醯基氯)(15.3g，79.73mmol)在吡啶(60ml)中的溶液。將所得溶液在室溫攪拌4h。然後通過加入1000ml1M氯化氫淬滅反應。將所得溶液用2x300ml乙酸乙酯萃取並將有機層合併。將有機相用1x500ml1M氯化氫、1x500ml10％碳酸氫鈉和300ml鹽水洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)將殘餘物施加至矽膠柱。這產生26g(87％)(R)-4-甲基苯磺酸2-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-羥基乙酯，為黃色油狀物。LC/MSRT＝2.47min；(m/z)：480[M+H]+。1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)7.57(d,2H)；7.36(d,2H)；7.17(d,1H)；6.79(d,1H)；6.32(d,1H)；5.37-5.26(m,1H)；4.97-4.90(m,1H)；4.12-4.00(m,2H)；2.40(s,3H)；1.45-1.38(m,6H)；1.32(s,9H)。g)(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)乙醇向1000-mL4頸圓底燒瓶放置(R)-2-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-羥基乙基-4-甲基苯磺酸酯(26g，51.55mmol,1.00當量)在甲苯(320mL)中的溶液和2-(4-丁氧基苯基)-1,1-二甲基-乙胺(中間體A)(22g，99.47mmol,1.93當量)。將溶液在油浴中於90℃攪拌24h。將所得混合物在真空下濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)將殘餘物施加至矽膠柱。這產生16g(58％)(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)乙醇，為淺黃色油狀物。LC/MS：RT＝2.24min(m/z)：529[M+H]+。1H-NMR：(600MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)7.12(s,1H)；6.83(d,2H)；6.77(s,1H)；6.63(d,2H)；5.80(br.s,1H)；5.38-5.30(m,1H)；4.70-4.66(m,1H)；3.90(t,2H)；2.81-2.61(m,2H)；2.50-2.39(m,2H)；1.71-1.62(m,2H)；1.47-1.41(m,2H)；1.41(d,6H)；1.22(s,9H)；0.91(q,3H)；0.88(s,3H)；0.83(s,3H)。h)(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮將(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)乙醇(3.5g)在甲酸(40ml)中的溶液在環境溫度下攪拌68h。加入50ml水，並將所得混合物蒸發至幹(旋轉蒸發儀，15毫巴,40℃)以得到3.8g粗產物。將該物質在飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間分配以除去甲酸。將水層用乙酸乙酯(各30ml)萃取3x。將合併的有機萃取液經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到3g粗製游離鹼。將該物質進行急驟色譜分析(矽膠；梯度含0-60％甲醇的二氯甲烷)。收集純級分並蒸發至幹，得到1.74g無定型半固體。將該物質進行手性製備型色譜法[柱：ChiralpakIC(20um)7.65x37.5cm；洗脫液：正庚烷/二氯甲烷/乙醇/二乙胺50:30:20(+0.05二乙胺)；流速＝70ml/min；濃度：2.5g/50ml洗脫液；檢測：UV,220nm]以得到純對映異構體(100％ee)。將該物質在60℃溶解於45ml乙腈中。使溶液歷經18h冷卻至環境溫度，期間沉澱出現。將混合物用5ml冷(4℃)乙腈稀釋並通過布氏漏鬥過濾。將濾餅用冷乙腈洗滌兩次。然後收集溼固體並在環境溫度下真空乾燥(0.2毫巴)過夜，得到1.42g(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮，為無色粉末。LC/MS：RT＝1.81min(m/z)：431[M+H]+。1H-NMR：(600MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)11.5(br.s,1H)；9.57(br.s,1H)；6.99(d,2H)；6.76(d,2H)；6.52(s,1H)；6.47(s,1H)；5.63(br.s,1H)；4.53-4.48(m,1H)；3.90(t,2H)；2.74-2.63(m,2H)；2.54-2.45(m,2H)；1.71-1.62(m,2H)；1.49-1.40(m,2H)；0.93(q,3H)；0.89(s,6H)。旋光度：[α]D22＝-43o(c＝1.0g/100mlMeOH)。實施例2：(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的替代路徑a)1-叔丁氧基-3-氟-5-異硫氰醯基-苯將1,1'-硫代羰基二咪唑(423g，2.37mol)溶解於二氯甲烷(3200ml)中。將混合物在N2氣氛下攪拌，同時在2h內緩慢加入3-叔丁氧基-5-氟苯胺(435g，2.37mol)在二氯甲烷(800ml)中的溶液。然後將混合物在20℃保持攪拌16h。將混合物用水(3000ml)稀釋。將分離的二氯甲烷相再次用水(3000ml)洗滌，然後用無水Na2SO4乾燥2h。過濾混合物，並將濾液在真空下濃縮以除去溶劑，得到1-叔丁氧基-3-氟-5-異硫氰醯基-苯(499g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：6.63-6.68(m,3H),1.37(s,9H)。b)(3-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙酯向1-叔丁氧基-3-氟-5-異硫氰醯基苯(460g，2.04mol)在無水異丙醇(3250ml)中的溶液加入三乙胺(315g，3.06mol)。將混合物在N2氣氛下加熱至回流16h並將溫度冷卻至40-50℃。濃縮後，將所得深色殘餘物用正庚烷(1000ml)稀釋並加熱至60℃。將混合物緩慢冷卻至25℃，同時加入晶種。觀察到漿液並在25℃攪拌16h，之後在2h內緩慢冷卻至0-10℃。過濾並用正庚烷(200ml)洗滌後，將所收集的固體在真空下、於40-45℃在烘箱中乾燥18h，得到(3-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙酯(453.1g)。LCMS：[M+H]+＝286.1；RT＝7.2分鐘。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.18(s,1H),6.81(m,2H),6.51(dt,J＝10.2Hz,1H),5.66(七重峰，J＝6.3Hz,1H),1.42(d,J＝6.2Hz,6H),1.37(s,9H)。c)1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙酮在氮氣氣氛下，在低於-65℃的溫度將叔丁基鋰溶液(481ml,737.6mmol,1.6M)滴加至(3-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙酯(200g，700.83mmol)在2-Me-THF(1600ml)中的溶液。將反應溫度升溫至-35℃，並緩慢加入第二部分的叔丁基鋰(388ml,737.6mmol,1.9M)，同時保持溫度低於-35℃。然後將反應混合物在該溫度攪拌3h並冷卻降至-70℃。將N-甲基-N-甲氧基氯乙醯胺(96.4g，700.83mmol)在2-MeTHF(300ml)中的溶液加入至反應混合物，同時保持溫度低於-70℃。然後將混合物升溫至-30℃並攪拌45分鐘。將冷反應混合物通過逐滴加入含30％HCl的異丙醇(240g)、接著加入1500ml水來淬滅。將有機層相繼用1000ml水、1500ml飽和NaHCO3水溶液和1500ml鹽水來洗滌。濃縮後，將所得淺褐色殘餘物加入至異丙醇(135ml)。將混合物升溫至50℃並緩慢冷卻降至25℃。將正庚烷(135ml)滴加至溶液並將混合物攪拌過夜。過濾漿液並將濾餅用正庚烷(40ml)洗滌，接著用另一部分的正庚烷(20ml)洗滌。將濾餅在真空下乾燥，得到為灰白色粉末的1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙酮(42.8g，17.9％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),5.40(七重峰，J＝6.3Hz,1H),4.77(s,2H),1.47(d,J＝6.3Hz,6H),1.40(s,9H)。LCMS：[M+H]+＝342.1,RT＝7.29min。d)(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙醇將1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-氯-乙酮(70g，204.8mmol)和RuCl(對甲基異丙基苯)[(S,S)-Ts-DPEN](1.954g，3.07mmol)在甲醇/DMF(1330ml/70ml)中的懸浮液脫氣，並用N2再填充三次。緩慢加入經脫氣的甲酸(28.3g)在Et3N(124.3g)中的預製混合物，同時保持內部溫度在15至20℃之間。將所得黃色懸浮液升溫至30℃。2h後將反應混合物冷卻至25℃，然後將水(750ml)加至到反應混合物中，接著一次性加入乙酸(56ml)。濃縮混合物，然後用TBME(1000ml)稀釋。將水相分離，用TBME(1000ml)萃取。將合併的有機相相繼用水和鹽水洗滌，然後用Na2SO4乾燥且在真空下濃縮，得到(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙醇(72g)。LCMS(方法A)：[M+H]+＝343.1,RT＝5.67min。1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),5.37(七重峰，J＝6.3Hz,1H),4.96(m,1H),3.74(m,2H),3.01(s,1H),1.46(d,J＝6.2Hz,6H),1.36(s,9H)。e)(R)-5-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-環氧乙烷基-苯並噻唑向(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-氯-乙醇(140g，407.1mmol)在TBME(420ml)中的溶液滴加NaOH水溶液(2M,420ml)，接著一次性加入四丁基碘化銨(7.52g，20.36mmol)。在26℃4h後，加入400mlTBME並分離有機層。將水層用TBME(400ml)萃取。將合併的有機層用水(400ml)和鹽水(400ml)洗滌，得到(R)-5-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-環氧乙烷基-苯並噻唑(122g)。LCMS：[M+H]+＝308.0,RT＝6.80min。1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm7.28(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(m,1H),3.96(m,1H),3.15(dd,J＝4.3,5.5Hz,1H),2.94(dd,J＝4.3,5.5Hz,1H),1.45(d,J＝Hz,6H),1.37(s,9H)。f)(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)乙醇將(R)-5-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-環氧乙烷基-苯並噻唑(145g，471.7mmol)和2-(4-丁氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺(114.8g，518.9mmol)溶解於DMSO(850ml)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌27h。然後將混合物冷卻至25℃並加入至攪拌的水(1500ml)和TBME(1500ml)的混合物。將水層分離並用TBME(1000ml)萃取。將合併的有機層相繼用水(1500ml)和鹽水(1000ml)洗滌，用無水Na2SO4乾燥。濃縮後，將殘餘物通過柱色譜法(用含10％EtOAc的正庚烷至含33％EtOAc的正庚烷洗脫)純化。獲得為灰白色固體的固體產物(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)乙醇(140g)。HRMS：[M+1]529.2996。1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.26(m,1H),7.01(m,1H),6.99(m,1H),6.78-6.80(m,3H),5.39(m,1H),4.65(dd,J＝3.8,8.8Hz,1H),3.83(t,J＝6.4Hz,2H),2.96(dd,J＝3.8,12Hz,1H),2.74(dd,J＝8.8,12Hz,1H),2.60(dd,J＝13.6,17.6Hz,2H),1.72-1.79(m,2H),1.50(m,2H),1.46(d,J＝2.0Hz,3H),1.45(d,J＝2.0Hz,3H),1.35(s,9H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。g)(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮向(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)乙醇(7.5g)在異丙醇(30ml)和水(25ml)中的溶液加入1MHCl水溶液(43ml)。然後將反應混合物加熱至60℃並攪拌2.5h。將混合物冷卻至50℃，然後緩慢加入2MNaOH水溶液(18ml)以調節pH在8.2-8.4之間。然後將反應混合物冷卻至30℃，接著用TBME萃取(第一次用40ml，第二次用25ml)。將兩個有機層合併，用水(兩次共38ml)洗滌，之後用無水Na2SO4乾燥。過濾後，濃縮濾液，然後溶解於MeCN(145ml)中。將溶液用活性碳(0.6g)處理並加熱至60℃。第二次過濾後，將濾餅用MeCN(兩次共10ml)洗滌，將濾液在60℃結晶，獲得(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮(3.8g)。e.e.＝97.6％.LCMS(方法A)：[M+H]+＝431.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：9.5(br.s,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),6.57(d,J＝8.6Hz,2H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.30(d,J＝2.2Hz,1H),4.43(br.s,1H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.58-2.59(m,2H),2.24-2.31(m,2H),1.41-1.48(m,2H),1.15-1.25(m,2H),0.78(s,6H),0.70(t,J＝7.4Hz,3H)。實施例3：(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽在50ml四頸燒瓶中，將500mg(1.161mmol)游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮懸浮於10.0ml乙腈和0.25ml水中並在室溫用槳攪拌。將懸浮液在50℃的內部溫度(外套溫度75℃)加熱並加入72mg乙酸(1.161mmol)(形成澄清的黃色溶液)。將溶液於室溫在30min內冷卻，加入0.15ml水。然後將溶液用(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽引晶並在室溫攪拌過夜(16h)。然後將懸浮液在室溫通過玻璃濾器過濾，並用1ml乙腈洗滌三次。於室溫將510mg溼濾餅在乾燥烘箱中乾燥過夜(16h)至幹。收率：508mg白色粉末(89.1％)(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽晶種的製備將57.0mg(0.132mmol)游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮和8.03mg(0.132mmol)乙酸溶解於1.0ml乙腈和0.05ml水中。在磁力攪拌器攪拌的情況下將溶液在室溫攪拌。過夜後沉澱出現。然後將溶液在室溫通過玻璃濾器過濾並用0.5ml乙腈洗滌三次。將溼濾餅於室溫在乾燥烘箱中乾燥過夜(16h)至幹。收率：57mg白色粉末。實施例3a：用於形成(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽的替代方法將(R)-1-(5-叔丁氧基-2-異丙氧基苯並[d]噻唑-7-基)-2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)乙醇(1當量)懸浮於異丙醇中。在50至60°，在約30-60min內加入1M鹽酸水溶液(3當量)。完全反應(在60℃約2.5小時)後將溶液冷卻至20℃，在該溫度逐步加入2M氫氧化鈉(3當量)。完全加入後，將乳化的游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮萃取到乙酸乙酯中，並用水洗滌有機層。將有機層用活性碳處理，並使用作為助濾劑的微晶纖維素過濾。將濾餅用乙酸乙酯洗滌。通過於55℃的外套溫度在減壓下蒸餾，將含有游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的濾液小心濃縮至限定的殘餘體積。然後加入乙酸異丙酯並通過於55℃的外套溫度在減壓下蒸餾至限定的殘餘體積來部分除去。在50-55℃將更多的乙酸異丙酯和乙酸在乙酸異丙酯中的溶液加入至溫熱的蒸餾殘餘物。在加入乙酸期間，將批次用(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽引晶，以早在50-55℃引發乙酸鹽的受控結晶。逐漸冷卻至0℃後，過濾產物懸浮液並用冷乙酸異丙酯洗滌兩次。將濾餅在減壓下於50至90℃乾燥直至恆重，得到結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽，典型收率為約80％。實施例4：(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮羥乙酸鹽在50mL四頸燒瓶中，將500mg(1.161mmol)游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮懸浮於10.0ml乙腈和0.25ml水中，並在室溫用槳攪拌。將懸浮液在60℃的內部溫度(外套溫度85℃)加熱並將90mg2-羥基乙酸(1.161mmol)加入至溶液。然後在60℃的內部溫度加入0.25ml水。在30℃的內部溫度將溶液用(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮羥乙酸鹽引晶並在室溫攪拌過夜(16h)。將另10ml乙腈加入並在室溫攪拌整個周末。將懸浮液在室溫通過玻璃濾器過濾，並用1.0ml乙腈/水9:1v/v洗滌1次，用1.0ml乙腈洗滌兩次。將320mg溼濾餅於室溫在乾燥烘箱中乾燥過夜(16h)至幹。(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮羥乙酸鹽晶種的製備將63.0mg(0.146mmol)游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮和11.24mg(0.146mmol)羥乙酸溶解於1.0ml乙腈和0.05ml水中。將溶液在室溫用磁力攪拌器攪拌。過夜形成沉澱。將懸浮液在室溫通過玻璃濾器過濾，並用0.5ml乙腈洗滌三次。將溼濾餅於室溫在乾燥烘箱中乾燥過夜(16h)至幹。收率：52mg白色粉末。實施例5、6和7：結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮及其乙酸鹽和羥乙酸鹽形式的XRPD和DSC分析在下列實驗條件下進行游離鹼結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮及其乙酸鹽和羥乙酸鹽形式的XRPD分析。在下列實驗條件下進行DSC分析：實施例5：結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮的XRPD分析在XRPD分析之前，如下所述將游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮重結晶。於100ml四頸燒瓶中，將4.0g(2.232mmol)(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮懸浮於24.0ml乙酸乙酯中並在室溫用槳攪拌。將懸浮液在70℃的內部溫度(外套溫度90℃)溶解，以提供澄清的黃色溶液。將溶液歷經30min在室溫冷卻並在35℃的內部溫度用游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮引晶(結晶形成非常緩慢)，並在室溫攪拌過夜(16h)。然後將溶液在室溫通過玻璃濾器過濾(快速過濾，歷時：<1min)並用2.0ml乙酸乙酯洗滌3次(澄清的黃色母液)。將5.82g溼濾餅在乾燥烘箱中於室溫乾燥過夜16h，且於40℃乾燥16h。收率：3.63g白色粉末(90.75％)結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮通過XRPD分析，且特徵峰示於下表中(也參見圖5)。其中，在8.5、13.3、13.9、14.4、15.2、17.2、17.5、18.1、21.3和22.5°2θ處的峰最具特徵性。角度(2θ°)強度％角度(2θ°)強度％8.5中等21.7高11.4中等22.5高12.7中等23.3高13.3中等23.6中等13.9中等24.4中等14.4中等25.6中等15.2中等26.1高17.2高26.6高17.5高27.9中等18.1高28.5中等21.3中等28.9中等結晶游離鹼(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮通過DSC分析且發現在約115℃開始熔化。實施例6：結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽的XRPD分析結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽通過XRPD分析且特徵峰示於下表中(也參見圖6)。其中在8.8、11.5、16.4、17.6、18.2、19.6、20.1、20.8和21.1°2θ處的峰最具特徵性。角度(2θ°)強度％角度(2θ°)強度％8.8高19.1低10.0低19.6中等11.5高20.1高14.2低20.8高14.6低21.1中等15.7低23.3中等16.4高26.2低17.6中等26.6中等18.2高27.1中等結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮乙酸鹽通過DSC分析且發現在約170℃處具有寬吸熱。實施例7：結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮羥乙酸鹽的XRPD分析結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮羥乙酸鹽通過XRPD分析且特徵峰示於下表中(也參見圖7)。其中在8.7、11.6、16.1、18.0、19.8、20.7和21.1°2θ處的峰最具特徵性。結晶(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮羥乙酸鹽通過DSC分析且發現在約188℃開始熔化。實施例8：用於製備適用於皮下施用乙酸鹽形式的化合物A的藥物製劑的方法對於1.00升藥物產品溶液，將約900g注射用水放置到適用於藥物摻混的乾淨容器中。加入50g甘露醇、0.60g乙酸和10g苯甲醇且溶解於注射用水中。然後加入1.00g化合物A並溶解。用1N氫氧化鈉溶液將pH調節至目標值，例如5.0。然後將注射用水加至1.016kg的目標產物溶液重量。將藥物產品溶液通過0.22μmPVDF膜無菌過濾到經洗滌的、經除熱原的小瓶中，用無菌橡膠塞密閉並卷邊。最後將小瓶通過高壓滅菌法滅菌。實施例8a：用於製備適用於皮下施用乙酸鹽形式的化合物A的藥物製劑的替代方法對於1.00升藥物產品溶液，將約900g注射用水放置到適用於藥物摻混的乾淨容器中。加入50g甘露醇和10g苯甲醇且溶解於注射用水中。然後加入1.14g化合物A的乙酸鹽並溶解。用乙酸溶液將pH調節至目標值，例如5.0。然後將注射用水加至1.016kg的目標產物溶液重量。將藥物產品溶液通過0.22μmPVDF膜無菌過濾到經洗滌的、經除熱原的小瓶中，用無菌橡膠塞密閉並卷邊。最後將小瓶通過高壓滅菌法滅菌。實施例9：游離鹼、乙酸鹽和羥乙酸鹽形式的化合物A的比較溶解度分析化合物A的游離鹼形式以及乙酸鹽和羥乙酸鹽形式的相對溶解度並結果示於下表中。通過加入用於pH調節的HCl或NaOH滴定溶液。化合物A的乙酸鹽和羥乙酸鹽形式相對於其游離鹼形式改善的水溶解度使化合物A的乙酸鹽和羥乙酸鹽更適於皮下注射或輸注。實施例10：本發明化合物(化合物A)、其對映異構體(化合物B)、其外消旋物(化合物A/B)和福莫特羅的體外細胞特性本發明化合物(化合物A)在如前文所述的測試1中顯示下列EC50值。skMC：分化的骨骼肌小管；*：與福莫特羅相比；**：與異丙腎上腺素相比；#：cAMP(對於β1和β2)，Ca2+(對於α1A)；n.d.未測定本發明化合物(化合物A)是有效的選擇性β2AR激動劑，對β1AR具有非常低的內在功效且對α1AAR無功效。其對映異構體化合物B對β2AR非常弱，EC50為950nM。實施例11：福莫特羅和化合物A對骨骼肌和心臟重量的體內作用重量為350-400g的雄性WistarHanIGS(InternationalGeneticStandard)大鼠(Crl:WI(Han))購自CharlesRiverLaboratories。使大鼠適應設施7天。在25℃將動物以12:12h光-暗周期分組(每組3隻動物)關養。使它們進食含有18.2％蛋白質和3.0％脂肪的標準實驗室飲食，其能量含量為15.8MJ/kg(NAFAG3890,Kliba,Basel,Switzerland)。無限制地提供食物和水。將福莫特羅或化合物A溶解於下示賦形劑中，以在用Alzet模型2ML428天的情況下，達到0.003至0.03mg/kg/天的劑量範圍(對於福莫特羅)和0.01至0.1mg/kg/天的劑量範圍(對於化合物A)。將泵用溶液填充並在37℃於PBS中保持數小時直至手術植入。在手術前至少30分鐘，大鼠用0.02mg/kg劑量的Temgesic以1ml/kg的體積皮下治療，然後將如上所示用溶液填充的泵皮下植入到用3％濃度的異氟烷麻醉下的大鼠的背部。手術後24h和48h將Temgesic皮下施用至大鼠。每周測量體重兩次。手術後10天在麻醉下除去夾子。治療後四周，用CO2將大鼠施以安樂死，切割脛骨肌前部、腓腸肌和比目魚肌、心臟和腦並稱重。腦重量用於器官重量的標準化。結果以平均+/-SEM表示。在單向方差分析後使用Dunnett's多重比較實驗進行統計學分析，以比較治療組和賦形劑對照組。當概率值為10μM竇房結搏動率，最大增加(n＝6)+45％+6.2％自動節律性，最大增加(n＝3)+46％+17％圖2a和2b的值被表示為平均±SEM；竇房結(n＝6)，離體心臟(n＝3)實施例13：福莫特羅和化合物A對心率的體內作用WistarHan(W-H)IGS(InternationalGeneticStandard)大鼠(Crl:WI(Han))購自CharlesRiverLaboratories。長期植入股動脈和靜脈導管並通過彈簧拴系-旋轉(springtether-swivel)系統外置，關養在專門的籠子中。將動脈導管連接至壓力傳感器以連續測量脈壓、平均動脈壓和心率，其由血壓信號經由數字數據採集系統得到。經由通過皮膚buttun植入的s.c導管施用化合物。數值被表示為平均±SEM(n＝3)。當皮下快速濃注達0.3mg/kg施用時，化合物A與福莫特羅相比顯示較小的心率增加，如示於圖3a、3b和3c中。實施例14：福莫特羅和化合物A對心率的體內作用將體重約為4至8kg的24隻雌性恆河猴隨機分成4組(n＝6)。在單次皮下施用化合物後，將動物限制在椅子上至多4小時，然後回到其圍欄。使用SurgivetV3304裝置測量心率。數值表示為平均±SEM(n＝6)。當皮下快速濃注達0.03mg/kg施用時，化合物A與福莫特羅相比顯示較小的心率增加，如示於圖4a和4b中。實施例15：化合物A、其對映異構體(化合物B)及其外消旋物(化合物A/B)對血清素5-HT2C受體的作用將人重組hr5-HT2CCHO細胞膜(BiosignalPackard,USA)和3H-美舒麥角(mesulergine)(NENLifeScienceProducts,USA,1nM)用於測量化合物對人5-HT2C受體的結合親合力。在1μM美舒麥角存在下評價非特異性結合。在22℃將250μL總體積中的各50μL的膜、配體和化合物在96孔板中含有50mMTris,0.1％抗壞血酸,10μM優降寧(Pargyline)的緩衝液(pH7.7)中孵育60min。將板過濾，在冰冷的50mMTris中洗滌3次，乾燥並在Topcount中測量。將在不含抗生素的培養基中生長至對數中期的、共表達線粒體水母發光蛋白(apoaequorin)、重組血清素5-HT2Cne和混雜G蛋白Gα16的CHO-K1細胞用PBS-EDTA剝離，離心並以1x106個細胞/ml的濃度重懸浮於測定緩衝液(DMEM/HAM’sF12，含有HEPES、不含酚紅+0.1％BSA無蛋白酶)中。將細胞與腔腸素(coelenterazine)h在室溫孵育至少4h。參照激動劑為a-甲基-5-HT。對於激動劑測試，將50μL細胞懸浮液與50μL測試或參照激動劑在96孔板中混合。使用Hamamatsu功能藥物篩選系統6000(FDSS6000)光度計記錄所得的光發射。測試化合物的激動劑活性表示為在其EC100濃度時參照激動劑活性的百分比。血清素5-HT2C結合CHOEC50(Emax％)5-HTn.d.0.24nM化合物A(R)11μM280nM(83％)化合物B(S)0.8μM19.7nM(99％)化合物A/B1.7μM25nM(113％)當與β2AR激動劑活性(5.6nM)比較時，化合物A對5-HT2C的活性低50倍，而其對映異構體化合物B對β2AR的活性非常弱，EC50為950nM，但對5-HT2C的活性則強得多，EC50為19.7nM，顯示對目標的選擇性逆轉。當與外消旋物或(S)對映異構體比較時，化合物A對5-HT2C的活性也低10倍，表明該化合物的副作用特性是有利的。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp