3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物和它們作為單胺神經遞質再攝取抑制劑的用途的製作方法

2023-10-10 08:06:09 1

專利名稱：：3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物和它們作為單胺神經遞質再攝取抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及可用作單胺神經遞質再攝取抑制劑的新穎的3，9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物。在其它方面中，本發明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發明化合物的藥物組合物。
背景技術：
：5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)目前在幾種CNS障礙、包括抑鬱症和恐慌症的治療中提供效力。SSRI通常被精神病醫師和初級保健醫師認為有效、耐受良好且易於給藥。然而，它們與許多不期望的特性有關。因此，對於就針對單胺神經遞質5-羥色胺、多巴胺和去曱腎上腺素的再攝取活性、例如5-羥色胺再攝取與去甲腎上腺素和多巴胺再攝取活性的比而言，具有最佳藥理學特徵的化合物仍然有著強烈需求。US3,196,154(SterlingDrugInc)描述了3-取代的-9-甲基-3，9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷。
發明內容在其第一個方面中，本發明提供了式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage5其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中ir和Rb如下定義。在其第二個方面中，本發明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發明化合物，其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的栽體、賦形劑或稀釋劑。在進一步的一個方面中，本發明提供了本發明化合物、其任何異構體或其異構體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽用於製備治療、預防或減輕哺乳動物、包括人類的疾病或障礙或病症的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病症對於中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。在更進一步的一個方面中，本發明涉及用於治療、預防或減輕包括人的活的動物體的疾病、障礙或病症的方法，所述疾病、障礙或病症對於中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，該方法包括給予有此需要的該活的動物體治療有效量的本發明化合物、其任何異構體或其異構體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽。從下面的詳細描述及實施例，本發明的其它目的對於本領域技術人員來說將顯而易見。本發明的詳細公開3，9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物在其第一個方面中，本發明提供了式I化合物其任何異構體或其異構體的任何混合物或其藥學上可接受的鹽；其中r表示氫或烷基；該烷基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟曱氧基，氰基，羥基，氨基，硝基，烷氧基，環烷氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基和炔基；且Rb表示雙環雜芳基；該雜芳基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基，環烷氧基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基，炔基，硫烷基，硫代烷氧基，-NR'R〃，-(C-0)NITR〃或-Nir(C=0)R〃；其中R'和R〃彼此獨立地為氬或烷基。在一個實施方案中，IT表示氫或烷基。在一個具體實施方案中，ir表示氫。在另一個實施方案中，Ra表示烷基，例如甲基。在另一個實施方案中，Rb表示任選取代的喹啉基。在另一個實施方案中，Rb表示會啉基，該喚啉基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代囟素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基和烷氧基。在另一個實施方案中，Rb表示喹啉基，該喹啉基被選自下列的取代基取代一次卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，和烷氧基。在一個具體實施方案中，Rb表示喹啉基，例如喹啉-2-基或喹啉-3-基。在另一個實施方案中，Rb表示硝基-喹啉基，例如6-硝基-奮啉-2-基。在另一個實施方案中，Rb表示囟代-奮啉基，例如氯-喹啉基。在一個具體實施方案中，Rb表示6-氯-喹啉-2-基。在另一個實施方案中，Rb表示羥基-喹啉基，例如6-羥基-喹啉-2-基，6-羥基-喹啉-3-基，7-羥基-喹啉-2-基和7-羥基-喹啉-3-基。在另一個實施方案中，Rb表示烷氧基-喹啉基，例如甲氧基-喹啉基。在一個具體實施方案中，Rb表示6-烷氧基-會啉-2-基，例如6-甲氧基-喹啉-2-基，6-烷氧基-喹啉-3-基，例如6-甲氧基-喹啉-3-基，7-烷氧基-喹啉-2-基，例如7-甲氧基_喹啉-2-基，和7-烷氧基-會啉-3-基，例如7-甲氧基-喹啉-3-基。在一個具體實施方案中，本發明的化合物是9-曱基-3-(6-硝基-喹啉-2-基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；9-甲基-3-喹啉-2-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；2-(9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-6-醇；3-(6-氯-喹啉-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(6-曱氧基-喹啉-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑;9-甲基-3-喹啉-3-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷；3-(7-甲氧基-喹啉-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑;2-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-7-醇；3-(7-甲氧基-喹啉-3-基)-9-曱基-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑;3-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-7-醇；3-(6-甲氧基-喹啉-3-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1〗壬坑;3-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-6-醇；3-(6-硝基-喹啉-2-基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；或其藥學上可接受的鹽。二或更多個上述實施方案的任意組合被視為在本發明的範圍之內。取代基定義在本發明上下文中，卣素表示氟，氯，溴或碘。在本發明上下文中，烷基表示單價飽和的、直鏈或支鏈的經鏈。該烴鏈優選含有一至六個碳原子((V6-烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在一個優選的實施方案中，烷基表示d-廣烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發明另一個優選的實施方案中，烷基表示Cw-烷基，其可特別地為甲基，乙基，丙基或異丙基。在本發明上下文中，鏈烯基表示含有一或多個雙鍵的碳鏈，包括二-烯，三-烯和多-烯。在一個優選的實施方案中，本發明的鏈烯基含有二至六個碳原子(Cw-鏈烯基)，其包括至少一個雙鍵。在一個最優選的實施方案中，本發明的鏈烯基為乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，或1,3-丁二烯基l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或l，3，5-己三烯基。在本發明上下文中，炔基表示含有一或多個三鍵的碳鏈，包括二-炔，三-炔和多-炔。在一個優選實施方案中，本發明的炔基含有二至六個碳原子(Ch-快基)，包括至少一個三鍵。在其最優選的實施方案中，本發明的炔基為乙炔基；l-丙炔基或2-丙炔基l-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，或l，3-戊二炔基；1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基，或1,3-己二炔基，或l，3，5-己三炔基。在本發明上下文中，環烷基表示環烷基，優選含有三至七個碳原子(CH-環烷基)，包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。烷氧基為0-烷基，其中的烷基如上所定義。環烷氧基為0-環烷基，其中的環烷基如上所定義。環烷基烷基意指如上所述的環烷基和如上所述的烷基，意指例如環丙基甲基。硫代烷氧基為-S-烷基，其中烷基如上所定義。在本發明上下文中，雜芳基是指芳族雜環基，其在它的環結構中具有一個或多個雜原子。優選的雜原子包括氮(N)、氧(O)，和硫(S)。優選的本發明的雙環雜芳基包括例如但不限於，中氮茚基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，苯並呋喃基，苯並[6]噻吩基，苯並咪唑基，苯並喁唑基，苯並喁二唑基，苯並噻唑基，苯並[d異噻唑基，噪呤基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基，蝶啶基，和茚基。藥學上可接受的鹽本發明化合物可以任何適合打算給藥的形式提供。適合的形式包括本發明化合物的藥學(即生理學)上可接受的鹽類以及前藥(predrug)或藥物前體(prodrug)形式。藥學上可接受的加成鹽類的例子包括但不限於非毒性無機和有機酸加成鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、曱酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、穀氨酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘_2-磺酸鹽衍生物、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對-曱苯磺酸鹽等。這樣的鹽類可通過本領域中熟知和描述的方法形成。其它酸類例如草酸，其可能不被視為是藥學上可接受的，但可用於鹽類的製備中，所述鹽類在獲得本發明化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽中可作為中間產物。本發明化合物的藥學上可接受的陽離子鹽類的例子包括但不限於含有陰離子基團的本發明化合物的鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋁鹽，鋰鹽，膽鹼鹽，賴氨酸鹽和銨鹽等。這樣的陽離子鹽類可通過本領域中熟知和描述的方法形成。在本發明上下文中，含氮化合物的"銥鹽"也被認為是藥學上可接受的鹽。優選的"鎮鹽"包括烷基-鎮鹽、環烷基-鎮鹽和環烷基烷基-鎮鹽。本發明化合物的前藥或藥物前體形式的實例包括本發明物質適宜的藥物前體的實例，包括在母體化合物的一個或多個反應或衍生基團上被修飾的化合物。特別令人感興趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實例為酯或醯胺。本發明化合物可以可溶或不溶形式與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等一起提供。可溶形式還可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，就本發明目的而言，認為可溶形式等同於不溶形式。異構體本領域技術人員將認識到，本發明化合物可以不同的立體異構形式存在，包括對映異構體、非對映異構體和順式-反式異構體。本發明包括所有這些異構體及其任何混合物，包括外消旋混合物。外消旋形式可以用已知的方法和技術拆分成光學對映體。一種分離異構鹽的方法是使用光學活性酸，並通過用鹼處理來釋放光學活性的胺化合物。另一種將外消旋化合物拆分成光學對映體的方法是基於光學活性基質上的色鐠。因此，例如可以通過分步結晶D-或L-(酒石們的光學對映體。本發明化合物還可以通過以下方法拆分使本發明化合物與光學活性活化的羧酸，諸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(_)樟腦酸衍生的羧酸反應形成非對映的醯胺，或者使本發明的化合物與光學活性的氯甲酸酯或類似物反應形成非對映的氨基甲酸酯。用於拆分光學異構體的其它方法在本領域中是已知的。這樣的方法包括JaquesJ，ColletA，&WilenS在"Enantiomers.Racemates，andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)中所描述的那些方法。光學活性化合物還可以由光學活性原料製備。標記化合物本發明化合物可以其標記或未標記的形式使用。在本發明上下文中，該標記化合物具有一或多個原子，所述原子被具有不同於在自然界中通常發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子所置換。所述標記可使該化合物容易定量檢測。本發明的標記化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監測劑，並可用於體內受體成像。本發明的標記異構體優選包含至少一种放射性核素作為標記。發射正電子的放射性核素均為使用候選物。在本發明上下文中，放射性核素優選選自2H(氘)、311(氚)、13C、14C、131I、1251、1231和,。用於檢測本發明標記異構體的物理方法可以選自正電子發射斷層成像術(PET)、單光子成像計算機斷層成像術(SPECT)、磁共振光鐠法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計算機輔助軸向X射線斷層成像術(CAT)或者它們的組合。製備方法
技術領域：
：本發明的化合物可以通過用於化學合成的常規方法，例如在實施例中所述的方法製備。用於本申請所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過常規方法由商購可得到的化學品製備。還可以用常規方法將本發明的一種化合物轉化成本發明的另一種化合物。本文所述反應的終產物可以通過常規技術，例如通過萃取、結晶、蒸餾、色譜等進行分離。生物活性可以測試本發明化合物抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取的能力，如在WO97/30997中所述。基於這些測試中觀察到的平衡活性，考慮將本發明化合物用於治療、預防或減輕哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病症，所述疾病、障礙或病症對中樞神經系統中的單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。在一個具體的實施方案中，考慮將本發明的化合物用於治療、預防或減輕情感障礙、抑鬱、非典型抑鬱、繼發於疼痛的抑鬱、重度抑鬱症、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環情感性障礙、由一般醫學病症導致的情感障礙、物質誘導的情感障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、強迫觀念與行為障礙、恐慌症、無廣場恐怖症的恐慌症、有廣場恐怖症的恐慌症、無恐慌症病史的廣場恐怖症、驚恐發作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動症、肥胖、焦慮、泛化性焦慮症、進食障礙、帕金森氏病、帕金森氏症候群、痴呆、衰老性痴呆、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷症候群痴呆復徵、老化性記憶機能障礙、特定恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮症、創傷後應激障礙、急性應激障礙、藥物成癮、藥物濫用、古柯鹼濫用、菸鹼濫用、菸草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑鬱有關的疼痛、纖維肌痛、關節炎、骨關節炎、類風溼性關節炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激症候群、術後疼痛、乳房切除術後疼痛症候群(PMPS)、中風後疼痛、藥物誘導的神經病、糖尿病性神經病、交感神經維持性疼痛、三叉神經痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食症、月經前期症候群、月經前焦慮障礙、晚黃體期症候群、創傷後症候群、慢性疲勞症候群、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早洩、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性高潮、多動腿症候群、周期性肢體運動障礙、進食障礙、神經性厭食、睡眠障礙、全身性發育遲緩、孤獨症、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學習能力喪失、運動技能障礙、緘默症、拔毛髮癖、發作性睡病、中風後抑鬱、中風誘導的腦損傷、中風誘導的神經元損傷，吉勒德拉圖雷症候群，耳鳴、抽動障礙、軀體變形性精神障礙、對立違抗性障礙或中風後殘疾。在一個優選的實施方案中，考慮將所述化合物用於治療、預防或減輕抑鬱。目前預期活性藥物成分(API)的適宜劑量範圍為大約0.1至大約1000mgAPI/天，更優選大約IO至大約500mgAPI/天，最優選大約30至大約100mgAPI/天，但取決於確切的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應症、患者和特別是所涉及的患者的體重，以及進一步地，主治醫師或獸醫的偏好和經驗。優選的本發明化合物表現出亞微摩爾和微摩爾範圍的生物活性，即小於1至大約100pM。藥物組合物在另一個方面中，本發明提供新穎的藥物組合物，其包括治療有效量的本發明化合物。儘管用於治療的本發明化合物可以原料化合物的形式給藥，但優選將活性成分、任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩衝劑、稀釋劑和/或其它常規的藥物輔料一起引入成為藥物組合物。在優選的實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學上可接受的載體、和任選地與其它本領域已知和使用的治療性和/或預防性成分混合。該栽體必須是"可接受的"，即與製劑中的其它成分相容且不會對其接受者有害。本發明的藥物組合物可以是那些適合於口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內、腹腔內、靜脈內、動脈內、腦內、目艮內注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合於通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑給藥、或通過緩釋系統給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統的例子包括含有本發明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質，該基質可以是成形的製品形式，例如薄膜或微嚢。因此可將本發明的化合物與常規的輔劑、載體或稀釋劑一起製成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，並尤其是片劑、填充膠嚢、粉末和丸劑的形式、以及液體，尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠嚢，所有這些形式均用於口服、用於直腸給藥的栓劑、以及用於腸胃外的無菌可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規比例的常規成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，並且這樣的單位劑量形式可含有與預期每日應用劑量範圍相當的任何合適的有效量的活性成分。本發明化合物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對本領域技術人員來說，顯而易見的是下述劑型可包含作為活性成分的本發明化合物或本發明化合物藥學上可接受的鹽。為從本發明化合物製備藥物組合物，藥學上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠嚢、扁囊劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體栽體可以是一種或多種還能用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料的物質。在粉末劑中，栽體為細粒固體，它與細分的活性組分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的結合容量的載體以適當的比例混合併壓縮成所需的形狀和大小。粉末劑和片劑優選含5%或10%至約70%的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語"製劑"欲包括活性化合物與作為載體的包嚢材料的劑型，所述包嚢材料提供膠囊，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，栽體由此與活性化合物結合在一起。類似地，還包括扁嚢劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠嚢、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合於口服給藥的固體形式。為了製備栓劑，首先將低熔點的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，並通過攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然後將該熔化的均勻混合物傾入適當大小模具中，使其冷卻並由此固化。適合於陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，除含活性成分外還含有本領域已知的合適的載體。液體製劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體製劑可以配製成含水聚乙二醇的溶液。因此，本發明化合物可配製成用於腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續輸注)的製劑，並可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提供。該組合物可採取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，並可含有製劑成分，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍幹獲得，用於在使用前與合適的栽體如無菌的、無熱原的水進行配製。適合於口服使用的水溶液可通過將活性組分溶解在水中並根據需要加入合適的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來製備。適合於口服使用的水懸浮液可通過將細分活性組分分散在含粘性物質、如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而製備。還包括欲在臨用之前轉化為用於口服給藥的液體形式製劑的固體形式製劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之外，這樣的製劑可包含著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。為了局部施用到表皮，可將本發明化合物配製成軟骨劑、霜劑，或洗劑，或透皮貼劑。例如，軟骨劑和霜劑可用水性或油性基質外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配製而成。洗劑可用水性或油性基質配製而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合於在口腔中局部給藥的組合物包括在調味基質、通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質、如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑(pastilles);以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。可將溶液或混懸液用常規方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔。該組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。呼吸道給藥也可以藉助氣霧劑實現，其中活性成分與合適的推進劑一起在加壓包裝中提供，合適的推進劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可通過配備計量閥控制。或者，活性成分可以乾粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現，例如以膠囊或藥筒(如明膠的膠嚢或藥筒)形式，或以粉末可藉助吸入器從中給藥的泡軍包裝形式。在欲用於呼吸道給藥的組合物包括鼻內用組合物中，通常化合物具有小的粒徑，例如為5微米或更小的數量級。這樣的粒徑可以藉助本領域已知的方法、例如通過微粉化獲得。需要時，可以應用適合提供活性成分緩釋的組合物。藥物製劑優選為單位劑量形式。這類形式中，製劑被細分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的製劑，該包裝含有個別量的製劑，如包裝的片劑、膠囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或可以是適合數量的任何這些劑型的包裝形式。用於口服給藥的片劑或膠囊和用於靜脈給藥的液體以及連續輸注液是優選的組合物。關於製劑和給藥技術的更詳細的資料可以在最新版的Reminaton'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.Easton，PA)上找到。治療有效劑量指的是活性成分的量，其可改善症狀或病狀。治療效力及毒性、例如EDs。及LDs。可在細胞培養物或實驗動物內通過標準藥理學程序予以測定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數並可通過比例LD5。/ED5。表示。優選顯現出大的治療指數的藥物組合物，給予的劑量當然必須針對所治療的個體的年齡、體重和病症，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及期望的結果而小心地調整，且確切的劑量當然應該由醫師決定。實際的劑量取決於所治療疾病的性質及嚴重程度，且在醫師的判斷範圍之內，可以根據本發明具體情況對劑量的反應而改變，以產生所需的治療效果。然而，目前預期含有從約0.1至約500mg、優選從約1至約100mg、更優選從約1至約10mg的活性成分/單個劑量的藥物組合物對於治療性處置是合適的。活性成分可以每日一或數劑給予。在某些情況中，以低至0.1Jig/公斤(靜脈內)及lyg/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結果。目前認為劑量範圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內)及100mg/公斤(口服)。優選範圍為從約0.1yg/公斤至約10mg/公斤/日(靜脈內)，且從約ljug/公斤至約100mg/公斤/日(口服)。治療方法在另一個方面中，本發明提供了治療、預防或減輕活的動物體包括人的疾病，障礙或病症的方法，其中該疾病，障礙或病症對於中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，且該方法包括給予有此需要的活的動物體、包括人類有效量的本發明化合物。目前預期，適當的劑量範圍是每日0.1至1000mg，每日10至500mg，及特別是每日30-100mg,通常取決於確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對的適應症，所涉及的患者及所涉及患者的體重，及進一步地，醫師或獸醫的偏好及經驗。實施例參照下列實施例進一步說明本發明，但是這些實施例無意以任何方式限制所要求的本發明範圍。通則所有涉及到空氣敏感性試劑或中間產物的反應均在氮氣和無水溶劑中進行。在後處理程序中使用硫酸鎂作為乾燥劑且在減壓下蒸發溶劑。方法A9-曱基-3-(6-硝基-喹啉-2-基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷游離鹼在回流下攪拌9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷(O.50g，3.56mmol)、2-氯-6-硝基會啉(0.74g，3.56mmol)、W^二異丙基乙胺(O.92g，7.13mniol)和二嚙烷(25ml)的混合物40h。將混合物冷卻至室溫。過濾沉澱的產物，用二乙醚洗滌。通過矽膠柱色譜純化粗產物，使用二氯甲烷、甲醇和氨水(9:1:1%)的溶劑混合物。分離純產物。產量300mg(27%)。熔點166.2^C。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示313.1674Da。計算值313.166451Da，dev，3ppm。9-甲基-3-喹啉-2-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷富馬酸鹽根據方法A製備。熔點170.2-176.9X:。[M+H]+的LC-ESI-匪S顯示268.1822Da。計算值268.181372Da，dev.3.1ppm。2-(9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-6-醇富馬酸通過在180X:攪拌3h，根據方法A，從2-氯-6-羥基喹啉(從2，6-喹啉二醇和三氯氧磷)製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示284.1758Da。計算值284.176287Da，dev.-1.7ppm。3-(6-氯-喹啉-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷游離械通過在18(TC攪拌0.5h，根據方法A，從2,6-二氯喹啉製備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示302.1418Da。計算值302.1424Da，dev.-2ppm。3-(6-甲氧基-喹啉-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷富馬酸鹽通過在180X:攪拌15h，根據方法A，從2-氯-6-甲氧基喹啉製備。[M+H〗+的LC-ESI-HRMS顯示298.191Da。計算值298,191937Da，dev.-3.1ppm。3-(6-硝基-喹啉-2-基)-3,9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(中間體)根據方法A，從2-氯-6-硝基喹啉和3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-9-曱酸叔丁基酯製備。9-甲基-3-喹啉-3-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷富馬酸鹽根據方法A，在有叔丁醇鉀(2當量)和Palladacycle(2%)存在下製備。+的LC-ESI-隱S顯示268.1806Da。計算值268.181372Da，dev.-2.9ppm3-(7-曱氧基-喹啉-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷根據方法A，從2-溴-7-甲氧基-喹啉製備。2-(9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-7-醇根據方法A，從2-溴-會啉-7-醇製備。3-(7-曱氧基-喹啉-3-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法A，從3-溴-7-曱氧基-喹啉製備。3-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-7-醇根據方法A，從3-溴-喹啉-7-醇製備。3-(6-曱氧基-喹啉-3-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷根據方法A，從3-溴-6-甲氧基-全啉製備。3-(9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-6-醇根據方法A，從3-溴-會啉-6-醇製備。方法B3-(6-硝基-喹啉-2-基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷游離鹼在室溫攪拌通過方法A製備的3-(6-硝基-喹啉-2-基)-3,9-二氮雜-雙環[3.3.l]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.6g，1.51mmo1)和三氟乙酸(1,7g，15.1mmol)的混合物10min。加入氨水，用二氯甲烷萃取混合物。千燥混合物，並蒸發，隨後在二乙醚中攪拌，並過濾。產量320mg(71%)。測試實施例體外抑制活性如W097/16451所述，測試了許多化合物的抑制突觸小體中單胺神經遞質多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(M)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取能力。將測試值以IC5。(將^-DA，^-NA，或3H-5-HT的特異性結合抑制50%的受試物質的濃度(iLiM))給出。從下表可見通過測試選擇的本發明化合物得到的實驗結果表1tableseeoriginaldocumentpage21權利要求1.式I的化合物:其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽；其中Ra表示氫或烷基；該烷基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代:滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，氨基，硝基，烷氧基，環烷氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基和炔基；且Rb表示雙環雜芳基；該雜芳基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代:滷素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基，烷氧基，環烷氧基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，烷基，環烷基，環烷基烷基，鏈烯基，炔基，硫烷基，硫代烷氧基，-NR′R″，-(C＝O)NR′R″或-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此獨立地為氫或烷基。2.權利要求1的化合物，其中r表示氫或烷基。3.權利要求1或2的化合物，其中Rb表示喹啉基，該喹啉基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代囟素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，羥基和烷氧基。4.權利要求1的化合物，它是9-甲基-3-(6-硝基-喹啉-2-基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；9-甲基-3-喹啉-2-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；2-(9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-6-醇；3-(6-氯-喹啉-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(6-曱氧基-喹啉-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑;9-甲基-3-喹啉-3-基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；3-(7-曱氧基-喹啉-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑;2-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-7-醇；3-(7-曱氧基-喹啉-3-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑;3-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-7-醇；3-(6-甲氧基-喹啉-3-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬坑;3-(9-甲基-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬-3-基)-喹啉-6-醇；3-(6-硝基-喹啉-2-基)-3，9-二氮雜-雙環[3.3.1]壬烷；或其藥學上可接受的鹽。5.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-4任一項所述的化合物，其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。6.權利要求1-4任一項所述的化合物，其任何異構體或其異構體的任何混合物，或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途。7.權利要求6的用途，用於製備治療、預防或減輕哺乳動物、包括人類的疾病或障礙或病症的藥物組合物，所述疾病、障礙或病症對於中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答。8.權利要求7的用途，其中所述的疾病、障礙或病症為情感障礙、抑鬱、非典型抑鬱、繼發於疼痛的抑鬱、重度抑鬱症、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環情感性障礙、由一般醫學病症導致的情感障礙、物質誘導的情感障礙、假性痴呆、甘塞氏症候群、強迫觀念與行為障礙、恐慌症、無廣場恐怖症的恐慌症、有廣場恐怖症的恐慌症、無恐慌症病史的廣場恐怖症、驚恐發作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動症、肥胖、焦慮、泛化性焦慮症、進食障礙、帕金森氏病、帕金森氏症候群、痴呆、衰老性痴呆、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷症候群痴呆復徵、老化性記憶機能障礙、特定恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮症、創傷後應激障礙、急性應激障礙、藥物成癮、藥物濫用、古柯鹼濫用、菸鹼濫用、菸草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑鬱有關的疼痛、纖維肌痛、關節炎、骨關節炎、類風溼性關節炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激症候群、術後疼痛、乳房切除術後疼痛症候群(PMPS)、中風後疼痛、藥物誘導的神經病、糖尿病性神經病、交感神經維持性疼痛、三叉神經痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食症、月經前期症候群、月經前焦慮障礙、晚黃體期症候群、創傷後症候群、慢性疲勞症候群、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早洩、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性高潮、多動腿症候群、周期性肢體運動障礙、進食障礙、神經性厭食、睡眠障礙、全身性發育遲緩、孤獨症、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學習能力喪失、運動技能障礙、緘默症、拔毛髮痺、發作性睡病、中風後抑鬱、中風誘導的腦損傷、中風誘導的神經元損傷，吉勒德拉圖雷症候群，耳鳴、抽動障礙、軀體變形性精神障礙、對立違抗性障礙和中風後殘疾。9.治療、預防或減輕包括人的活的動物體的疾病、障礙或病症的方法，所述障礙、疾病或病症對於中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制有應答，該方法包括給予有此需要的該活的動物體治療有效量的根據權利要求1-4任一項所述的化合物、其任何異構體或其異構體的任何混合物、或其藥學上可接受的鹽的步驟。全文摘要本發明涉及可用作單胺神經遞質再攝取抑制劑的新穎的3，9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷衍生物。在其它方面中，本發明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發明化合物的藥物組合物。文檔編號C07D519/00GK101379062SQ200780004529公開日2009年3月4日申請日期2007年2月9日優先權日2006年2月10日發明者D·彼得斯,E·O·尼爾森,J·P·雷德羅伯申請人:神經研究公司