一種薑黃素磷脂複合物的製備方法與流程

2023-10-10 23:11:54 1

技術領域：

本發明涉及藥物及其製備技術領域，尤其涉及薑黃素類化合物薑黃素磷脂複合物和其製備方法。

背景技術：
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薑黃素(curcumin)是從姜科植物(curcumalongal.)中提取的一種相對分子質量小的多酚類物質，通常認為它是薑黃中最有效的成分。

研究表明，薑黃素有以下多種藥理作用：(1)具有抗炎作用；(2)抗腫瘤作用；(3)清除自由基；(4)抗微生物；(5)抗癌作用；(6)抗氧化作用；(7)降低血糖、血脂；(8)保護大腦神經系統。當前，薑黃素相關製劑主要有：固體分散體、環糊精、微球、脂質體和一些其他劑型，如緩釋微丸、聚乙二醇修飾物和藥物-無機複合材料等。

雖然，目前已有大量薑黃素的相關劑型的開發，但是不難發現還存在一些問題。

由於薑黃素自身在酸、中性環境中溶解性低，在鹼液中容易降解，性質不穩定，容易受環境因素的影響，比如在光照、加熱及鐵離子的存在下易分解，口服用藥吸收性差等，針對薑黃素的上述問題，國內外研究者紛紛將研究熱點轉移至通過研發薑黃素製劑來有效改善這些問題，從而使得薑黃素的藥效開發和利用最大化，例如將薑黃素製備成固體分散體、微球或微囊、膠束、環糊精包合物以及脂質體等新劑型，經大量實驗驗證後確實能或多或少改善這些問題。與此同時，這些新劑型其自身所隱含的問題也逐漸暴露出來。為了更好的保證藥物發揮療效，人們也在不斷尋找和探索更好更適合的方法去製備薑黃素製劑。國內外文獻都報導了將藥物和磷脂製成磷脂複合物後，不僅能有效改善上述問題，還能改變原料藥的藥理活性和生物學特性，從而將藥物的治療效果擴大化，相較於其他劑型，磷脂複合物更優於上述的製劑新技術，同時該製劑還可以進一步加工轉換成另一製劑，在臨床的藥物治療中起到了極大的幫助作用，這對薑黃素的劑型開發和研究來說有很重大的意義。

磷脂複合物(phytosome)是義大利學者bombardelli在研究脂質體時發現了磷脂複合物這一新型載藥系統，這一系統可顯著改善藥物的溶解性問題，從而使藥物的藥效發揮至最大。磷脂複合物是將藥物和磷脂按照一定的反應機制，使二者相互作用結合成為一個整體，而磷脂通過不參與複合反應的長脂肪酸鏈形成親脂性表面，這樣的多個磷脂複合物分子有序排列成一個納米級的球狀體。而脂質體(liposome)則是利用磷脂和膽固醇共同形成一個雙分子層，將藥物包封於其親水或疏水基團夾層中形成的超微球狀載體製劑。也就是說，脂質體中的藥物分子僅由成千上萬個磷脂分子包裹而成，但藥物未與磷脂結合，而磷脂複合物是一個磷脂分子複合一個藥物分子。將這兩種製劑相互比較可知，在含等量藥物分子的條件下，該藥用活性成分所製得的磷脂複合物不僅在體積上遠小於其脂質體，而且再加上磷脂在生物學中的兩親性，這都更有益於藥物的吸收和利用。複合物的形成受多方面因素的影響，如藥物的性質、磷脂的質量、介質和工藝條件等，因為不同藥物與磷脂進行複合反應的配比關係、溶劑、反應時間和溫度等均有不同，這些因素均會影響複合物的形成及其穩定性和生物學特性等。有關磷脂與中藥活性成分形成複合物的報導較多，如飛水薊賓、葛根素、靛玉紅、殼聚糖、銀杏提取物、燈盞花素、人參總皂苷、淫羊藿黃酮、黃岑苷、丹皮酚等都已進行了複合物的製劑學研究。因為許多中藥活性成分儘管具有明顯的藥理活性，但由於其理化性質如極性差、水溶性差等原因，造成口服吸收差、或胃腸道刺激性較大，或不良反應較強，從而影響了臨床的應用。而製成磷脂複合物後：①其親脂性明顯增加，改善了口服吸收及對皮膚的滲透性，從而提高了藥物的生物利用度。②可能是磷脂能與具有刺激性強和不良反應的基團作用或磷脂中的長碳鏈將這些基團包圍的緣故，使得某些藥物的刺激性變小，不良反應減弱。將薑黃素製成磷脂複合物後可提高其親脂性，同時也可提高薑黃素在水中的分散性，從而提高薑黃素的生物利用度和有效性有重要意義。

技術實現要素：
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本發明的目的是，針對現有技術的不足，提供薑黃素磷脂複合物及其製備方法，從而解決薑黃素親水性和親脂性均較差的技術問題，提高薑黃素的生物利用度。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：

一種薑黃素磷脂複合物，由薑黃素與磷脂按照質量配比為1:2-2:1組成，優選由薑黃素與磷脂按照質量配比為1:2組成。

所述的磷脂選用大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。

上述一種薑黃素磷脂複合物的製備方法，按照下述步驟進行：取一定質量配比的薑黃素和磷脂，於有機溶劑中，反應物的質量濃度為2.5mg/ml，在40-60℃中磁力攪拌，3h後，旋蒸，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥或冷凍乾燥，除去有機溶劑，得到薑黃素磷脂複合物。

所選的有機溶劑可以選擇用二氯甲烷、乙酸乙酯或無水乙醇中的一種。優選為無水乙醇。

反應溫度對對藥物在溶劑中的溶解能力和磷脂的穩定有一定的影響，溫度過低會阻礙反應的進行，溫度過高很影響磷脂的穩定性，所以選擇40-60℃，優選50℃。

反應物質量濃度對磷脂複合物的形成也有一定的影響，藥物在溶液中必須經過分子間的碰撞才能發生，適當的藥物濃度會提供良好的反應環境而利於反應的進行，反應物的質量濃度優選2.5mg/ml，反應時間為3h。

本發明的有益效果是，本發明的薑黃素磷脂複合物改善了薑黃素的溶解性，其在水中的溶解性能增加了1.5倍，在正辛醇中的溶解性能增加了3倍。薑黃素磷脂複合物的穩定性好，在藥物的吸收、起效時間、持續時間等方面都優育薑黃素本身。

具體實施方式：

本發明的薑黃素磷脂複合物的製備方法為：取一定質量配比的薑黃素和磷脂，於有機溶劑中在50℃中磁力攪拌，1-3h後，旋蒸，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥或冷凍乾燥，除去有機溶劑，得到薑黃素磷脂複合物。

包封率的測定方法，按照下述步驟進行：將旋蒸所得剩餘物，加入適量乙醚溶解，放置一小時，待沉澱不再增加，離心，取沉澱，將分離所得的沉澱經乾燥稱重後，按以下公式計算薑黃素磷脂複合物的包封率：包封率(％)＝沉澱藥量/總投入藥量×100％。

其中有機溶劑選用二氯甲烷、乙酸乙酯或無水乙醇中的一種，但優選於無水乙醇。薑黃素與磷脂在有機溶劑混合，反應溫度為50℃，反應時間3h，反應物濃度為2.5mg/ml，旋蒸，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥或冷凍乾燥，除去有機溶劑，得到薑黃素磷脂複合物。

藥學上常用的磷脂有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂主要是從豆類植物或動物的肝、腦等中提取到，例如大豆磷脂和卵磷脂。合成磷脂有二棕櫚磷脂醯膽鹼(dppc)、二棕櫚磷脂醯乙醇胺(dppe)等。這些藥用上常用的磷脂均可用於本發明的磷脂複合物。

溶解性能測定方法，按照下述步驟進行：

薑黃素和磷脂的質量比為2：1時，其包封率很低，薑黃素和磷脂的質量比為1:2時，其包封率接近85％，當薑黃素和磷脂的質量比為1:3時，其包封率又下降，證明質量比為1:2時，其包封的做好。

薑黃素磷脂複合物的製備要在非質子傳遞介質中進行，介電常數小的溶劑有利於薑黃素的磷脂複合物的形成，這是因為磷脂與藥物結合的鍵為分子間作用力，在能電離的溶劑中，這種作用力很容易被打破。本發明技術方案中所描述的介電常數小的有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或無水乙醇，優選無水乙醇。

反應溫度對對藥物在溶劑中的溶解能力和磷脂的穩定有一定的影響，溫度過低會阻礙反應的進行，溫度過高很影響磷脂的穩定性，所以選擇40-60℃，優選50℃。

反應物質量濃度對磷脂複合物的形成也有一定的影響，藥物在溶液中必須經過分子間的碰撞才能發生，適當的藥物濃度會提供良好的反應環境而利於反應的進行，反應物的質量濃度優選2.5mg/ml，反應時間為3h。

為進一步說明本發明方法的製備工藝，特例出一些實施例，但本發明的權利保護不僅局限於實施例。

實施例1：稱取薑黃素100mg，磷脂200mg，溶於20ml無水乙醇中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例2：稱取薑黃素50mg，磷脂100mg，溶於20ml二氯甲烷中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例3：稱取薑黃素50mg，磷脂100mg，溶於20ml乙酸乙酯中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例4：稱取薑黃素50mg，磷脂150mg，溶於20ml乙醇中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例5：稱取薑黃素50mg，磷脂25mg，溶於20ml乙醇中，50℃水浴磁力攪拌3h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例6：稱取薑黃素50mg，磷脂100mg，溶於20ml乙醇中，50℃水浴磁力攪拌1h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例7：稱取薑黃素50mg，磷脂100mg，溶於20ml乙醇中，50℃水浴磁力攪拌2h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例8：稱取薑黃素50mg，磷脂100mg，溶於20ml乙醇中，40℃水浴磁力攪拌2h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例9：稱取薑黃素50mg，磷脂100mg，溶於20ml乙醇中，60℃水浴磁力攪拌2h，旋蒸出去有機溶劑，加入乙醚除去未反應的磷脂，抽真空乾燥，得到半固體狀的磷脂複合物。

實施例10：稱取過量薑黃素(約50mg)共6份於25℃振搖分別於2、3、4、5、6和7h時各取1份移至離心管中，離心(10000r/min)5min取上層液用0.45μm濾膜過濾，取續濾液1ml於10ml量瓶中加甲醇-水定容，取適量於425nm處測定吸收度計算薑黃素在水的溶解度。同法操作，測定薑黃素在正辛醇中的溶解度。見表1及表3。

實施例11：照上述方法分別測定薑黃素、薑黃素與磷脂的物理混合物(1：4)及薑黃素磷脂複合物在水和正辛醇中溶解5h的溶解度。見表2

上述實施例用來解釋說明本發明，而不是對本發明進行限制，在本發明的精神和權利要求的保護範圍內，對本發明作出任何修改或改變，都落入本發明的保護範圍。

表1薑黃素在水和正辛醇中的溶解度(μg/ml)

表23種樣品的表觀溶解度(μg/ml)

表3薑黃素和磷脂複合物在正辛醇-水系統中的分配係數

括號內外是磷脂複合物和薑黃素的實驗數據；co,cw分別是薑黃素在正辛醇和水中的濃度；p＝co/cw。

本發明的薑黃素磷脂複合物改善了薑黃素的溶解性，其在水中的溶解性能增加了1.5倍，在正辛醇中的溶解性能增加了3倍。薑黃素磷脂複合物的穩定性好，在藥物的吸收、起效時間、持續時間等方面都優於薑黃素本身。