一種陰道用酸性緩衝凝膠製劑及其製備方法和應用的製作方法

2023-10-10 16:24:24

專利名稱：：一種陰道用酸性緩衝凝膠製劑及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及陰道用凝膠製劑，具體涉及一種陰道用酸性緩衝凝膠製劑及其製備方法和應用。
背景技術：
：育齡期女性，陰道黏膜在雌激素作用下，周期性脫落糖原，正常菌群分解代謝這些糖原，生成乳酸等酸性成分，使得陰道腔道內環境呈酸性狀態(pH3.54.5)。陰道這種酸性環境有利於乳桿菌等保持優勢菌群的地位，同時能夠抑制多種病原微生物的生長。而當陰道微生態菌群處於失調狀態時，某些內源性菌群或條件致病性微生物以及其它厭氧性菌群的顯著增加，當某一類菌群(或滴蟲、支原體)增加到佔優勢地位時，就出現了陰道炎的臨床症狀。因此生理性酸性被認為是陰道的一個自我保護機制吳燕菁，王麗麗，陰道pH值監測的臨床應用，國外醫學計劃生育分冊，2003年22巻第3期148頁。為此，維持正常生理性酸性對預防和治療陰道細菌性陰道炎是非常有益的一種措施，可以大大減少抗生素的使用機率，減少耐藥性的產生。直接使用乳酸進行陰道pH調節存在諸多缺陷。主要存在以下問題1)乳酸是小分子有機酸，完全水溶性，沒有緩衝能力，pH過低，可能有剌激性。2)由於正常陰道內腺體分泌的體液很快稀釋凝膠，流出體外，一天需要1到2次以上用藥方才有效。但是使用其他酸劑同樣存在類似的障礙。具有多羧酸基團的交聯聚丙烯酸樹脂具有生物黏膜粘附性能，同時還具有一定的pH緩衝容量，已經是製藥領域常用的藥用輔料，非常安全。目前臨床上實際使用的是其鈉鹽，比如最常用的凝膠材料卡波姆，在其成鈉鹽時才具有良好的黏度；溶脹而不溶解的聚卡波非(polycarbophil)是用其鈣鹽為通便劑。用其酸型作為陰道凝膠則具有酸性的pH緩衝容量，可以用作中和鹼性物質，維持腔道環境酸性的作用。正如歐洲專利EP1764100A公開的以無水固體狀態的交聯聚丙烯酸與小分子固體有機酸製備成栓劑，用作陰道pH酸性調節製劑，具有較長的持續作用時間。可是栓劑的使用還是非常不便，通常需要用手指推送；同時固體製劑與敏感的黏膜接觸，總是有不適感。美國專利申請號09748753公開的聚卡波非為單一功能成分製備的凝膠，具有持久的陰道pH酸性維持作用。中國專利申請00805909.8採用交聯聚丙烯酸配合角叉菜聚糖和瓊脂糖製備成陰道凝膠藥物載體，可以改變小分子藥物從凝膠中釋放行為，達到快速釋放與緩釋相結合的目的。這至少利用該類型材料的生物粘附功能，未發揮其酸性緩衝能力。滿足具備長效陰道pH酸性維持作用的凝膠製劑，最終使用的成品，不可能靠單一的組份獲得。最適合陰道環境使用水性凝膠組合物，具有使用方便，易清洗等特點。但每一個處方的配製各不相同。比如，陰道凝膠如果不是最終滅菌的無菌製劑，則必須在配方中包括防腐劑。但防腐劑對陰道黏膜的剌激性以及對正常有益菌比如乳桿菌的影響與安全性和有效性密切相關。另外，凝膠具有一定粘稠度，對於需要控制pH值凝膠產品，通常需要在生產線上對配料罐內的混合物料進行pH值調節，使用氫氧化鈉溶液調高，鹽酸溶液調低，少量酸鹼調節劑難以混合均勻，又要現場測試PH值，往往需要用氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液反覆來回多次調節才能獲得設定的pH值，結果帶入過量不需要的鹽分和溶劑，使得不同批次的產品差異很大。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種用於調節女性陰道pH值的酸性緩衝凝膠製劑，由交聯聚丙烯酸類高分子有機酸與尼泊金酯類的鈉鹽製備而成，具有生物粘附能力和酸鹼緩衝容量。該製劑施用於陰道後，具有維持陰道內生理性酸性，l次使用可以維持不少於3天的效果；並且該製劑對有益菌乳桿菌(Lactobacillusacidophilus)沒有殺滅作用，稀釋1倍後也不影響乳酸桿菌的繁殖。通過維持陰道pH值在3-4.5的生理性狀態，有利於正常的益生菌生產，保持陰道微生態的平衡，使得不耐酸性PH值的致病菌陰道加德納菌(Gardnerellavaginalis)就不能生長了，從而達到治療和預防細菌性陰道炎的功效。本發明還提供上述陰道用酸性緩衝凝膠製劑的製備方法，巧妙應用尼泊金酯類中的三種化合物，即羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯三者固定比例的混合鈉鹽作為鹼劑，革除了常規凝膠劑製備過程需要使用氫氧化鈉等酸鹼試劑進行pH調節的步驟，使得工業化生產的質量均一性得到保證；羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯鈉鹽的比例不但實現了儲存期的防腐效果，同時兼顧施用於陰道後對乳桿菌為代表的健康菌群不產生殺滅或強的抑制作用，幫助恢復健康菌群抵制條件致病菌能力。為了達到上述目的，本發明採用以下技術方案來實現—種陰道用酸性緩衝凝膠製劑，包括以聚卡波非和卡波姆為組份的酸劑，以羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯三者的鈉鹽為組分的鹼劑，以及以由水和甘油為組分的溶劑。以重量份計，所述酸齊U、鹼齊U、水和甘油的比例如下鹼劑23份酸齊[J3033份甘油120130份水840850份。以重量份計，所述酸劑各組分的比例如下聚卡波非polycarbophil2份卡波姆Carbomer934P1份。以重量份計，所述鹼劑各組分的比例如下羥苯甲酯鈉15份羥苯乙酯鈉3份羥苯丙酯鈉2份。所述製劑的pH值為3.3士0.2，且具備合適的緩衝當量，5g凝膠中加入10ml0.lmol/L的氫氧化鈉溶液，稀釋後的凝膠pH值仍不大於6.0。這是通過對酸鹼組份的精確配伍獲得的最優技術方案，使得產品天然具有精確設計的PH值。所述製劑施用於人體陰道穹窿部位，具有維持腔道內pH值小於4.5超過76小時4的性能。所述製劑對乳酸桿菌(Lactobacillusacidophilus)影響小，用生理鹽水稀釋l倍後即完全沒有抑制作用。這是通過對三種構成鹼劑的羥苯甲酯、乙酯和丙酯的鈉鹽比例進行優選獲得的，在該優選組成比例和使用比例範圍內，產品凝膠具有足夠的防腐性能，但施用部位後對乳桿菌的影響小，在體液的稀釋一倍左右即不影響乳桿菌的生長。這對幫助恢復陰道健康菌群的自我維持作用是重要的有益性質。所述陰道用酸性緩衝凝膠製劑在維持腔道內pH時的應用。所述陰道用酸性緩衝凝膠製劑的製備方法，首先將甘油與水混合成為溶劑，加入酸劑，靜置6-12小時，攪拌使溶脹後的酸劑溶解，最後加入鹼劑，攪拌使溶解，脫氣，即得該酸性緩衝凝膠製劑。其中，所述酸劑的配製如下聚卡波非為符合美國藥典USP31-NF26Page3021關於polycarbophil的質量指標的市售產品，卡波姆為符合歐洲藥典EP6.0pagel416關於carbomers的質量規定，典型的商品是南京威爾化工有限公司的產品卡波姆，型號為934p。分別稱取上述兩種市售產品，按重量比，2份聚卡波非與1份卡波姆934p混合均勻，作為酸劑備用。其中，所述鹼劑的配製如下羥苯甲酯鈉為符合美國藥典USP31-NF26Pagel176關於MethylparabenSodium質量指標的市售商品，羥苯乙酯鈉為符合歐洲藥典EP6.0pagel840關於Ethylparahydroxybenzoatesodium質量指標的市售商品，羥苯丙酯鈉為符合美國藥典USP31-NF26Page1217關於PropylparabenSodium質量指標的市售商品。分別稱取三種上述商品，羥苯甲酯鈉、羥苯乙酯鈉、羥苯丙酯鈉，按重量比15:3:2混合均勻，作為鹼劑備用。上述所製得的陰道用酸性緩衝凝膠製劑採用單劑量一次性的鋁管、塑料管、塑料瓶以及陰道推注器進行包裝。其中，本發明所選用的甘油是符合中國藥典2005年版二部68頁關於甘油的質量標準的市售商品，水是符合藥用水質量的自製純淨水。本發明的陰道用酸性緩衝凝膠製劑的各藥理實驗分別如下—、對乳酸桿菌的影響試驗乳酸桿菌是陰道內正常菌叢中的優勢菌，對維持陰道正常生理環境起重要作用，考察本品對嗜酸性乳酸桿菌(Lactobacillusacidophilus)影響。採用濾紙片瓊脂擴散法考察本發明的酸性緩衝凝膠劑對培養的乳酸桿菌的生長影響。將MRS培養基與3X瓊脂液按1:l(質量比)混合後，12rC，20分鐘滅菌。在超淨工作檯中完成下列操作，每培養皿中加入20mL混合液為底層培養基，凝固後，精取0.3ml新鮮增殖的乳酸桿菌液，注滿已鋪好底層的培養皿中。取無菌並乾燥的圓形濾紙片(直徑為6mm)，每片滴加本發明不同濃度的酸性緩衝凝膠劑樣品溶液(用生理鹽水為稀釋劑)10yl，然後用鑷子將濾紙片輕輕放入培養皿中，對照品的操作類同於樣品，每個培養皿放3個樣品濾紙片，1個陽性對照片和l個陰性對照片，共5片。貼放好後，用無菌鑷子輕壓樣片，使其緊貼於平皿表面，蓋好平皿。然後將培養皿放入產生厭養混合氣體的厭養罐中，置於37t:培養箱中厭養培養48小時後取出觀察結果。用卡尺測量抑菌圈的直徑，試驗重複53次。試驗結果表明，酸性緩衝凝膠劑在濃度100、200和400mg/ml時對培養的乳酸桿菌不產生抑菌圈，不稀釋時可產生直徑為(6.8±0.l)mm的抑菌圈，這是製劑中羥苯酯類的作用。凝膠用於陰道腔道部位後，在該部位的體液具有稀釋作用，使得凝膠對正常菌群沒有抑制作用。二、安全性試驗本發明的陰道用酸性緩衝凝膠製劑，產品商品名稱為"陰道pH緩衝凝膠"，註冊商標為"芭菲"，經上海生物材料研究測試中心按GB/T16886.10-2005和GB/T16886.5-2003標準實施陰道剌激試驗、致敏試驗和細胞毒性試驗三項安全評價試驗，檢測結果如下表1所示。結果表明產品無細胞毒性、無剌激性和無過敏性，非常安全。表1安全性試驗檢測結果匯總(09)滬生研發字第939號tableseeoriginaldocumentpage6三、臨床試驗5名診斷為細菌性陰道炎，年齡2540歲女性，婦科檢查中其陰道pH值^4.7;月經乾淨後第3天的患者，用婦科棉籤取陰道穹窿分泌物，測量pH值，測試用pH試紙為德國Macherey-Nagel公司生產的Pehanon品牌的精密pH試紙，作為基礎pH值；用5g規格的一次性使用的長尖嘴軟膏管包裝的本發明的酸性緩衝凝膠製劑，將約3.2g(有效擠出量)施用於陰道穹窿部位，同樣方法測定用藥後24、48、76小時的陰道pH值，結果如下表2所示。表2用藥前陰道基礎pH值5.2±0.3用藥後24h陰道pH值3.8±0.2用藥後48h陰道pH值3.8±0.2用藥後76h陰道pH值4.2±0.2從以上各試驗結果可以看出本發明的成品凝膠製劑對有益菌乳桿菌沒有殺滅作用，稀釋後也不影響乳桿菌的繁殖。由於本發明將速效和長效組合在一個配方中，迅速起效的同時又能維持持續作用，起始24小時後pH值接近正常值下限3.5，76小時後保持pH值小於4.5。並且由於本發明揭示的製備方法，其生產過程不需要用強酸或強鹼調節pH值，無需頻繁檢測中間體的pH，因而製得的凝膠製劑的pH值準確地處於3.3±0.2，非常接近生理性陰道pH值下限。採用酸劑和鹼劑的特定配比參數，不需要酸鹼調節步驟，成品黏度適中，易於施用。具體實施例方式以下結合具體實施例進一步詳細描述本發明的技術方案。實施例1配方1)鹼劑(以重量份計)羥苯甲酯鈉15份羥苯乙酯鈉3份羥苯丙酯鈉2份2)酸劑(以重量份計)聚卡波非(polycarbophil)2份卡波姆(Carbomer934P)1份3)酸性凝膠製劑鹼齊[J2g酸劑30g甘油120g水840g製備方法先將甘油與水混合均勻，加入酸劑，靜置12h，攪拌溶解，再加入鹼劑，攪拌溶解，真空脫氣，即得本發明的酸性凝膠，分裝於5g規格的鋁塑覆核軟膏管中。實施例2配方鹼劑3g酸劑33g甘油130g水850g7其中酸劑、鹼劑配方同實施例1。製備方法製備方法先將甘油與水混合均勻，加入酸劑，靜置6h，攪拌溶解，再加入鹼劑，攪拌溶解，真空脫氣，即得本發明的酸性凝膠，分裝於5g規格的鋁塑覆核軟膏管中。。實施例3配方鹼劑2g酸劑31g甘油125g水845g其中酸劑、鹼劑配方同實施例1。製備方法同實施例l。實施例4配方鹼劑3份酸劑32份甘油125份水845份其中酸劑、鹼劑配方同實施例1。製備方法同實施例l。實施例5性能測定一是直接用pH計(型號)測定凝膠的pH值為酸度，二是量取5g凝膠，加入10ml0.lml/L氫氧化鈉溶液，稀釋均勻後用相同pH計測定pH值為緩衝能力。實施例14製備的酸性緩衝凝膠製劑的結果如下表3所示。表3樣品酸度緩衝能力實施例13.315.81實施例23.225.57實施例33.355.83實施例43.305.62最後應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和範圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求範圍中。權利要求一種陰道用酸性緩衝凝膠製劑，其特徵在於，包括以聚卡波非和卡波姆為組份的酸劑，以羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯三者的鈉鹽為組分的鹼劑，以及以水和甘油為組分的溶劑；以重量份計，所述酸劑、鹼劑、水和甘油的比例如下鹼劑2～3份酸劑30～33份甘油120～130份水840～850份。2.根據權利要求1所述的陰道用酸性緩衝凝膠製劑，其特徵在於，以重量份計，所述酸劑各組分的比例如下聚卡波非polycarbophil2份卡波姆Carbomer934P1份。3.根據權利要求1所述的陰道用酸性緩衝凝膠製劑，其特徵在於，以重量份計，所述鹼劑各組分的比例如下羥苯甲酯鈉15份羥苯乙酯鈉3份羥苯丙酯鈉2份。4.根據權利要求1所述的陰道用酸性緩衝凝膠製劑，其特徵在於，所述製劑的pH值為3.3±0.2。5.根據權利要求1所述的陰道用酸性緩衝凝膠製劑，其特徵在於，所述製劑施用於人體陰道穹窿部位。6.—種製備權利要求1所述的陰道用酸性緩衝凝膠製劑的方法，其特徵在於，首先將甘油與水混合成為溶劑，加入酸劑，靜置6-12小時，攪拌使溶脹後的酸劑溶解，最後加入鹼劑，攪拌使溶解，脫氣，即得該酸性緩衝凝膠製劑，其中該製備過程不需要調節中間體和產品的pH值。7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述酸劑是由重量比為2:l的聚卡波非與波姆934p混合均勻製備而成的。8.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述鹼劑由重量比為15:3:2的羥苯甲酯鈉、羥苯乙酯鈉、羥苯丙酯鈉混合均勻製備而成的。9.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，所製得的陰道用酸性緩衝凝膠製劑採用單劑量一次性的鋁管、塑料管、塑料瓶以及陰道推注器進行包裝。10.根據權利要求1所述的陰道用酸性緩衝凝膠製劑在維持腔道內pH時的應用。全文摘要本發明公開了一種陰道用酸性緩衝凝膠製劑，以聚卡波非和卡波姆為酸劑，以羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯三者的鈉鹽為鹼劑，以水和甘油為溶劑，組成具有緩衝容量的pH緩衝體系。本發明還公開了該製劑的製備方法，製備過程中不需要用強酸或強鹼調節pH值，即無需頻繁檢測中間體的pH，使製得的酸性凝膠製劑的pH值準確地處於3.3±0.2，非常接近生理性陰道pH值下限，1次使用可以維持不少於3天的效果。文檔編號A61K31/78GK101773516SQ20091019939公開日2010年7月14日申請日期2009年11月26日優先權日2009年11月26日發明者傅麗君,單園園,方通,李若海,沈穎,潘俊芳,王安枝,王暉申請人:上海華拓醫藥科技發展股份有限公司