哌啶衍生物及含這些衍生物作為有效成分的藥物的製作方法

2023-10-24 20:08:17

專利名稱：哌啶衍生物及含這些衍生物作為有效成分的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及哌啶衍生物。
更詳細地說，本發明涉及(1)通式(I)所示哌啶衍生物或它們的無毒性的鹽 (式中所有符號表示與下述相同的含義)；(2)它們的製備方法；以及(3)含有它們作為有效成分的藥物。
背景技術：
作為細胞內信號轉導物(第二信使)的3』，5』-環腺苷酸(cAMP)、3』，5』-環鳥苷酸(cGMP)通過稱為磷酸二酯酶(PDE)的水解酶類被分別分解為無活性的5』-AMP、5』-GMP。
使它們失活的PDE同工酶不是均勻地存在於生物體內，而是在細胞分布、組織分布等方面顯示出差異，以器官的特有位置存在於生物體內。
迄今為止已確認存在PDE1-PDE11的11個種類族(參照CurrentOpinion in Cell Biology，12，174-179(2000))。
在這些PDE中，PDE4存在於以呼吸道平滑肌、上皮細胞、炎症細胞(巨噬細胞、嗜中性白細胞和嗜酸性細胞)、T淋巴細胞等為首的各種細胞中，調節這些細胞的細胞內cAMP水平，控制細胞機能。而PDE5等其他PDE存在於血小板、心肌和血管平滑肌等中，調節細胞內cGMP或cAMP水平，參與控制循環系統。
由此已知PDE4抑制劑通過抑制由PDE4引起的c-AMP分解而使細胞內c-AMP積聚，具有支氣管擴張作用、抗炎作用、介質釋放抑制作用以及免疫抑制作用等。
因此，認為特異性抑制PDE4的藥物不會通過抑制PDE5等其他PDE而對循環器官產生作用，對下述各種疾病的預防和/或治療是有用的，所述疾病有炎症性疾病(氣喘、阻塞性肺病、敗血症、肉樣瘤病、腎炎、肝炎、腸炎等)、糖尿病性疾病、變應性疾病(變應性鼻炎、變應性結膜炎、季節性結膜炎、特應性皮炎等)、自體免疫疾病(潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、風溼病、牛皮癬、多發性硬化症、膠原病等)、骨質疏鬆症、骨折、肥胖、抑鬱、帕金森氏病、痴呆、缺血再灌注損傷、白血病和AIDS(Exp.Opin.Invest.Drugs，8，1301-1325(1999))等。
作為PDE4抑制劑，例如特表平8-509731號說明書中描述了通式(A)所示化合物或其藥學上可接受的鹽具有PDE4抑制活性 (式中R1A表示H、C1-6烷基；R2A表示C3-7烷基、C3-7環烷基等；R3A表示COR4A、COCOR4A等；R4A表示H、OR5A、NHOH等；R5A表示H、C1-6烷基等；XA表示O等；YA表示O等，基團的說明只摘錄了必要的部分)。
WO 93/19747號說明書中也描述了通式(B)所示化合物或其藥學上可接受的鹽具有PDE4抑制活性 (其中R1B表示-(CR4BR5B)rBR6B等；rB表示1-6；R4B和R5B各獨立表示氫原子或C1-2烷基；R6B表示氫原子、C3-6環烷基等；XB表示YBR2B等；YB表示O等；R2B表示甲基、乙基等；X2B表示O等；X3B表示氫原子等；sB表示0-4；R3B表示氫原子、CN等；X5B表示氫原子等；ZB表示CR8BR8BC(O)OR14B、CR8BR8BC(Y』B)NR10BR14B等；R8B表示氫原子等；R10B表示氫原子、OR8B等；R14B表示氫原子等，基團的說明只摘錄了必要的部分)。
WO 93/19749號說明書中也描述了通式(C)所示化合物或其藥學上可接受的鹽具有PDE4抑制活性 (其中R1C表示-(CR4C5C)rCR6C等；rC表示1-6；R4C和R5C各獨立表示氫原子或C1-2烷基；R6C表示氫原子、C3-6環烷基等；XC表示YCR2C等；YC表示O等；R2C表示甲基、乙基等；X2C表示O等；X3C表示氫原子等；X4C表示 等；R3C表示氫原子、CN等；X5C表示氫原子等；sC表示0-4；ZC表示C(O)OR14C、C(Y』C)NR10CR14C等；R10C表示氫原子、OR8C等；R8C表示氫原子等；R14C表示氫原子等，基團的說明只摘錄了必要的部分)。
發明的公開為了找出具有PDE4抑制活性的化合物，本發明者們進行了深入的研究，結果發現通式(I)所示哌啶衍生物能夠達到目的，從而完成了本發明。
本發明涉及(1)通式(I)所示哌啶衍生物或它們的無毒性的鹽 [其中R1表示1)氫原子或2)氰基；R2和R3各獨立表示1)C1-8烷基、2)C3-7環烷基、3)被C3-7環烷基取代的C1-8烷基、4)被1-3個滷原子取代的C1-8烷基、5)氫原子、6)被苯基取代的C1-8烷基、7)被C1-8烷氧基取代的C1-8烷基、或者 (其中n表示1-5)；R4和R5各獨立表示1)氫原子或2)C1-8烷基，或者R4和R5與結合的碳原子一起表示C3-7的飽和碳環；R6表示1)羥基、2)C1-8烷氧基、3)-NHOH基、或者4)被苯基取代的C1-8烷氧基；m表示0或1-4的整數]；(2)它們的製備方法；以及(3)含有它們作為有效成分的藥物。發明詳述通式(I)中C1-8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及它們的異構體。
通式(I)中C1-8烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基以及它們的異構體。
本發明中滷原子是指氯、溴、氟、碘原子。
通式(I)中C3-7環烷基是指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
通式(I)中R4和R5與結合的碳原子一起表示的C3-7飽和碳環是指C3-7環烷基，即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
除另有指出外，本發明包括所有的異構體。例如，烷基、烷氧基和亞烷基包括直鏈基團和支鏈基團。而且，雙鍵、環、稠環中的異構體(E、Z、順式、反式異構體)、由於存在不對稱碳原子等而形成的異構體(R、S異構體，α、β異構體，對映體，非對映體)、具有旋光性的旋光異構體(D、L、d、l異構體)、層析分離形成的極性異構體(高極性異構體、低極性異構體)、平衡化合物、它們的任意比例混合物、外消旋混合物都包括在本發明中。
除另有指出外，本發明中符號 表示在紙的對側(即α-構型)結合，符號 表示在紙的前面(即β-構型)結合，符號 表示α-、β-或它們的混合物，符號 表示α-構型和β-構型的混合物，它們的含義對於本領域技術人員來說是顯而易見的。
通式(I)所示化合物可以通過已知的方法轉化為無毒性的鹽。
本說明書中，無毒性的鹽有例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、胺鹽、酸加成鹽等。
優選所述鹽無毒性並且溶於水。適當的鹽有例如鹼金屬(鉀、鈉等)鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)鹽、銨鹽、藥學上可接受的有機胺(四甲基銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)鹽。
優選酸加成鹽無毒性並且溶於水。適當的酸加成鹽有例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽之類的無機酸鹽；或者乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽之類的有機酸鹽。
另外，通式(I)所示的本發明化合物或其鹽也可以通過已知的方法轉化為溶劑合物。
優選溶劑合物無毒性並且溶於水。適當的溶劑合物有例如醇系溶劑(例如乙醇等)之類的溶劑合物。
通式(I)中R1優選氰基。
通式(I)中R2優選C1-8烷基、C3-7環烷基或被C3-7環烷基取代的C1-8烷基，特別優選甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、環丁基、環戊基或環丙基甲基。
通式(I)中R3優選C1-8烷基或被1-3個滷原子取代的C1-8烷基，特別優選甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基或二氟甲基。
通式(I)中R4和R5優選氫原子。
通式(I)中R6優選羥基或-NHOH基團，特別優選-NHOH基團。
通式(I)所示化合物中，優選的化合物有例如通式(I-A)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)、通式(I-B)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)、通式(I-C)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)、通式(I-D)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)、通式(I-E)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)、通式(I-F)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)、通式(I-G)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)、通式(I-H)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)、通式(I-J)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)以及通式(I-K)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)。
本發明的具體化合物有例如表1-10所示化合物、實施例中所述化合物、它們的無毒性鹽、酸加成鹽以及溶劑合物。
以下各表中Me表示甲基；Et表示乙基；i-Pr表示異丙基；CH2-c-Pr表示環丙基甲基；CH2-c-Pen表示環戊基甲基；c-Bu表示環丁基；c-Pen表示環戊基；CHF2表示二氟甲基；其他符號表示與上述相同的含義。表1


表2


表3


表4


表5


表6


表7


表8


表9


表10

通式(I)所示的本發明化合物可以通過下述方法或實施例中所述的方法製備。
通式(I)所示的本發明化合物中，R6表示C1-8烷氧基或被苯基取代的C1-8烷基，-OR2和-OR3不表示羥基的化合物，即通式(IA)所示化合物 (其中R6-1表示C1-8烷氧基或被苯基取代的C1-8烷基，-OR2-1和-OR3-1與-OR2和-OR3表示相同含義；條件是它們都不表示羥基，其他符號表示與上述相同的含義)可以通過下示a)-c)的方法製備。
a)通式(IA)所示化合物可以通過使通式(II-1)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)與通式(III-1)所示化合物反應來製備， (其中R7表示離去基團(例如滷原子、三氟甲基磺醯氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，其他符號表示與上述相同的含義)。
通式(II-1)所示化合物與通式(III-1)所示化合物的反應是已知的。例如通過在惰性有機溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、乙腈等)中，在鹼(碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等)的存在下，在0-100℃使它們反應來進行。
b)通式(IA)所示化合物可通過使通式(II-2)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)與通式(III-2)所示化合物反應來製備， (其中所有符號表示與上述相同的含義)。
通式(II-2)所示化合物與通式(III-2)所示化合物的反應是已知的。例如通過在惰性有機溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氫呋喃、乙腈等)和乙酸的混合溶劑中，在還原劑(三乙酸基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)等)的存在下，在0-100℃使它們反應來進行。
c)通式(IA)所示化合物中，m表示1，R4和R5表示氫原子的化合物，即通式(IA-1)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)可以通過使前述通式(II-1)所示化合物與通式(IV)所示化合物反應來製備， (其中所有符號表示與上述相同的含義)。
通式(II-1)所示化合物與通式(IV)所示化合物的反應是已知的。例如通過在惰性有機溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、乙腈等)中，在鹼(碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸銫、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等)的存在下，在0-100℃使它們反應來進行。
通式(I)所示的本發明化合物中，-COR6基、-OR2基或-OR3基的至少一個基團表示羧基或羥基的化合物，即通式(IB)所示化合物 (其中-COR6-2基、-OR2-2基和-OR3-2基與-COR6基、-OR2基和-OR3基表示相同的含義，條件是至少一個基團表示羧基或羥基；其他符號表示與上述相同的含義)可以通過下述方法製備使由前述方法製備的通式(IA)中-COR6-1、-OR2-1或-OR3-1表示被保護基保護的羧基或羥基的化合物，即通式(IA-2)所示化合物 (其中-COR6-3、-OR2-3和-OR3-3與-COR6、-OR2和-OR3表示相同含義，條件是至少一個基團表示被保護基保護的羧基或羥基；其他符號表示與上述相同的含義)發生脫保護反應。
羧基的保護基有例如甲基、乙基、叔丁基和苄基。
羥基的保護基有例如甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、乙醯基和苄基。
作為羧基或羥基的保護基，除上述基團外，只要是能容易且選擇性脫去的基團，則對其沒有特別限制。例如可以使用T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York，1999中所述的基團。
羧基或羥基的保護基的脫保護反應是熟知的，例如有(1)在鹼性條件下的脫保護反應，(2)在酸性條件下的脫保護反應，(3)通過氫解進行的脫保護反應，(4)甲矽烷基的脫保護反應等。
對這些方法具體說明如下(1)在鹼性條件下的脫保護反應例如在有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲醯胺等)中，使用鹼金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、有機胺(三乙胺、二異丙基乙基胺、哌嗪等)或季銨鹽(氟化四丁基銨等)或其水溶液或者它們的混合物，在0-40℃的溫度下進行。
(2)在酸性條件下的脫保護反應例如在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、苯甲醚等)中，使用有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)或無機酸(鹽酸、硫酸等)或者它們的混合物(溴化氫/乙酸等)，在0-100℃的溫度下進行。
(3)通過氫解進行的脫保護反應例如在溶劑(醚類(四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚等)、醇類(甲醇、乙醇等)、苯類(苯、甲苯等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(乙腈等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或它們的多種混合溶劑等)中，在催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、阮內鎳等)的存在下，在常壓或加壓的氫氣氣氛下或者甲酸銨的存在下，在0-200℃的溫度下進行。
(4)甲矽烷基的脫保護反應例如在能與水混合的有機溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，使用氟化四丁基銨在0-40℃的溫度下進行。
雖然本領域的技術人員易於理解，但可以通過靈活運用這些脫保護反應來容易地製備本發明的目的化合物。
通式(I)所示化合物中，R6表示-NHOH，-OR2和-OR3不表示羥基的化合物，即通式(IC)所示化合物 (其中所有符號表示與上述相同的含義)可以通過使通式(V)所示化合物 (其中R8表示異羥肟酸的保護基；其他符號表示與上述相同的含義)發生脫保護反應來製備。
異羥肟酸的保護基有例如叔丁基、-C(CH3)2-OCH3基、苄基、叔丁基二甲基甲矽烷基和四氫吡喃-1-基等，但除此之外，只要是能容易且選擇性脫去的基團，則對其沒有特別限制。例如可以使用T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，NewYork，1999中所述的基團。
異羥肟酸的保護基的脫保護反應是熟知的，例如有(1)在鹼性條件下的脫保護反應，(2)在酸性條件下的脫保護反應，(3)通過氫解進行的脫保護反應，(4)甲矽烷基的脫保護反應等。
這些反應可以通過與上述相同的方法進行。
通式(I)所示化合物中，R6表示-NHOH，-OR2或-OR3的至少一個表示羥基的化合物，即通式(ID)所示化合物 (其中-OR2-4基和-OR3-4基與-OR2基和-OR3基表示相同含義。條件是至少一個基團表示羥基，其他符號表示與上述相同的含義)可以通過下述方法製備使通過前述方法製備的通式(IC)中-OR2-1或-OR3-1表示被保護基保護的羥基的化合物，即通式(IC-1)所示化合物 (其中-OR2-5和-OR3-5與-OR2和-OR3具有相同含義。條件是至少一個基團表示被保護基保護的羥基；其他符號表示與上述相同的含義)發生脫保護反應。
保護基的脫保護反應可以通過前述方法進行。
通式(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(IV)和(V)所示化合物本身是已知的，或者可以通過已知的方法容易地製備。
通式(II-1)、(II-2)和(V)所示化合物可以通過以下反應流程1-3所示方法製備。
反應流程中，Me表示甲基；Et表示乙基；Boc表示叔丁氧羰基；Ms表示甲磺醯基；LiHMDS表示六甲基二矽氮烷鋰；TFA表示三氟乙酸；其他符號表示與上述相同的含義。反應流程1 反應流程2 反應流程3 反應流程1和3中，用作原料的通式(VI)、(X)、(XIII)和(XVII)所示化合物是已知的，或者可通過已知的方法容易地製備。
在本說明書的各反應中，反應產物可以通過通常的純化方法進行純化。所述純化方法有例如常壓或減壓蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂的高效液體色譜、薄層層析、或柱層析或者洗滌、重結晶等方法。純化可以在各反應中進行，也可以在幾個反應結束後進行。[藥理學效果]通過以下實驗證明通式(I)所示的本發明化合物具有PDE4抑制活性。
體外酶測定實驗方法將U937細胞(來自人單核細胞)在含10％胎牛血清的PRM1640培養基中進行培養。回收U937細胞，在20mM Tris-HCl緩衝液[pH8.0，PMSF(1mM)，亮抑酶肽(1μg/ml)、胃酶抑制劑A(1μg/ml)]中勻漿。離心分離(15,000rpm，10分鐘)後，回收上清液，用0.45μm濾器過濾。將樣品裝入MonoQ(Pharmacia公司生產，強陰離子交換柱)柱，以NaCl為0-0.8M的濃度梯度洗脫。通過10μM咯利普蘭(PDF4的選擇性抑制劑)回收PDE活性消失的流分，將其用作測定PDE4抑制活性的酶溶液。
按下述方法測定酶活性。將80μl稀釋的酶溶液(含0.1mg/kg牛血清白蛋白的磷酸緩衝液(pH7.4))、10μl本發明化合物的溶液(10％DMSO)以及10μl的3H-cAMP(20,000cpm，10μM)[含MgSO4(100mM)和牛血清白蛋白(1mg/ml)的咪唑緩衝液(100mM，pH7.5)]混合，在室溫下溫育30分鐘。用微波爐處理2.5分鐘，使反應停止。離心(2,000rpm，1分鐘)後加入10μl蛇毒(1mg/ml，Sigma公司生產，商品編號V7000)，在室溫下溫育30分鐘。將50μl上清液裝入氧化鋁柱(100μl)，用80μl的0.005N鹽酸洗脫，測定洗脫液的放射活性。
通過下式算出本發明化合物的PDE4抑制活性率PDE4抑制活性率(％)＝(1-本發明化合物存在下的放射活性/本發明化合物不存在下的放射活性)×100作為抑制50％ PDE4活性的本發明化合物濃度，算出各化合物的IC50值。
實驗結果如表11所示。
表11

TNFα產生抑制作用將採自健康人體的肝素化血樣以每孔180μl加入96-孔板中。添加10μl本發明化合物的溶液(DMSO的最終濃度不超過0.1％)，在37℃、5％ CO2培養箱中靜置30分鐘。向其中加入10μL的LPS溶液開始反應。在CO2培養箱(5％CO2、加溼)中培養6小時後，搖動板，以300×g離心5分鐘，回收50μl上清液(血漿)。使用人TNFαELISA試劑盒(DIACLONE Cat.850.090.096號)，按照所附的方法測定上清液中的TNFα量。結果表明本發明化合物具有依賴於用量的抑制作用。
通式(I)所示本發明化合物的毒性非常低，可認為它用作藥物是十分安全的。產業上的可利用性[應用於藥品]由於本發明的化合物具有PDE4抑制活性，認為它對於炎症性疾病(氣喘、阻塞性肺病、敗血症、肉樣瘤病、腎炎、肝炎、腸炎等)、糖尿病性疾病、變應性疾病(變應性鼻炎、變應性結膜炎、特應性皮炎等)、自體免疫疾病(潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、風溼病、牛皮癬、多發性硬化症、膠原病等)、骨質疏鬆症、骨折、肥胖、抑鬱、帕金森氏病、痴呆、缺血再灌注損傷、白血病、AIDS等的預防和/或治療是有用的。
當本發明所用通式(I)所示化合物、其無毒性的鹽、或其水合物用於上述目的時，通常以經口或非經口的形式全身或局部給予。
給藥量根據年齡、體重、症狀、治療效果、給藥方法、處理時間等不同而不同，通常為成人每人每次1mg至1000mg，每日分1至數次經口給予；或者為成人每人每次1mg至100mg，每日分1至數次非經口給予(優選靜脈內給予)；或者每日1-24小時持續靜脈內給予。
由於如上所述，給藥量隨各種條件而變化，故存在低於上述給藥量但已足夠的情況，或者給藥量需要超過上述範圍的情況。
在給予通式(I)所示化合物時，以固體組合物、液體組合物和其他組合物的形式經口給予，以注射劑、外用劑、栓劑、滴眼劑、吸入劑等形式非經口給予。
經口給予的固體組合物包括片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。
膠囊劑包括硬膠囊和軟膠囊。
這類固體組合物中，將一種或一種以上活性物質與至少一種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、矽鋁酸鎂混合。根據常規方法，所述組合物也可以含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如硬脂酸鎂之類的潤滑劑、纖維素乙醇酸鈣之類的崩解劑、乳糖之類的穩定劑、穀氨酸或天冬氨酸之類的助溶劑。如果需要，也可以用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質的膜對片劑或丸劑進行包衣，或者包至少2層膜衣。另外，也可以包含明膠之類能夠被吸收的物質的膠囊。
經口給予的液體組合物包括藥學上可接受的乳濁劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑等。在這些液體組合物中，一種或一種以上的活性物質包含在通常使用的惰性稀釋劑(例如純化水、乙醇)中。這種組合物除惰性稀釋劑外，還可以含有溼潤劑、混懸劑之類的輔劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑。
經口給予的其他組合物包括含有一種或一種以上的活性物質，通過已知方法製備的噴霧劑。該組合物除惰性稀釋劑外，也可以含有亞硫酸氫鈉之類的穩定劑以及提供等滲性的緩衝劑如氯化鈉、檸檬酸鈉或者檸檬酸之類的等滲劑。噴霧劑的製備方法詳細描述在例如美國專利2,868,691和3,095,355號中。
本發明的非經口給予的注射劑包括無菌的水性和/或非水性溶液劑、混懸劑、乳濁劑。水性的溶液劑、混懸劑包含例如注射用蒸餾水和生理鹽水。非水溶性的溶液劑、混懸劑有例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類的植物油、乙醇之類的醇類、POLYSORBATE80(註冊商標)等。無菌的水性和非水性溶液劑、混懸劑和乳濁劑可以混合使用。這類組合物還可以含有防腐劑、溼潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑(例如乳糖)、助溶劑(例如穀氨酸、天冬氨酸)等輔劑。可以通過除菌濾器過濾、混入殺菌劑或者通過照射對這類組合物進行滅菌。它們也可以製成無菌的固體組合物，例如將冷凍乾燥製品在使用前溶解於滅菌或無菌的注射用蒸餾水或其他溶劑中。
非經口給予的滴眼劑的劑型包括滴眼液、混懸型滴眼液、乳濁型滴眼液、使用時溶解型滴眼液以及眼膏劑。
這些滴眼劑可以按已知方法製備。例如在滴眼液的情況下，可以根據需要適當選擇等滲劑(氯化鈉、濃甘油等)、緩衝劑(磷酸鈉、乙酸鈉等)、表面活性劑(POLYSORBATE 80(商品名)、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等)、穩定劑(檸檬酸鈉、依地酸鈉等)、防腐劑(苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯等)等來製備。在最後的步驟中滅菌或者通過無菌操作法來製備滴眼劑。
非經口給予的吸入劑包括氣霧劑、吸入用粉劑或吸入用液體製劑，所述吸入用液體製劑可以在使用時溶解或混懸於水或其他適當的介質中。
這些吸入劑可以按已知方法製備。
例如在吸入用液體製劑的情況下，可以根據需要適當選擇防腐劑(苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯等)、著色劑、緩衝劑(磷酸鈉、乙酸鈉等)、等滲劑(氯化鈉、濃甘油等)、增粘劑(羧基乙烯基聚合物等)、吸收促進劑等來製備。
在吸入用粉劑的情況下，可以根據需要適當選擇潤滑劑(硬脂酸及其鹽等)、粘合劑(澱粉、糊精等)、賦形劑(乳糖、纖維素等)、著色劑、防腐劑(苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯等)、吸收促進劑等來製備。
給予吸入用液體製劑時通常使用噴霧器(例如霧化器、噴霧器)，給予吸入用粉劑時通常使用粉劑用吸入給予裝置。
非經口給予的其他組合物包含一種或一種以上的活性物質，包括通過常規方法製備的外用液體製劑、軟膏、搽劑、用於直腸內給藥的栓劑和用於陰道內給藥的陰道栓等。
實施本發明的最佳方式以下通過參考例和實施例對本發明作詳細描述，但本發明不局限於此。
在通過層析分離時，TLC中所示括號內的溶劑表示使用的洗脫溶劑或展開劑，比例為體積比。NMR中所示括號內的溶劑表示測定中使用的溶劑。參考例1(叔丁氧基)-N，N-雙(2-羥基乙基)甲醯胺 在0℃向雙(2-羥基乙基)胺(20.0g)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(45.6g)的二氯甲烷(50ml)溶液，在0℃攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合物。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶2→單獨的乙酸乙酯)純化殘餘物，得到具有下述物性值的標題化合物(41.0g)。TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ3.80(s，4H)，3.43(s，4H)，3.60-3.00(br，2H)，1.47(s，9H)。參考例2(叔丁氧基)-N，N-雙(2-(甲磺醯氧基)乙基)甲醯胺 在-78℃向參考例1製備的化合物(7.85g)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加三乙胺(16.0ml)和甲磺醯氯(8.89ml)。在-78℃將反應混合物攪拌10分鐘，之後加入水，升溫至室溫。用乙酸乙酯萃取反應混合物(兩次)。用飽和鹽水洗滌萃取液。將萃取液經無水硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮，得到具有下述物性值的標題化合物(13.2g)。TLCRf 0.64(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ4.40-4.25(m，4H)，3.62(br.t，J＝5.4Hz，4H)，3.04(s，6H)，1.48(s，9H)。參考例34-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基甲酸·叔丁酯 在-78℃向2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙烷腈(2.50g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中滴加1.0M六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS；24.0ml，在THF中)，在-78℃攪拌20分鐘。向反應混合物中滴加參考例2製備的化合物(2.17g)的四氫呋喃(10ml)溶液，升溫至室溫後攪拌2小時。將反應混合物用冰水和飽和鹽水稀釋後用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。通過矽膠柱層析(己烷∶二乙醚＝2∶1→1∶2→單獨的二乙醚)純化殘餘物，得到具有下述物性值的標題化合物(1.78g)。TLCRf0.56(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。參考例44-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶·鹽酸鹽 在室溫下向參考例3所製備化合物(1.68g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲硫基苯(5ml)和三氟乙酸(5ml)，在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取(2次)。萃取液經無水硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮。向殘餘物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(1ml)，減壓濃縮。向殘餘物中加入二乙醚，過濾析出的固體，得到具有下述物性值的標題化合物(510mg)。TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ10.02(br.s，2H)，7.10-7.00(m，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80-3.60(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.10-1.80(m，6H)，1.80-1.60(m，2H)。實施例12-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯
在室溫下將參考例4製備的化合物(300mg)、碳酸鉀(246mg)、二甲基甲醯胺(4ml)和2-溴乙酸·乙酯(0.15ml)的混合物攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和飽和鹽水順序洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1→單獨的乙酸乙酯)純化殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(341mg)。TLCRf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10-6.95(m，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.31(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.75-2.55(m，2H)，2.30-2.05(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.80(m，6H)，1.80-1.50(m，2H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)。實施例1(1)-實施例1(14)使用參考例4製備的化合物或相應的胺衍生物和2-溴乙酸·乙酯或相應的滷代衍生物，進行與實施例1同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例1(1)2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.33(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.31(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)。實施例1(2)2-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.50(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ7.30-6.95(m，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3 .88(s，3H)，3.31(s，2H)，3.13-3.05(m，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例1(3)2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.05(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝2.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.86(d，J＝6.9Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40-1.20(m，1H)，0.70-0.60(m，2H)，0.40-0.30(m.2H)。實施例1(4)2-(4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.34(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10-7.00(m，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.30(s，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例1(5)2-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf0.95(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.02-7.00(m，1H)，6.90-6.80(m，2H)，4.67(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.31(s，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.55-2.43(m，2H)，2.33-2.00(m，6H)，1.93-1.78(m，1H)，1.76-1.60(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例1(6)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·乙酯 TLCRf 0.46(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.05-6.95(m，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.30-4.15(m，2H)，3.84(s，3H)，3.37(q，J＝7.4Hz，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.90-2.65(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，2.00-1.80(m，6H)，1.75-1.50(m，2H)，1.35(d，J＝7.4Hz，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例1(7)4-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁酸·乙酯 TLCRf 0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ7.02-6.98(m，2H)，6.87-6.84(m，1H)，4.83-4.76(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.05-2.97(m，2H)，2.52-2.43(m，4H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12-2.03(m，4H)，2.01-1.76(m，8H)，1.68-1.55(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例1(8)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁酸·乙酯 TLCRf 0.55(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.02-6.98(m，2H)，6.88-6.83(m，1H)，4.83-4.76(m，1H)，4.24(q，J＝7.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.16-3.10(m，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.13-2.01(m，4H)，2.00-1.54(m，10H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。實施例1(9)2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.20(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.54(t，J＝75.3Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，2.00-1.70(m，6H)，1.70-1.55(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例1(10)2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.80(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.05-6.95(m，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.95-1.75(m，6H)，1.70-1.55(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例1(11)2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·乙酯 TLCRf 0.41(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.05-6.95(m，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.30-4.15(m，2H)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H)，3.36(q，J＝6.9Hz，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.90-2.65(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，2.00-1.80(m，6H)，1.70-1.50(m，2H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)，1.34(d，J＝6.9 Hz，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。實施例1(12)2-(4-(3-環戊氧基-4-異丙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.87(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.01-6.97(m，2H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80-4.74(m，1H)，4.42(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.12-3.02(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.65-1.50(m，6H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。實施例1(13)2-(4-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDC3)δ7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.57(t，J＝75.5Hz，1H)，4.58(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.14-3.06(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，2.21-2.04(m，2H)，1.37(d，J＝6.1Hz，6H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例1(14)2-(4-(3-環己氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.53(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.58(t，J＝75.5Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.13-3.06(m，2H)，2.72-2.63(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.50-1.23(m，4H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例22-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 在室溫下將實施例1製備的化合物(330mg)、乙醇(5ml)和2N氫氧化鈉水溶液(0.86ml)的混合物攪拌35分鐘。將反應混合物用2N鹽酸(0.86ml)中和，之後與甲苯共沸。通過矽膠柱層析(氯仿∶甲醇∶水＝10∶2∶0.1)純化殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(278mg)。TLCRf 0.22(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶0.2)；NMR(CDCl3)δ7.10-7.00(m，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.30-4.00(br，1H)，3.85(s，3H)，3.56(br.d，J＝12.6Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.99(br.t，J＝12.6Hz，2H)，2.51(br.t，J＝12.6Hz，2H)，2.19(br.d，J＝12.6Hz，2H)，2.05-1.75(m，6H)，1.70-1.55(m，2H)。實施例2(1)-實施例2(14)使用實施例1(1)-實施例1(14)製備的化合物代替實施例1製備的化合物，進行與實施例2同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例2(1)2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.10-7.00(m，2H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，4.00-3.00(br，1H)，3.23(s，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.20-1.95(m，4H)。實施例2(2)2-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10-7.05(m，2H)，6.95-6.85(m，1H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.50-3.40(m，4H)，3.10-2.95(m，2H)，2.60-2.40(m，3H)，2.25-2.15(m，2H)，1.49(t，J＝6.9Hz，3H)。實施例2(3)2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.95(m，3H)，3.83(d，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.60-2.90(br，1H)，3.27(s，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.20-1.95(m，4H)，1.20(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.40-0.25(m，2H)。實施例2(4)2-(4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.10(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ7.15-7.00(m，2H)，6.95-6.85(m，1H)，4.59(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，3.46(s，2H)，3.05-2.93(m，2H)，2.85-2.60(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)。實施例2(5)2-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.10(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ7.10-7.00(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，4.71(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.70-3.40(m，2H)，3.49(s，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.70-2.00(m，9H)，2.00-1.80(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)。實施例2(6)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸 TLCRf 0.67(氯仿∶甲醇∶乙酸＝15∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)7.03-6.94(m，3H)，4.88-4.80(m，1H)，3.73(s，3H)，3.30(q，J＝7.1Hz，1H)，4.00-2.70(br，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.78-2.68(m，1H)，2.66-2.56(m，1H)，2.13-2.04(m，2H)，2.02-1.80(m，4H)，1.76-1.63(m，4H)，1.63-1.50(m，2H)，1.19(d，J＝7.1Hz，3H)。實施例2(7)4-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁酸 TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.03-6.94(m，3H)，4.87-4.81(m，1H)，3.74(s，3H)，3.31(br，1H)，3.01-2.96(m，2H)，2.44-2.38(m，2H)，2.33-2.21(m，4H)，2.13-2.08(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.76-1.63(m，6H)，1.62-1.54(m，2H)。實施例2(8)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁酸 TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.02-6.93(m，3H)，4.87-4.80(m，1H)，3.72(s，3H)，3.31(br，1H)，3.05(t，J＝7.4Hz，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.81-2.70(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，2.13-2.04(m，2H)，1.99-1.80(m，4H)，1.75-1.63(m，6H)，1.63-1.51(m1，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。實施例2(9)2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.35(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶0.2)；NMR(DMSO-d6)δ7.25-7.15(m，2H)，7.09(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.01(t，J＝75.0Hz，1H)，4.98(m，1H)，3.60-3.00(br，1H)，3.26(s，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，2.00-1.80(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.65-1.50(m，2H)。實施例2(10)2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.39(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶0.2)；NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.90(m，3H)，4.83(m，1H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，4.00-3.00(br，1H)，3.23(s，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.15-1.90(m，4H)，1.95-1.80(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.65-1.50(m，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)。實施例2(11)2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸 TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶0.2)；NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.90(m，3H)，4.83(m，1H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.90-3.00(bt，1H)，3.31(q，J＝6.9Hz，1H)，3.05-2.85(m，2H)，2.73(m，1H)，2.61(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.80-1.60(m，4H)，1.65-1.50(m，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)。實施例2(12)2-(4-(3-環戊氧基-4-異丙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.20(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.84-4.78(m，1H)，4.44(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，3.48-3.34(m，4H)，3.02-2.90(m，2H)，2.48-2.30(m，2H)，2.20-1.75(m，9H)，1.70-1.60(m，2H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)。實施例2(13)2-(4-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.35(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.04(t，J＝74.6Hz，1H)，4.74(七重峰，J＝5.9Hz，1H)，3.31(br，1H)，3.23(s，2H)，3.05-2.98(m，2H)，2.63-2.53(m，2H)，2.14-1.98(m，4H)，1.28(d，J＝5.9Hz，6H)。實施例2(14)2-(4-(3-環己氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.03(t，J＝74.6Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.33(br，1H)，3.19(s，2H)，3.06-2.97(m，2H)，2.61-2.50(m，2H)，2.15-1.98(m，4H)，1.93-1.82(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.55-1.25(m，6H)。參考例5N-(1-甲基-1-甲氧基乙基)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺 在室溫下將實施例2製備的化合物(239mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC，192mg)、1-羥基苯並三唑(HOBt，135mg)、二甲基甲醯胺(4ml)和(1-甲氧基-1-甲基乙基)羥基胺(0.35ml)的混合物攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌(2次)，經無水硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→單獨的乙酸乙酯)純化殘餘物，得到具有下述物性值的標題化合物(289mg)。TLCRf 0.26(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ8.94(br.s，1H)，7.05-6.90(m，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.86(s，3H)，3.36(s，3H)，3.23(s，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，2.10-1.75(m，8H)，1.70-1.55(m，2H)，1.46(s，6H)。實施例3N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 在室溫下將參考例5製備的化合物(280 mg)、甲醇(3ml)和2N鹽酸(0.35ml)的混合物攪拌1小時。使反應混合物與甲苯共沸。用異丙醚和少量的甲醇研磨過濾殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(189mg)。TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.08(br.s，3H)，4.75(m，1H)，3.72(s，3H)，3.30(s，2H)，3.02(br.d，J＝14.4Hz，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.20-1.95(m，4H)，2.00-1.65(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)。實施例4-實施例4(11)使用實施例2(1)-實施例2(12)製備的化合物代替實施例2製備的化合物，進行與參考例5→實施例3同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例4N-羥基-2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.05-6.95(m，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80-6.00(br，3H)，3.75(s，6H)，3.28(s，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.20-1.90(m，4H)。實施例4(1)N-羥基-2-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.15(乙酸乙酯)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)8.30-7.00(m，5H)，6.93-6.87(m，1H)，3.95(q，J＝6.9Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.34(s，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.15-1.95(m，4H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)。實施例4(2)N-羥基-2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ8.80-7.50(br，3H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(d，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.30(s，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.15-1.95(m，4H)，1.26(m，1H)，0.55-0.45(m，2H)，0.35-0.25(m，2H)。實施例4(3)N-羥基-2-(4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.22(乙酸乙酯)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.0，2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝6.0Hz，1H)，6.25-5.50(m，3H)，4.51(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.28(s，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.75-2.55(m，2H)，2.15-1.95(m，4H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)。實施例4(4)N-羥基-2-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.20(乙酸乙酯)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.05-7.00(m，2H)，6.95-6.88(m，1H)，6.80-6.20(m，3H)，4.65(五重峰，J＝6.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.36(s，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.20-1.90(m，6H)，1.75-1.40(m，2H)。實施例4(5)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.20(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45(br，3H)，4.82-4.75(m，1H)，3.74(s，3H)，3.53(q，J＝6.9Hz，1H)，3.23-3.02(m，3H)，2.93-2.82(m，1H)，2.26-2.10(m，4H)，1.95-1.65(m，6H)，1.53-1.41(m，2H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)。實施例4(6)N-羥基-4-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.63(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.04(br，3H)，4.89-4.83(m，1H)，3.72(s，3H)，3.32-3.28(m，2H)，2.90-2.63(m，6H)，2.46(t，J＝6.9Hz，2H)，2.26-2.14(m，4H)，1.92-1.85(m，4H)，1.80-1.66(m，2H)，1.56-1.45 (m，2H)。實施例4(7)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(br，3H)，4.83-4.76(m，1H)，3.72(s，3H)，3.34-3.15(m，4H)，3.06-2.96(m，1H)，2.27-2.00(m，5H)，1.95-1.62(m，7H)，1.54-1.39(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例4(8)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.97(t，J＝75.0Hz，1H)，6.60-5.60(br，3H)，4.74(m，1H)，3.31(s，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，1.85-1.60(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)。實施例4(9)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ8.10-7.20(br，3H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(m，1H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.20-1.95(m，4H)，2.00-1.65(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。實施例4(10)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.14(br.s，1H)，7.03(br.d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-6.60(br，3H)，4.77(m，1H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42(m，1H)，3.15-3.00(m，2H)，2.96(m，1H)，2.77(m，1H)，2.20-2.00(m，4H)，2.00-1.60(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例4(11)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-異丙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.15-7.10(m，1H)，7.05-6.90(m，2H)，5.80-5.35(m，3H)，4.78-4.72(m，1H)，4.46(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，3.28(s，2H)，3.04-2.96(m，2H)，2.68-2.58(m，2H)，2.15-1.95(m，4H)，1.95-1.65(m，6H)，1.58-1.45(m，2H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)。實施例53-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·甲酯 向參考例4製備的化合物(0.45g)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入三乙胺(0.37ml)和丙烯酸甲酯(0.36ml)，在45℃攪拌1天。將反應混合物冷卻至室溫後傾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水順序洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(0.4505g)。TLCRf 0.42(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ7.02-6.97(m，2H)，6.87-6.83(m，1H)，4.83-4.76(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.05-2.96(m，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59-2.49(m，2H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12-2.02(m，4H)，2.02-1.76(m，6H)，1.70-1.50(m，2H)。實施例6(2R)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·甲酯 在氬氣氣氛、0℃下將(S)-(-)-乳酸甲酯(0.34ml)溶於二氯甲烷(3ml)，之後加入無水三氟甲磺酸(0.661ml)和2，6-二甲基吡啶(0.457ml)，在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中順序加入參考例4所製備化合物(400mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液和三乙胺(0.358ml)，在室溫下攪拌18小時。向反應混合物中加入水(5ml)，液體發生分離。用乙酸乙酯(5ml×3次)萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(492mg)。TLCRf 0.90(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.05-6.97(m，2H)，6.87-6.83(m，1H)，4.85-4.75(m，1H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)，3.39(q，J＝7.0Hz，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.85-2.68(m，2H)，2.15-2.05(m，4H)，2.00-1.75(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)。實施例6(1)(2S)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·甲酯 用(R)-(+)-乳酸甲酯代替(S)-(-)-乳酸甲酯，進行與實施例6同樣的操作，得到具有下述物性值的本發明化合物。TLCRf 0.90(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.05-6.97(m，2H)，6.87-6.83(m，1H)，4.85-4.75(m，1H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)，3.39(q，J＝7.0Hz，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.85-2.68(m，2H)，2.15-2.05(m，4H)，2.00-1.75(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)。實施例7-實施例7(2)使用實施例5、實施例6以及實施例6(1)製備的化合物代替實施例1製備的化合物，進行與實施例2同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例73-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸 TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.03-6.95(m，3H)，4.87-4.80(m，1H)，3.74(s，3H)，331(br，1H)，3.24-3.19(m，2H)，2.96-2.85(m，2H)，2.66-2.53(m，4H)，2.27-2.20(m，2H)，2.16-2.05(m，2H)，1.96-1.80(m，2H)，1.75-1.63(m，4H)，1.63-1.48(m，2H)。實施例7(1)(2R)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸 TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10-7.00(m，2H)，6.90-6.85(m，1H)，4.88-4.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.50(br.q，J＝7.0Hz，1H)，3.28-3.04(m，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.50-2.15(m，5H)，2.05-1.80(m，6H)，1.70-1.55(m，2H)，1.48(br.d，J＝7.0Hz，3H)；[α]D＝+10.69(c0.305，DMSO)。實施例7(2)(2S)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸 TLCRf 0.20(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.10-7.00(m，2H)，6.90-6.80(m，1H)，4.86-4.58(m，1H)，3.84(s，3H)，3.54-3.44(m，1H)，3.34-3.20(m，2H)，3.14-3.02(m，1H)，3.00-2.86(m，1H)，2.50-1.75(m，11H)，1.75-1.55(m，2H)，1.45(br.d，J＝7.0Hz，3H)。[α]D＝-10.40(c0.245，DMSO)。實施例8-實施例8(2)使用實施例7-實施例7(2)製備的化合物代替實施例2製備的化合物，進行與參考例5→實施例3同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例8N-羥基-3-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(br，3H)，4.86-4.79(m，1H)，3.72(s，3H)，3.37-3.28(m，2H)，3.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59-2.48(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.92-1.84(m，4H)，1.80-1.65(m，2H)，1.54-1.41(m，2H)。實施例8(1)(2R)-N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.08-7.00(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.95-5.50(m，3H)，4.80-4.72(m，1H)，3.73(s，3H)，3.38-3.25(m，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.15-2.00(m，4H)，1.95-1.65(m，6H)，1.55-1.45(m，2H)，1.43(br.d，J＝6.6Hz，3H)。[α]D＝+8.76(c0.37，DMSO)。實施例8(2)(2S)-N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80-6.20(m，3H)，4.80-4.72(m，1H)，3.72(s，3H)，3.40(br.q，J＝6.9Hz，1H)，3.14-3.02(m，2H)，3.00-2.88(m，1H)，2.82-2.70(m，1H)，2.20-2.05(m，4H)，1.9.5-1.65(m，6H)，1.55-1.45(m，2H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)。[α]D＝-8.72(c0.15，DMSO)。參考例61-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環戊-3-烯腈 在氬氣氣氛下，將2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(4.0g)溶於四氫呋喃(75ml)中，在-78℃下滴加1.0M六甲基二矽氮烷鋰的四氫呋喃溶液(40.4ml)，在-78℃下攪拌1小時。向反應混合物中滴加1，2-二氯丁烯(1.20ml)，在-78℃下攪拌1.5小時。用飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水順序洗滌萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)純化殘餘物，得到具有下述物性值的標題化合物(3.05g)。TLCRf 0.39(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.00-6.95(m，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，5.82(s，2H)，4.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.35-3.20(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.00-1.75(m，6H)，1.70-1.55(m，2H)。參考例72-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-(2-氧代乙基)丁腈 將參考例6製備的化合物(460mg)溶於二氯甲烷(10ml)中，在-78℃下吹入臭氧25分鐘，之後加入三苯膦(513mg)，在-78℃下攪拌30分鐘。在室溫下攪拌反應混合物1小時，之後減壓濃縮，得到標題化合物(1.27g)。將得到的化合物不經純化而用於隨後的反應。實施例92-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸·苄酯 向參考例7製備的化合物(1.27g)和2-氨基-2-甲基丙酸·苄酯(374mg)的二氯乙烷(10ml)溶液中順序加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.03g)和乙酸(0.56ml)，在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，之後用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順序洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(196 mg)。TLCRf 0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.45-7.30(m，5H)，7.05-6.95(m，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.80(m，1H)，3.84(s，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.10-2.00(m，4H)，2.05-1.80(m，6H)，1.80-1.50(m，2H)，1.38(s，6H)。實施例10-實施例10(2)使用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈或相應的腈衍生物、以及代替2-氨基-2-甲基丙酸·苄酯的1-氨基環丙烷甲酸·苄酯，進行與參考例6→參考例7→實施例9同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例101-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯 TLCRf 0.50(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，7.00(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.80(m，1H)，3.84(s，3H)，3.65-3.50(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，2.00-1.75(m，8H)，1.70-1.55(m，2H)，1.40-1.35(m，2H)，1.00-0.95(m，2H)。實施例10(1)1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯 TLCRf 0.48(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ7.45-7.28(m，5H)，7.02-6.97(m，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38-1.34(m，2H)，0.99-0.94(m，2H)。實施例10(2)1-(4-(3-甲氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯 TLCRf 0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.45-7.29(m，5H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.19(s，2H)，3.88(s，3H)，3.61-3.50(m，2H)，3.53(s，3H)，3.00-2.92(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.38-1.34(m，2H)，1.00-0.95(m，2H)。實施例111-(4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯·鹽酸鹽 向實施例10(2)製備的化合物(1.8g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4 N氯化氫-乙酸乙酯溶液(10ml)，在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，用乙酸乙酯洗滌殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(1.51g)。TLCRf 0.38(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.42-7.32(m，5H)，7.19(d，J＝2.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90-5.83(bs，1H)，5.22(s，2H)，4.50-4.36(m，2H)，3.89(s，3H)，3.56-3.47(m，2H)，3.27-3.09(m，2H)，2.30-2.23(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.70-1.50(br，1H)。實施例121-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯 在室溫下向實施例11所製備化合物(664mg)的二甲基甲醯胺(5ml)溶液中順序加入環丙基甲基溴化物(0.22ml)和碳酸鉀(518mg)，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順序洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥，之後減壓濃縮。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(763mg)。TLCRf 0.57(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.45-7.28(m，5H)，7.02-6.96(m，2H)，6.87-6.82(m，1H)，5.19(s，2H)，3.88-3.84(m，5H)，3.61-3.49(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，0.98-0.96(m，2H)，0.69-0.61(m，2H)，0.40-0.33(m，3H)。實施例131-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯 在室溫下向實施例11所製備化合物(664mg)的四氫呋喃(5ml)混懸液中加入三乙胺(0.21ml)、環丁醇(0.18ml)、三苯膦(787mg)以及偶氮二甲酸二乙酯(0.47ml)，在室溫下攪拌過夜。通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝7∶2)純化反應混合物，得到具有下述物性值的本發明化合物(683mg)。TLCRf 0.52(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.45-7.29(m，5H)，6.97(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.69(五重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.61-3.50(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.55-2.43(m，2H)，2.33-2.18(m，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.89-1.60(m，4H)，1.38-1.34(m，2H)，0.99-0.94(m，2H)。實施例142-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸 將實施例9製備的化合物(180mg)溶於甲醇(4ml)和四氫呋喃(4ml)中，加入10％的鈀-碳(20mg)，在氫氣氣氛、室溫下攪拌1.5小時。用硅藻土過濾反應混合物，濃縮濾液。通過矽膠柱層析(氯仿∶甲醇∶水＝10∶2∶0.1)純化殘餘物，得到具有下述物性值的本發明化合物(140mg)。TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.05-6.90(m，3H)，4.84(m，1H)，3.74(s，3H)，3.80-3.00(br，1H)，3.15-3.00(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.65-1.55(m，2H)，1.25(s，6H)。實施例14(1)-實施例14(4)使用實施例10、實施例10(1)、實施例12和實施例13製備的化合物代替實施例9製備的化合物，進行與實施例14同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例14(1)1-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸 TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.29(br.s，1H)，7.05-6.90(m，3H)，4.82(m，1H)，3.73(s，3H)，3.45-3.30(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，2.00-1.60(m，8H)，1.65-1.50(m，2H)，1.25-1.10(m，2H)，0.95-0.80(m，2H)。實施例14(2)1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸 TLCRf 0.38(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.45-12.15(br，1H)，7.03-6.93(m，3H)，4.04(q，J＝6.9HZ，2H)，3.75(s，3H)，3.45-3.35(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，1.21-1.16(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)。實施例14(3)1-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸 TLCRf 0.35(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.5-12.0(br，1H)，7.04-6.93(m，3H)，3.82(d，J＝7.2HZ，2H)，3.77(s，3H)，3.46-3.36(m，2H)，2.94-2.86(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.26-1.14(m，3H)，0.91-0.85(m，2H)，0.60-0.53(m，2H)，0.35-0.28(m，2H)。實施例14(4)1-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸 TLCRf 0.36(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.5-12.1(br，1H)，7.01-6.93(m，2H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，4.73(五重峰，J＝7.5HZ，1H)，3.75(s，3H)，3.44-3.36(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.46-2.33(m，2H)，2.11-1.96(m，4H)，1.83-1.55(m，4H)，1.21-1.15(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)。實施例15-實施例15(4)使用實施例14-實施例14(4)製備的化合物代替實施例2製備的化合物，進行與參考例5→實施例3同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例15N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)-2-甲基丙醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(br.s，3H)，4.72(m，1H)，3.73(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，2.00-1.70(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)，1.39(s，6H)。實施例15(1)N-羥基-1-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.00(br.3H)，4.75(m，1H)，3.73(s，3H)，3.00-2.90(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，2.00-1.60(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)，1.10-1.00(m，2H)。實施例15(2)N-羥基-1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.42(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ8.00-7.20(br，3H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(q，J＝6.9HZ，2H)，3.74(s，3H)，2.99-2.79(m，4H)，2.19-2.10(m，4H)，1.37-1.27(m，5H)，1.09-1.03(m，2H)。實施例15(3)N-羥基-1-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.60(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ8.60-6.80(br，3H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，3.81(d，J＝6.9HZ，2H)，3.73(s，3H)，2.99-2.79(m，4H)，2.20-2.02(m，4H)，1.37-1.31(m，2H)，1.31-1.20(m，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.55-0.47(m，2H)，0.32-0.26(m，2H)。實施例15(4)N-羥基-1-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺·鹽酸鹽 TLCRf 0.64(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(吡啶-d5+CDCl3)δ8.00-7.10(br，3H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(五重峰，J＝7.5HZ，1H)，3.75(s，3H)，3.00-2.80(m，4H)，2.42-2.30(m，2H)，2.23-2.02(m，6H)，1.74-1.60(m，1H)，1.58-1.40(m，1H)，1.38-1.32(m，2H)，1.09-1.03(m，2H)。實施例16-實施例16(1)使用代替2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈的相應腈衍生物以及代替2-氨基-2-甲基丙酸·苄酯的相應衍生物，進行與參考例6→參考例7→實施例9同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例162-(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.31(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.50-7.40(m，2H)，7.45-7.25(m，3H)，7.10-7.00(m，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.30(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例16(1)2-(4-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.31(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.42-7.30(m，5H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.58(t，J＝75.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.76(s，3H)，3.32(s，2H)，3.08(dt，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.66(td，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.18(td，J＝12.0，3.9Hz，2H)，2.09-2.01(m，2H)。實施例17-實施例17(1)使用實施例16及實施例16(1)製備的化合物代替實施例9製備的化合物，進行與實施例14同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例172-(4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.43(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.66(br. 1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.30(s，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.20-2.04(m，4H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例17(1)2-(4-(3-羥基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.54(t，J＝73.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.32(s，2H)，3.07(d，J＝12.0Hz，2H)，2.66(td，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.16(td，J＝13.5，3.9Hz，2H)，2.12-2.03(m，3H)。實施例18-實施例18(2)代替實施例11所製備的化合物，使用實施例17或實施例17(1)製備的化合物，以及環丁醇或相應的醇，進行與實施例13同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例182-(4-(3-(茚滿-2-基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯 TLCRf 0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.26-7.16(m，4H)，7.09-7.05(m，2H)，6.90-6.86(m，1H)，5.20(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.44-3.35(m，2H)，3.31(s，2H)，3.27-3.19(m，2H)，3.14-3.05(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例18(1)2-(4-(3-環丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.54(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.58(t，J＝75.0Hz，1H)，4.69(m，1H)，3.76(s，3H)，3.33(s，2H)，3.09(dt，J＝12.3，2.7Hz，2H)，2.66(td，J＝12.3，2.7Hz，2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.29-2.13(m，4H)，2.11-2.02(m，2H)，1.89(m，1H)，1.72(m，1H)。實施例18(2)2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.29(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.27-7.16(m，6H)，7.07(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.38(t，J＝75.3Hz，1H)，5.26-5.20(m，1H)，3.76(s，3H)，3.41(dd，J＝16.5，6.3Hz，2H)，3.34(s，2H)，3.20(dd，J＝16.5，3.3Hz，2H)，3.11(d，J＝12.0Hz，2H)，2.69(dt，J＝12.0，2.4Hz，2H)，2.28-2.19(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)。實施例19-實施例19(5)使用實施例17(1)製備的化合物代替實施例11製備的化合物，以及環丙基甲基溴或相應的滷代衍生物，進行與實施例12同樣的操作，得到下示本發明化合物。實施例192-(4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.80(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.63(t，J＝75.6Hz，1H)，3.88(d，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.32(s，2H)，3.08(dt，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.66(td，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.27-2.15(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.28(m，1H)，0.69-0.63(m，2H)，0.40-0.33(m，2H)。實施例19(1)2-(4-(3-環丁基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.84(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.57(t，J＝75.3Hz，1H)，3.99(d，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.33(s，2H)，3.09(dt，J＝11.7，2.4Hz，2H)，2.81(m，1H)，2.67(td，J＝11.7，2.4Hz，2H)，2.28-1.82(m，10H)。實施例19(2)2-(4-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.57(t，J＝75.3Hz，1H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.32(s，2H)，3.08(d，J＝12.0Hz，2H)，2.66(dt，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)。實施例19(3)2-(4-(3-丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.57(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.56(t，J＝75.0Hz，1H)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.33(s，2H)，3.13-3.05(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.27-2.17(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)。實施例19(4)2-(4-(3-丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.56(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.57(t，J＝75.0Hz，1H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.33(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.86(sext，J＝7.0Hz，2H)，1.06(t，J＝7.0Hz，3H)。實施例19(5)2-(4-(3-(2-甲基丙氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯 TLCRf 0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.56(t，J＝75.3Hz，1H)，3.78(d，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.33(s，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.25-2.00(m，1H)，2.20-2.00(m，2H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)。實施例20-實施例20(8)使用實施例18-實施例18(2)和實施例19-實施例19(5)製備的化合物代替實施例1製備的化合物，與實施例2同樣操作，得到下示本發明化合物。
通過已知方法將實施例20(3)的化合物轉化為鹽酸鹽。實施例202-(4-(3-(茚滿-2-基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.68(氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.28-7.23(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，5.28(m，1H)，3.69(s，3H)，3.80-2.60(br，1H)，3.39-3.30(m，2H)，3.25(s，2H)，3.16-2.98(m，4H)，2.66-2.53(m，2H)，2.15-1.97(m，4H)。實施例20(1)2-(4-(3-環丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.67(氯仿∶甲醇＝3∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.08(t，J＝74.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.25-2.60(br.s，1H)，3.24(s，2H)，3.01(br.d，J＝12.0Hz，2H)，2.58(br.t，J＝12.0Hz，2H)，2.48-2.34(m，2H)，2.16-1.94(m，6H)，1.77(m，1H)，1.62(m，1H)。實施例20(2)2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.24(氯仿∶甲醇∶乙酸＝ 9∶1∶0.1)；NMR(DMSO-d6)δ7.32-7.14(m，7H)，6.91(t，J＝74.4Hz，1H)，5.43-5.37(m，1H)，4.00-2.60(br，1H)，3.39(dd，J＝16.8，6.0Hz，2H)，3.24(s，2H)，3.07-3.00(m，4H)，2.60(dt，J＝11.7，3.0Hz，2H)，2.17-2.03(m，4H)。實施例20(3)2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·鹽酸鹽 TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.21-7.14(m，2H)，7.02(t，J＝74.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.95-2.95(br.s，2H)，3.85(d，J＝6.9Hz，2H)，3.58(br.d，J＝12.0Hz，2H)，3.23(br.t，J＝12.0Hz，2H)，2.54-2.31(m，4H)，1.14(m，1H)，0.47(m，2H)，0.24(m，2H)。實施例20(4)2-(4-(3-環丁基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝3∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.03(t，J＝74.4Hz，1H)，4.06(d，J＝6.6Hz，2H)，4.00-2.80(br.s，1H)，3.24(s，2H)，3.02(br.d，J＝12.0Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.59(td，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.17-1.95(m，6H)，2.00-1.75(m，4H)。實施例20(5)2-(4-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.1)；NMR(DMSO-d6)δ7.22-7.19(m，2H)，7.09(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.06(t，J＝74.4Hz，1H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，4.00-3.00(br，1H)，3.21(s，2H)，3.01(d，J＝12.0Hz，2H)，2.57(dt，J＝11.7，3.0Hz，2H)，2.13-1.99(m，4H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。實施例20(6)2-(4-(3-丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf0.56(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.57(t，J＝75.2Hz，1H)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H)，3.57(br，1H)，3.29(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.30-2.19(m，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.58-1.44(m ，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)。實施例20(7)2-(4-(3-丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.40-11.00(br，1H)，7.30-7.15(m，2H)，7.11(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.05(t，J＝74.4Hz，1H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.23(s，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.20-2.00(m，4H)，1.74(六重峰，J＝6.6Hz，2H)，0.98(t，J＝6.6Hz，3H)。實施例20(8)2-(4-(3-(2-甲基丙氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸 TLCRf 0.63(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.20-10.80(br，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.11(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.04(t，J＝74.4Hz，1H)，3.86(d，J＝6.3Hz，2H)，3.23(s，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.20-2.00(m，5H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)。參考例83-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2，4-雙(乙氧羰基)-5-羥基-5-甲基環己-1-酮 將3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(30g)和乙醯乙酸乙酯(33.36ml)溶於乙醇(7ml)中，加入哌啶(4ml)，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入乙醇，使固形物破碎後濾出。用乙醇洗滌濾出物，得到具有下述物性值的標題化合物(37.1g)。TLCRf 0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(DMSO-d6)δ6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.75-4.69(m，1H)，3.95-3.70(m，6H)，3.67(s，3H)，3.26(d，J＝12.0Hz，1H)，2.90(d，J＝13.5Hz，1H)，2.31(d，J＝13.5Hz，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.78-1.63(m，4H)，1.63-1.53(m，2H)，1.23(s，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)。參考例93-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羧基甲基丙酸 將參考例8製備的化合物(37.1g)溶於乙醇(370ml)和四氫呋喃(200ml)中，加入氫氧化鈉(200g)和水(200ml)，加熱回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，之後減壓餾去乙醇。用冰浴冷卻反應混合物的同時，用濃鹽酸(410ml)進行中和，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水順序洗滌萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮，得到具有下述物性值的標題化合物(26.28g)。將得到的化合物不經純化而用於隨後的反應。TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(DMSO-d6)δ12.01(br，2H)，6.83-6.79(m，2H)，6.72(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，4.77-4.71(m，1H)，3.68(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，2.59(dd，J＝15.6，6.3Hz，2H)，2.46(dd，J＝15.6，8.4Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.76-1.62(m，4H)，1.62-1.46(m，2H)。參考例104-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-2，6-二酮 向參考例9製備的化合物(26.28g)中加入脲(14.5g)，在165℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入二氯甲烷(150ml)。過濾不溶物，減壓濃縮濾液。向殘餘物中加入乙酸乙酯使其破碎後，進行重結晶。濾出結晶並進行乾燥，得到具有下述物性值的標題化合物(14.02g)。TLCRf 0.77(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，6.89-6.85(m，2H)，6.75(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，4.76(m，1H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，2.77(dd，J＝16.8，10.8Hz，2H)，2.61(dd，J＝16.8，4.7Hz，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.78-1.61(m，4H)，1.61-1.50(m，2H)。參考例114-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)哌啶·鹽酸鹽 將氫化鋁鋰(7.0g)懸浮於四氫呋喃(150ml)中，在冰冷卻、不超過30℃的內溫下滴加參考例10製備的化合物(7g)的四氫呋喃(150ml)溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用冰冷卻後，在不超過30℃的內溫下滴加飽和硫酸鈉水溶液(30ml)，在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入乙醚(200ml)和無水硫酸鎂，在室溫下攪拌2小時。用硅藻土過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。向殘餘物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(6ml)進行攪拌，之後減壓濃縮，得到具有下述物性值的標題化合物(7.2g)。TLCRf 0.15(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMSO-d6)δ6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝1.9Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，4.75(m，1H)，3.68(s，3H)，3.36(m，1H)，3.31(br，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，1.94-1.39(m，12H)。實施例212-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酸·乙酯 使用參考例11製備的化合物代替參考例4製備的化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到具有下述物性值的本發明化合物。TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ6.82-6.71(m，3H)，4.75(m，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.25(s，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.43(m，1H)，2.33-2.23(m，2H)，1.95-1.75(m，10H)，1.70-1.50(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例222-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酸 使用實施例21製備的化合物代替實施例1製備的化合物，進行與實施例2同樣的操作，得到具有下述物性值的本發明化合物。TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(DMSO-d6)δ6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝1.8 Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.1，1.8 Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.11(s，2H)，3.70(s，3H)，3.59-3.49(m，2H)，3.32(br，1H)，3.18-3.05(m，2H)，2.74-2.68(m，1H)，2.04-1.80(m，6H)，1.77-1.63(m，4H)，1.63-1.50(m，2H)。製劑例1通過常規方法將以下各成分混合後壓片，得到100片每片中含50mg活性成分的片劑。N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 …… 5.0g羧甲基纖維素鈣(崩解劑) …… 0.2g硬脂酸鎂(潤滑劑) …… 0.1g微晶纖維素 …… 4.7g製劑例2通過常規方法將以下各成分混合後，通過常規方法對溶液進行滅菌，以5ml分裝於安瓿中，通過常規方法進行冷凍乾燥，得到100支每支安瓿中含20mg活性成分的安瓿。N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺·鹽酸鹽 …… 2.0g甘露醇 …… 20g蒸餾水 …… 1000ml
權利要求
1.通式(I)所示哌啶衍生物化合物或它們的無毒性的鹽 [其中R1表示1)氫原子或2)氰基；R2和R3各獨立表示1)C1-8烷基、2)C3-7環烷基、3)被C3-7環烷基取代的C1-8烷基、4)被1-3個滷原子取代的C1-8烷基、5)氫原子、6)被苯基取代的C1-8烷基、7)被C1-8烷氧基取代的C1-8烷基、或者 (其中n表示1-5)；R4和R5各獨立表示1)氫原子或2)C1-8烷基，或者R4和R5與結合的碳原子一起表示C3-7的飽和碳環；R6表示1)羥基、2)C1-8烷氧基、3)-NHOH基、或者4)被苯基取代的C1-8烷氧基；m表示0或1-4的整數]。
2.權利要求1的哌啶衍生物化合物或它們的無毒性鹽，其中所述通式(I)的化合物由通式(I′)表示 (式中R6′表示1)羥基、2)C1-8烷氧基或者4)被苯基取代的C1-8烷氧基，其他符號表示與權利要求1所述相同的含義)。
3.權利要求1的哌啶衍生物化合物或它們的無毒性鹽，其中所述通式(I)的化合物由通式(I″)表示 (式中所有符號表示與權利要求1所述相同的含義)。
4.權利要求2的哌啶衍生物化合物，其中所述R6′為羥基。
5.權利要求2的哌啶衍生物化合物，其中所述R6′為C1-8烷氧基或被苯基取代的C1-8烷氧基。
6.權利要求4的哌啶衍生物化合物，其中所述化合物為(1)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(2)2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(3)2-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(4)2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(5)2-(4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(6)2-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(7)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸(8)4-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁酸(9)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁酸(10)2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(11)2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(12)2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸(13)2-(4-(3-環戊氧基-4-異丙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(14)2-(4-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(15)2-(4-(3-環己氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(16)3-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸(17)(2R)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸(18)(2S)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸(19)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸(20)1-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸(21)1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸(22)1-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸(23)1-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸(24)2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(25)2-(4-(3-環丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(26)2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(27)2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(28)2-(4-(3-環丁基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(29)2-(4-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(30)2-(4-(3-丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(31)2-(4-(3-丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸(32)2-(4-(3-(2-甲基丙氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸或(33)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酸。
7.權利要求5的哌啶衍生物化合物，其中所述化合物為(1)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(2)2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(3)2-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(4)2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(5)2-(4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(6)2-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(7)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·乙酯(8)4-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁酸·乙酯(9)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)4-氰基哌啶-1-基)丁酸·乙酯(10)2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(11)2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(12)2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·乙酯(13)2-(4-(3-環戊氧基-4-異丙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(14)2-(4-(3-異丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(15)2-(4-(3-環己氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(16)3-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·甲酯(17)(2R)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·甲酯(18)(2S)-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙酸·甲酯(19)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸·苄酯(20)1-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯(21)1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯(22)1-(4-(3-甲氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯(23)1-(4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯(24)1-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯(25)1-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲酸·苄酯(26)2-(4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(27)2-(4-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(28)2-(4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(29)2-(4-(3-羥基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(30)2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基)-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·乙酯(31)2-(4-(3-環丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(32)2-(4-(3-(茚滿-2-基氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(33)2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(34)2-(4-(3-環丁基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(35)2-(4-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(36)2-(4-(3-丁氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(37)2-(4-(3-丙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯(38)2-(4-(3-(2-甲基丙氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙酸·甲酯或(39)2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酸·乙酯。
8.權利要求3的哌啶衍生物化合物，其中所述化合物為(1)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(2)N-羥基-2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(3)N-羥基-2-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(4)N-羥基-2-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(5)N-羥基-2-(4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(6)N-羥基-2-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(7)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺(8)N-羥基-4-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁醯胺(9)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丁醯胺(10)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(11)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(12)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-乙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺(13)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-異丙氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)乙醯胺(14)N-羥基-3-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺(15)(2R)-N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺(16)(2S)-N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)丙醯胺(17)N-羥基-2-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)-2-甲基丙醯胺(18)N-羥基-1-(4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺(19)N-羥基-1-(4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺(20)N-羥基-1-(4-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺或(21)N-羥基-1-(4-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-4-氰基哌啶-1-基)環丙烷甲醯胺。
9.PDE4抑制劑，該抑制劑含有權利要求1的通式(I)所示哌啶衍生物化合物或它們的無毒性鹽作為有效成分。
10.下述疾病的預防和/或治療劑，它含有權利要求1的通式(I)所示哌啶衍生物化合物或它們的無毒性鹽作為有效成分，所述疾病為炎症性疾病(氣喘、阻塞性肺病、敗血症、肉樣瘤病、腎炎、肝炎、腸炎)、糖尿病性疾病、變應性疾病(變應性鼻炎、變應性結膜炎、特應性皮炎)、自體免疫疾病(潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、風溼病、牛皮癬、多發性硬化症、膠原病)、骨質疏鬆症、骨折、肥胖、抑鬱、帕金森氏病、痴呆、缺血再灌注損傷、白血病、AIDS。
全文摘要
通式(I)(式中各符號具有與說明書中所述相同的含義)所示哌啶衍生物或其無毒性鹽。由於通式(I)所示化合物具有PDE4抑制活性，因而對於預防和/或治療炎症性疾病、糖尿病性疾病、變應性疾病、自體免疫疾病、骨質疏鬆症、骨折、肥胖、抑鬱、帕金森氏病、缺血再灌注損傷、白血病等是有用的。
文檔編號A61P17/00GK1468219SQ01817009
公開日2004年1月14日 申請日期2001年8月9日 優先權日2000年8月11日
發明者中井久郎, 岸川勝哉, 哉 申請人:小野藥品工業株式會社