新的2,3－亞甲基－胺基酸化合物,它們的製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-10-07 14:58:49 2

專利名稱：新的2,3－亞甲基－胺基酸化合物,它們的製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的2，3-亞甲基-胺基酸化合物，它們的製備方法和含有它們的藥物組合物，以及它們作為胰蛋白酶相關的絲氨酸蛋白酶抑制劑的用途。
絲氨酸蛋白酶之一，凝血酶，是凝固的關鍵酶，並且尤其就其引起凝固級聯的自擴增的顯著能力來看，其在靜脈和動脈血栓形成病理中起中心作用(F.Toti等，Sang，Thrombose，Vaisseaux1992，4，483-494和T.M.Reilly等，Blood Coagulation and Fibrinolysis1992，3，513-517)。
凝血酶的特異性和直接抑制作用比用肝素治療更有效並且出血風險更小。現在確實存在凝血酶的直接抑制劑，但是這樣的肽物質的缺點在於當口服途徑給藥時它們是沒有活性的。
具有口服抗凝活性的模擬肽化合物已經在文獻中有過描述。這些特別包括描述於專利說明書EP293881，EP471651，EP615978和EP792883中的硼酸化合物和描述於專利說明書WO9429336和WO9523609中的化合物。
因此，目的在於提高已經在文獻中描述的化合物的藥效和選擇性的新的絲氨酸蛋白酶抑制劑的合成引起了特別關注。
另外，新的化合物延長各種凝固時間並且當口服途徑給藥時是有活性的。
更具體地說，本發明涉及式(I)的化合物，它們的異構體，以及它們與藥學可接受酸或鹼的加成鹽
其中n代表2或3，R1代表(C3-C8)環烷基，任選取代的苯基或者被一個或多個相同或不同的選自滷素，(C3-C8)環烷基和任選取代的苯基的基團任選取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R2代表-氨基，-任選被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和羥基的基團取代的脒基，-任選被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的胍基，或者-任選被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的異硫脲基，Ar 代表芳基或單環含氮雜芳基，X1代表羥基，氨基或-NHR3基團，R3代表炔丙基，亞氨基甲基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺醯基，直鏈或支鏈芳基(C1-C6)烷基磺醯基，-CONR』3R」3基團或者任選被下面的取代基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基-CO2R』3基團，-CONR』3R」3基團，-雜環基團，-氨基磺醯基，-芳基，或者-雜芳基，R』3和R」3可以是相同或不同的，各自代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺醯基，芳基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(任選被羧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基或者氨基甲醯基取代)，或者與載有它們的氮原子形成雜環基團。
不意味著任何限制，藥學可接受酸中可以提到鹽酸，氫溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，草酸，甲磺酸，苯磺酸，樟腦酸等。
不意味著任何限制，藥學可接受鹼中可以提到氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁基胺等等。
任選被取代的苯基理解為被一個或多個相同或不同的選自滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，直鏈或支鏈三滷代-(C1-C6)烷基和氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)的基團取代。
雜環基團理解為指包含一個，兩個或三個選自氧，氮和硫的雜原子且具有5-12個成環原子的飽和或不飽和單環或雙環基團，應理解雜環可以任選被一個或多個相同或不同的選自滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，氧代，羥基，直鏈或支鏈三滷代-(C1-C6)烷基和氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)的基團取代。優選的雜環基團是嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，二氫三唑基和咪唑啉基。
芳基理解為指苯基，聯苯基或萘基，這些基團的每一個任選被一個或多個相同或不同的選自滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，直鏈或支鏈三滷代-(C1-C6)烷基，氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和羧基的基團取代。
雜芳基理解為指包含一個，兩個或三個選自氧，氮和硫的雜原子且具有5-12個成環原子的芳族單環或雙環基團，應理解雜芳基可以任選被一個或多個相同或不同的選自滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，三滷代甲基和氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)的基團取代。不意味著任何限制，可以提到下面的雜芳基噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡唑基和喹啉基。優選的雜芳基是任選被取代的吡啶基和任選被取代的喹啉基。
式(I)化合物的2，3-亞甲基-胺基酸基團的優選相對構型是順式((2R，3S)或(2S，3R))。式(I)化合物的2，3-亞甲基-胺基酸基團的優選絕對構型是(2S，3R)。
式(I)的優選R1基團是環烷基和任選被取代的烷基。
式(I)的優選R2基團是氨基和脒基。
與對於式(I)定義的基團Ar相關的術語「芳基」優選是任選被取代的苯基。
與對於式(I)定義的基團Ar相關的術語「單環含氮的雜芳基」優選是任選被取代的吡啶基。
式(I)的優選X1基團是氨基和基團-NHR3，其中R3代表直鏈或支鏈芳基(C1-C6)烷基磺醯基或者任選被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
本發明還涉及製備式(I)化合物的方法，其特徵在於使式(II)化合物
其中n如對於式(I)所定義和Bn代表苄基，在肽偶聯劑存在下與式(III)化合物反應
其中R1如對於式(I)所定義，X2代表氧原子或-NH-，和P1代表氨基官能保護基或羥基官能保護基，得到式(IV)化合物
其中n，R1，X2，Bn和P1如上定義，式(IV)化合物然後通過催化氫化或者通過水解轉化為式(V)化合物
其中n，R1，X2和P1如上定義，式(V)化合物然後在肽偶聯劑存在下與式(VI)化合物反應
其中Ar如對於式(I)所定義和R4代表R2或者R2-P2，R2如對於式(I)所定義和P2代表氨基官能保護基，得到式(VII)化合物
其中n，R1，R4，Ar，X2和P1如上定義，式(VII)化合物然後通過一次或多次去保護，烷基化或還原性胺化反應轉化為式(I)化合物，如果需要，式(I)化合物根據常規純化技術被純化，如果需要的話，根據常規分離技術被分離為其異構體，並且如果需要的話，被轉化為與藥學可接受酸或鹼的加成鹽。
根據A.Hercouet等描述的方法(TetrahedronAsymmetry1996，Vol.7，No.5，pp.1267-1268和Tet.Lett.1996，Vol.37，No.26，pp.4529-4532)得到式(II)化合物。
除了本發明的化合物是新的這一事實，它們還特別具有有價值的藥理學性質。
它們是有效的胰蛋白酶相關的絲氨酸蛋白酶抑制劑，其與其它凝固和纖維蛋白溶解絲氨酸蛋白酶相比對於凝血酶表現出明顯的選擇性。
因此這些性質使得它們可用於治療穩定的或不穩定的咽峽炎，血栓形成源性疾病和/或引起血栓形成併發症的疾病，用於治療或預防心肌梗塞和靜脈或動脈血栓形成，還用於治療血管和心血管疾病，例如動脈粥樣硬化，動脈炎，靜脈疾病的併發症和用於治療涉及凝血酶生成和/或活性的所有疾病。
它們可以同樣用於與溶栓劑聯合的治療。
本發明還涉及含有作為活性成分的式(I)化合物與一種或多種合適的惰性無毒賦形劑的藥物組合物。根據本發明的藥物組合物中可以更具體地提到適合口服，腸胃外給藥(靜脈內或皮下)或者經鼻給藥的那些，片劑或糖錠劑，舌下含片，明膠膠囊，錠劑，栓劑，乳膏，軟膏劑，皮膚用凝膠體，注射製劑，飲用懸浮液等等。
可以根據疾病的性質和嚴重性，給藥途徑以及患者的年齡和體重採用有效劑量。劑量變化是每天1-500毫克，一次或多次給藥。
下面的實施例詳細說明本發明，但是無論如何不是對本發明的限制。
實施例中使用的縮寫如下HOBT1-羥基苯並三唑水合物TBTUO-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸鹽(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨酸理解為指(1S，5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸。(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨酸理解為指(1S，6R)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-1-羧酸。
具有(3α)或(3β)構型的化合物理解為是選自(3R)和(3S)立體異構體的化合物，應理解當(3α)化合物代表(3R)或(3S)立體異構體之一時，則(3β)化合物代表另一個立體異構體，3位碳原子的絕對構型不確定。
使用的起始物是已知的或者根據已知的製備方法製備。
製備A至H產生在本發明化合物的製備中使用的合成中間體。
根據常規分光光度技術(紅外，NMR，質譜，…)測定實施例中描述的化合物的結構。製備A(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨酸苄酯根據A.Hercouet等描述的方法(TetrahedronAsymmetry1996，Vol.7，No.5，pp.1267-1268)得到期望的產物。製備B(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨酸苄酯根據A.Hercouet等描述的方法(Tet.Lett.1996，Vol.37，No.26，pp.4529-4532)得到期望的產物。製備C[4-氨基甲基苯基]-(亞氨基)-甲基氨基甲酸苄酯根據G.De Nanteuil等描述的方法(Synth.Comm.1998，Vol.28，No.23，pp.4419-4429)得到期望的產物。製備D6-氨基-3-氨基甲基吡啶以小部分向四氫呋喃中的10毫摩爾6-氨基-煙醯胺中加入氫化鋁鋰(21毫摩爾)。混合物回流下加熱72小時，然後降至室溫並且用水水解後用1N氫氧化鈉溶液水解。攪拌1小時後，混合物通過硅藻土過濾並且用85/15四氫呋喃/甲醇混合物洗滌。然後蒸發出溶劑，得到的殘餘物通過在矽膠上色譜純化，得到白色固體形式的期望產物。製備E6-氨基-3-氨基甲基-2-甲基吡啶步驟A6-氨基-3-氰基-2-甲基吡啶向溶解於二甲基甲醯胺中的10毫摩爾6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶加入12毫摩爾氰化銅(I)。混合物在回流下加熱10小時後冷卻到80℃並且倒入氰化鈉(40毫摩爾)水溶液中。室溫下攪拌1小時後，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相被洗滌後乾燥並蒸發，得到赭色固體形式的期望產物。步驟B6-氨基-3-氨基甲基-2-甲基吡啶根據實施例1的步驟B中描述的方法從上面步驟中描述的化合物並且使用阮內鎳作為催化劑獲得期望的產物。製備F6-氨基-3-氨基甲基-5-甲基吡啶根據製備E中描述的方法從6-氨基-3-溴-5-甲基吡啶獲得期望的產物。製備G[4-氨基甲基苯胺基]-(亞氨基)-甲基氨基甲酸苄酯步驟A4-[(氨基-(亞氨基)-甲基)氨基]苄基亞氨二碳酸二-(叔丁基)酯在80毫升無水乙醇中將10毫摩爾4-氨基苄基亞氨二碳酸二-(叔丁基)酯和100毫摩爾氨氰在回流下加熱2天。通過蒸發去除乙醇，並通過在二氧化矽上色譜純化，得到期望的產物。步驟B4-[二-(叔丁氧羰基)氨基甲基]苯胺基-(亞氨基)-甲基氨基甲酸苄酯5℃下，向溶解於四氫呋喃的上面步驟中得到的10毫摩爾化合物中加入99毫摩爾4N氫氧化鈉溶液，然後在5℃下滴加24毫摩爾氯甲酸苄酯。室溫下攪拌一夜後，傾析反應混合物，蒸發有機相，得到的殘餘物用乙酸乙酯洗滌，過濾後乾燥，得到期望的產物。步驟C[4-氨基甲基苯胺基]-(亞氨基)-甲基氨基甲酸苄酯0℃，攪拌下，向上面步驟中描述的化合物(10毫摩爾)的乙酸乙酯溶液中通入氯化氫氣流30分鐘。室溫下攪拌一夜後，過濾出生成的沉澱，用乙酸乙酯洗滌後使用乾燥器真空乾燥。製備H[4-氨基甲基苯胺基]-硫代羰基(carbothioyl)-氨基甲酸苄酯根據製備G中描述的方法從4-氨基苄基亞氨二碳酸二-(叔丁基)酯和硫氰酸獲得期望產物。實施例11-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽
步驟A1-[N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨酸苄酯向製備A中描述的化合物(10毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸(10毫摩爾)的二甲基甲醯胺溶液加入TBTU(11毫摩爾)，HOBT(11毫摩爾)和二異丙基乙基胺(22毫摩爾)。室溫下攪拌一夜後蒸發溶劑。得到的殘餘物溶解於乙酸乙酯，有機相被洗滌後乾燥並蒸發得到油狀物形式的期望產物。步驟B1-[N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨酸在10％Pd/C(0.5克)存在下將上面步驟描述的化合物(10毫摩爾)的乙醇溶液置於氫氣下一夜。過濾去除催化劑後蒸發溶劑，得到白色透明固體。步驟C1-[N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺向上面步驟中描述的化合物(10毫摩爾)和製備E中描述的化合物(10毫摩爾)的二甲基甲醯胺溶液加入TBTU(11毫摩爾)和二異丙基乙基胺(11毫摩爾)。室溫下攪拌一夜後蒸發溶劑。得到的殘餘物溶解於乙酸乙酯，有機相被洗滌後乾燥並蒸發。通過在矽膠上使用1/1二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液色譜純化殘餘物，得到期望的產物。步驟D1-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽0℃，攪拌下，向上面步驟中描述的化合物(10毫摩爾)的乙酸乙酯溶液中通入氯化氫氣流30分鐘。室溫下攪拌一夜後，過濾出生成的沉澱，用乙酸乙酯洗滌後使用乾燥器真空乾燥。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值 55.93 7.47 14.82 15.01實測值55.93 7.68 14.10 14.47熔點＞200℃實施例21-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟A1-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[4-(苄基氧基羰基氨基-(亞氨基)-甲基)苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。步驟B1-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1的步驟B描述的方法，從上面步驟描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％H％ N％ Cl％計算值 57.027.30 14.46 14.63實測值 57.567.23 14.46 15.17實施例31-[N-羧基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽步驟A1-[N-苄基羧基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[4-(脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺向實施例2描述的化合物(10毫摩爾)的乙腈溶液加入碳酸鉀(30毫摩爾)後加入2-溴乙酸苄酯(11毫摩爾)，攪拌一夜後過濾溶液並蒸發，殘餘物溶解於乙酸乙酯，並且將有機相洗滌，乾燥後蒸發。步驟B1-[N-羧基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[4-(脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺根據實施例1的步驟B描述的方法，從上面步驟獲得的化合物獲得期望的產物。步驟C1-[N-羧基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[4-(脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例1的步驟D描述的方法，從上面步驟獲得的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％H％N％ Cl％計算值 59.347.1713.84 7.01實測值 59.437.1613.73 7.60實施例41-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-異硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟A1-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[4-異硫脲基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備H描述的化合物，獲得期望的產物。步驟B1-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[4-異硫脲基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺根據J.Org.Chem.1996，61，3849-3862中描述的方法，從上面步驟獲得的化合物和甲醛在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，獲得期望的產物。步驟C1-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[4-異硫脲基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1的步驟D描述的方法，從上面步驟描述的化合物獲得期望的產物。實施例51-[N-苄基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-異硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟A1-[N-苄基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-異硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺向0℃下實施例4的步驟A中獲得的化合物(10毫摩爾)的二氯甲烷溶液加入二異丙基乙基胺(30毫摩爾)後滴加苄基氯(11毫摩爾)，0℃下攪拌4小時後，水解溶液，有機相用1N鹽酸溶液洗滌後用水洗滌並接著蒸發，通過在矽膠上使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液色譜純化殘餘物，獲得期望的產物。步驟B1-[N-苄基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-異硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1的步驟D描述的方法，從上面步驟描述的化合物獲得期望的產物。實施例61-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟A1-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[4-胍基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備G描述的化合物獲得期望的產物。步驟B1-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例4的步驟B和C描述的方法，從上面步驟獲得的化合物獲得期望的產物。實施例71-[N-苄基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例5描述的方法，從實施例6的步驟A獲得的化合物獲得期望的產物。實施例81-[(2R)-3-苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-苯基丙氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％H％N％Cl％計算值 57.746.1114.64 14.82實測值 57.645.9114.45 14.65實施例91-[N-苄基磺醯基-(2R)-3-苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽步驟A1-[N-苄基磺醯基-(2R)-3-苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺向0℃下實施例8描述的化合物(10毫摩爾)的二氯甲烷溶液中加二異丙基乙基胺(30毫摩爾)後滴加苯基甲磺醯氯(11毫摩爾)，0℃下攪拌4小時後，水解溶液，有機相用1N鹽酸溶液洗滌後用水洗滌並接著蒸發，通過在矽膠上使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫液色譜純化殘餘物，獲得期望的產物。步驟B1-[N-苄基磺醯基-(2R)-3-苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例1的步驟D描述的方法，從上面步驟描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％ S％計算值60.44 5.75 11.75 5.95 5.38實測值60.90 5.67 11.50 6.11 5.11實施例101-[N-羧甲基-(2R)-3-苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例8描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％Cl％計算值57.135.9013.33 11.47實測值57.655.5113.40 11.51實施例111-[(2R)-3，3-二苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％H％ N％Cl％計算值62.81 6.0012.63 12.79實測值63.12 6.0212.71 13.22實施例121-[(2R)-3，3-二苯基丙氨醯]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸和製備D描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析
C％ H％ N％ Cl％計算值61.365.9113.25 13.42實測值61.986.0413.46 13.67實施例131-[(2R)-3，3-二環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟AN-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二環己基丙氨酸在Rh/C(0.5克)存在下，將N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸(10毫摩爾)的乙醇溶液置於氫氣下一夜。過濾去除催化劑後蒸發溶劑，得到期望的產物。步驟B1-[(2R)-3，3-二環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備A描述的化合物，上面步驟描述的化合物和製備C描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值61.478.00 12.36 12.51實測值61.887.89 12.32 12.46實施例141-[N-羧甲基-(2R)-3，3-二環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例13描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值63.307.88 11.91 6.03實測值63.787.50 11.81 6.21實施例151-[(2R)-環己基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-環己基甘氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。實施例161-[N-苄基磺醯基-(2R)-環己基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從實施例15描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％Cl％ S％計算值59.226.5111.916.03 5.45實測值59.316.3711.936.49 5.26實施例171-[N-羧甲基-(2R)-環己基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例15描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值58.596.96 14.23 7.51實測值59.156.53 14.14 8.48實施例181-[N-乙氧羰基甲基-(2R)-環己基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從溴乙酸乙酯和實施例15描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值56.117.06 12.58 12.74實測值56.927.18 12.81 12.78實施例191-[N-羧甲基-(2R)-亮氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽步驟A1-[(2R)-亮氨醯]-N-[4-脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-亮氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。步驟B1-[N-羧甲基-(2R)-亮氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從上面步驟描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析
C％H％ N％Cl％計算值56.716.92 15.03 7.61實測值56.637.02 14.81 8.20實施例201-[N-甲基-(2R)-苯基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟A1-[(2R)-2-苯基甘氨醯]-N-[4-脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-苯基甘氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。步驟B1-[N-甲基-(2R)-苯基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例4的步驟B和C描述的方法，從上面步驟描述的化合物獲得期望的產物。實施例211-[N-苄基-(2R)-苯基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例5描述的方法，從實施例20步驟A描述的化合物獲得期望的產物。實施例221-[(2R)-3-環己基-2-羥基丙醯基]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽步驟A(2R)-3-環己基-2-羥基丙酸根據實施例13步驟A描述的方法，從(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸獲得期望的產物。步驟B(2R)-2-乙醯氧基-3-環己基丙酸向溶解於吡啶中的上面步驟中獲得的10毫摩爾化合物加入乙酸酐(11毫摩爾)。室溫攪拌1小時後，將反應混合物倒入水中並加入甲基叔丁基醚。有機相被洗滌，乾燥後蒸發，得到期望的產物。步驟C1-[(2R)-2-乙醯氧基-3-環己基丙醯基]-N-[4-(苄氧羰基氨基-(亞氨基)-甲基)苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺根據實施例1的步驟A至C描述的方法，從製備A描述的化合物，上面步驟描述的化合物和製備C描述的化合物得到期望的產物。步驟D1-[(2R)-3-環己基-2-羥基-丙醯基]-N-[4-(苄氧羰基氨基-(亞氨基)-甲基)苄基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺向溶解於四氫呋喃的上面步驟描述的10毫摩爾化合物加入1N氫氧化鈉溶液。室溫下攪拌1小時後加入乙酸乙酯，有機相被洗滌，乾燥後蒸發，得到期望的產物。步驟E1-[(2R)-3-環己基-2-羥基丙醯基]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺鹽酸鹽在10％Pd/C(0.5克)存在下，將1N鹽酸中的上面步驟描述的化合物(10毫摩爾)的乙醇溶液置於氫氣下一夜。過濾去除催化劑後蒸發溶劑，得到期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值61.537.41 12.48 7.90實測值61.367.40 12.45 8.47實施例231-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。實施例241-[N-羧甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例23描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值60.057.36 13.47 6.82實測值59.527.18 12.70 7.67實施例251-[N-乙氧羰基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從溴乙酸乙酯和實施例23描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析
C％ H％ N％ C1％計算值57.53 7.41 11.98 12.13實測值58.29 7.43 11.89 11.75實施例261-[N-氨基甲醯基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從2-溴乙醯胺和實施例23描述的化合物獲得期望的產物。實施例271-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備D描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值55.937.47 14.82 15.01實測值55.917.38 14.67 15.33實施例281-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備E描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值56.797.6714.40 14.57實測值57.377.8714.21 14.82實施例291-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例4的步驟B和C描述的方法，從實施例28描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ C1％計算值57.597.8513.99 14.17實測值57.637.5313.95 14.66實施例301-[N-乙基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟A1-[N-乙基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺根據J.Org.Chem.1996，61，3849-3862中描述的方法，從實施例28描述的化合物和乙醛在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，獲得期望的產物。步驟B1-[N-乙基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1的步驟D描述的方法，從上面步驟描述的化合物獲得期望的產物。實施例311-[N-丁基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和丁醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值59.778.36 12.91 13.07實測值60.148.25 12.83 13.29實施例321-[N-羧甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例28描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值55.147.2312.86 13.02實測值55.737.2412.68 13.00實施例331-[N-乙氧羰基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從溴乙酸乙酯和實施例28描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值56.647.5712.07 12.35實測值56.557.5812.23 12.38實施例341-[N-乙氧羰基甲氧羰基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從溴乙酸乙酯和實施例32描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值55.247.1911.11 11.24實測值55.607.2311.29 11.34實施例351-[N-(氨基甲醯基甲基)-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從2-溴乙醯胺和實施例28描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值55.247.4215.46 13.05實測值55.667.2515.41 12.98實施例361-[N-苄基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例5描述的方法，從實施例28描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值62.497.5212.15 12.30實測值62.387.6411.47 11.52實施例371-[N-(4-羥基苄基)-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和4-乙醯氧基苯甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值60.807.3111.82 11.96實測值60.207.5911.35 11.61實施例381-[N-(4-羧基苄基)-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和4-(甲氧羰基)-苯甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值60.006.9811.28 11.43實測值60.557.1411.37 11.12實施例391-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和(3，4-二甲氧基)苯甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值60.377.4410.67 10.73實測值60.497.4711.00 11.14實施例401-[N-[(聯苯基)甲基]-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和4-聯苯基甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值66.257.2610.73 10.86實測值66.657.1710.75 11.10實施例411-[N-[(2-萘基)甲基]-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和2-萘甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值65.177.2411.18 11.31實測值65.497.4210.84 10.64實施例421-[N-苯乙基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和苯基乙醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值63.047.6811.86 12.00實測值63.287.6211.73 12.01實施例431-[N-[(4-吡啶基)甲基]-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺三鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和γ-吡啶甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值56.727.0613.69 17.32實測值56.307.1413.37 18.10實施例441-[N-[(2-吡啶基)甲基]-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和2-吡啶甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值60.317.3314.55 12.28實測值60.707.3314.52 12.85實施例451-[N-[(4-喹啉基)甲基]-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和4-喹啉甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值63.147.0813.39 11.30實測值63.386.9313.40 11.79實施例461-[N-[(2-喹啉基)甲基]-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例30描述的方法，從實施例28描述的化合物和2-喹啉甲醛獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值63.147.0813.39 11.30實測值62.707.1413.53 11.67實施例471-[N-[(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)甲基]-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從實施例28描述的化合物和2-(氯甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值57.047.6217.24 12.47實測值57.887.5617.19 12.64實施例481-[N-炔丙基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從炔丙基溴和實施例28描述的化合物獲得期望的產物。實施例491-[N-((4-嗎啉基)乙基)-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從4-(2-氯乙基)-嗎啉和實施例28描述的化合物獲得期望的產物。實施例501-[N-((2-嗎啉基)甲基)-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從2-對-甲苯磺醯基氧基甲基-嗎啉和實施例28描述的化合物獲得期望的產物。實施例511-[N-((4-嗎啉基)羰基)-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從4-嗎啉-羰基氯和實施例28描述的化合物獲得期望的產物。實施例521-[N-甲基磺醯基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從實施例28描述的化合物和甲磺醯氯獲得期望的產物。實施例531-[N-苄基磺醯基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從實施例28描述的化合物獲得期望的產物。實施例541-[N-氨基磺醯基甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例9描述的方法，從實施例28描述的化合物和氨基磺醯基甲基溴獲得期望的產物。實施例551-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備F描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值56.797.6714.40 14.58實測值57.267.7114.28 15.08實施例561-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-異硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例4描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備H描述的化合物獲得期望的產物。實施例571-[N-苄基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-異硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例5描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備H描述的化合物獲得期望的產物。實施例581-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例4描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備G描述的化合物獲得期望的產物。實施例591-[N-苄基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例5描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-環己基丙氨酸和製備G描述的化合物獲得期望的產物。實施例601-[(2R)-3-苯基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-苯基丙氨酸和製備E描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值57.506.5014.58 14.76實測值57.526.4414.21 14.98實施例611-[(2R)-3，3-二苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析
C％H％N％Cl％計算值63.386.2012.3212.47實測值63.556.1712.3912.56實施例621-[(2R)-3，3-二苯基丙氨醯]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸和製備D描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％Cl％計算值61.996.1312.9113.07實測值62.376.1812.9912.82實施例631-[(2R)-3，3-二環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二環己基丙氨酸和製備E描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值61.268.3312.3212.47實測值61.038.2112.4812.77實施例641-[(2R)-3，3-二環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二環己基丙氨酸和製備D描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值60.648.1812.6312.78實測值60.888.1012.4212.86實施例651-[(2R)-環己基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-環己基甘氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的產物。實施例661-[N-羧甲基-(2R)-環己基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例65描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值 59.34 7.17 13.84 7.01實測值 59.92 7.26 13.88 7.63實施例671-[(2R)-環己基甘氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-環己基甘氨酸和製備E描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值55.937.4714.82 15.01實測值56.517.5214.83 15.20實施例681-[(2R)-環己基甘氨醯]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-環己基甘氨酸和製備D描述的化合物獲得期望的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值55.027.2615.28 15.47實測值55.507.3615.41 15.91實施例691-[(2R，3α)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽步驟A3-環己基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸苄酯0℃下，向懸浮於10毫升二甲氧基乙烷中的10毫摩爾氫化鈉滴加10毫摩爾三甲氧基膦醯基乙酸苄酯。室溫下將反應混合物攪拌1小時後，加入10毫摩爾環己基三氟甲基酮。將反應混合物在室溫下攪拌1小時後倒入20毫升水中。水相用乙醚萃取。有機相被洗滌、乾燥後蒸發。得到一種油狀物，其在100-110℃下真空蒸餾。步驟B(±)-3-環己基-3-三氟甲基-1-丙酸根據實施例1的步驟B描述的方法，從上面步驟獲得的化合物獲得期望的產物。步驟C(±)-3-環己基-3-三氟甲基-1-丙醯氯0℃下，向溶解於二氯甲烷中的上面步驟中得到的10毫摩爾酸中加入10毫摩爾亞硫醯氯。回到室溫並且攪拌一夜後蒸發溶液，得到期望的產物。步驟D(4R)-3-[3-環己基-4，4，4-三氟-1-氧代丁基]-4-苄基-2-噁唑烷酮向(4R)-(4-苄基)-2-噁唑烷酮(10毫摩爾)的四氫呋喃溶液加入2.5M正丁基鋰己烷(4.2毫升)溶液。將混合物在-78℃攪拌1小時後，加入上面步驟獲得的化合物(10毫摩爾)的四氫呋喃溶液。反應混合物升至0℃後倒入氯化銨水溶液。水相用乙酸乙酯萃取後合併的有機相被洗滌，乾燥並接著蒸發，得到兩種非對映異構體的混合物形式的期望產物。步驟E(4R)-3-[(3α)-3-環己基-4，4，4-三氟-1-氧代丁基]-4-苄基-2-噁唑烷酮通過使用40/60正庚烷/甲苯混合物為洗脫液在矽膠上從上面步驟獲得的混合物色譜分離非對映異構體後通過蒸發洗脫出的兩個級分中的第一個級分，獲得期望的產物。步驟F(4R)-3-[(2R，3α)-2-疊氮基-4，4，4-三氟-1-氧代丁基]-4-苄基-2-噁唑烷酮向-78℃下上面步驟描述的化合物(10毫摩爾)的四氫呋喃溶液滴加0.5M六甲基二矽氮烷基化鉀的甲苯溶液(10.5毫摩爾)，攪拌1小時後，加入三苯甲基疊氮化物(11毫摩爾)的四氫呋喃溶液。攪拌5分鐘後，加入冰醋酸(3.5毫升)，然後反應混合物在室溫下攪拌6小時。加入氯化銨溶液，萃取後，有機相被洗滌，乾燥並蒸發，得到期望的產物。步驟G(2R，3α)-2-疊氮基-3-環己基-3-三氟甲基-1-丙酸向0℃下上面步驟獲得的化合物(10毫摩爾)的二噁烷溶液加入氫氧化鋰(12毫摩爾)水溶液和30％的過氧化氫溶液(5.7毫升)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時後加入乙酸乙酯，有機相被洗滌，乾燥後蒸發，得到期望的產物。步驟H(2R，3α)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨酸根據實施例1的步驟B描述的方法，從上面步驟獲得的化合物獲得期望的產物。步驟IN-叔丁氧羰基-(2R，3α)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨酸向溶解於叔丁醇的上面步驟描述的10毫摩爾化合物加入1N氫氧化鈉(11毫摩爾)和二碳酸二叔丁酯(11毫摩爾)的溶液。攪拌1小時後，蒸發溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯，有機相被洗滌，乾燥後蒸發，得到期望的產物。步驟J1-[N-叔丁氧羰基-(2R，3α)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨酸根據實施例1的步驟A和B描述的方法，從上面步驟描述的化合物和製備B描述的化合物獲得期望的化合物。步驟K1-[(2R，3α)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從上面步驟描述的化合物和製備C描述的化合物獲得期望的化合物。實施例701-[(2R，3β)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟A(4R)-3-[(3β)-3-環己基-4，4，4-三氟-1-氧代丁基]-4-苄基-2-噁唑烷酮通過使用40/60正庚烷/甲苯混合物為洗脫液在矽膠上從實施例69的步驟D描述的混合物色譜分離非對映異構體後，通過蒸發洗脫出的兩個級分中的第二個級分，獲得期望的產物。步驟B1-[N-叔丁氧羰基-(2R，3β)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨酸根據實施例69的步驟F至J描述的方法，從上面步驟描述的化合物獲得期望的化合物。步驟C1-[(2R，3β)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-(4-脒基-苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨酸二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從上面步驟描述的化合物和製備C描述的化合物獲得期望的化合物。實施例711-[N-羧甲基-(2R，3α)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例69描述的化合物獲得期望的化合物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值55.156.3411.91 6.03實測值55.676.4011.45 6.72實施例721-[N-羧甲基-(2R，3β)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例70描述的化合物獲得期望的化合物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值55.156.3411.91 6.03實測值55.076.2011.80 6.31實施例731-[(2R，3α)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從實施例69的步驟J描述的化合物和製備E描述的化合物獲得期望的化合物。實施例741-[(2R，3β)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從實施例70的步驟B描述的化合物和製備E描述的化合物獲得期望的化合物。實施例751-[N-羧甲基-(2R，3α)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例73描述的化合物獲得期望的化合物。實施例761-[N-羧甲基-(2R，3β)-3-環己基-3-三氟甲基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從實施例74描述的化合物獲得期望的化合物。實施例771-[N-羧甲基-(2R)-亮氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽步驟A1-[(2R)-亮氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例2描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-亮氨酸和製備C描述的化合物獲得期望的化合物。步驟B1-[N-羧甲基-(2R)-亮氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例3描述的方法，從上面步驟獲得的化合物獲得期望的化合物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值57.557.1414.59 7.39實測值57.547.1014.33 8.04實施例781-[N-甲基-(2R)-苯基甘氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽步驟A1-[(2R)-苯基甘氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從製備B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-苯基甘氨酸和製備E描述的化合物獲得期望的化合物。步驟B1-[N-甲基-(2R)-苯基甘氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例4的步驟B和C描述的方法，從上面步驟獲得的化合物獲得期望的化合物。實施例791-[N-苄基-(2R)-苯基甘氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例5描述的方法，從實施例78的步驟A描述的化合物獲得期望的化合物。實施例801-[(2R)-3-環己基-2-羥基丙醯基]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽步驟A1-[(2R)-2-乙醯氧基-3-環己基丙醯基]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺二鹽酸鹽根據實施例1描述的方法，從實施例2的步驟B描述的化合物，製備B描述的化合物和製備E描述的化合物獲得期望的化合物。步驟B1-[(2R)-3-環己基-2-羥基丙醯基]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺鹽酸鹽根據實施例22的步驟D和E描述的方法，從上面步驟獲得的化合物獲得期望的化合物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值61.257.8212.42 7.86實測值61.667.7612.29 8.43本發明化合物的藥理學研究實施例81抗凝血活性，人體內凝血酶時間和激活的腦磷脂時間測定為了評價本發明的化合物的抗凝血活性，測定人血漿樣品中凝血酶時間(TT)和激活的腦磷脂時間(ACT)。使用ST4凝度計(Diagnostica Stago，法國)。將缺少血小板的凍乾血漿(Stago)溶解於蒸餾水。使用Prest Thrombin試劑獲得TT和使用PTT Automate Cephalin試劑獲得ACT。
向血漿(90微升)中加入抑制劑或溶劑(10微升)，其然後在37℃下孵育2分鐘。加入100微升Prest Thrombin(TT)或100微升PTT Automate Cephalin(ACT)並且在相同時間打開秒表。
在那些條件下，TT約為18秒，ACT約為12秒。通過其相對於對照延長TT和ACT的能力來評價拮抗劑的活性。抑制劑的作用以使凝固時間翻倍的濃度(μm)(Ctt2)來表示。
作為舉例，下面的表1中詳細說明了引起凝固時間和Ctt2非常顯著延長的本發明的化合物
表1
實施例82凝血酶的抑制和纖維蛋白溶解絲氨酸蛋白酶的抑制為了體外評價本發明的產物對人凝血酶(Sigma，特異活性3230NIH單位/毫克)的抑制活性，向事先與或不與要測試的抑制劑一起孵育(20℃，10分鐘)的給定量的凝血酶(0.7nM)加入純化的人血纖蛋白原(4mM，Stago)(Fg)。
為了體外評價產物對纖溶酶的選擇性，對純化的人纖溶酶(2nM，Stago)應用相同的方案，使用包含對硝基醯苯胺的肽＜GLu-Phe-Lys-pNA作為底物(0.50mM，S2403，Kabi)。
在相同的緩衝液(0.01mM磷酸鹽緩衝液，pH7.4，含有0.12M氯化鈉和0.05％牛血清白蛋白)中稀釋抑制劑，酶和底物，並且以50微升分布在聚苯乙烯微量滴定板上。
在20℃下反應15至30分鐘後在405nm處分光光度測定絲氨酸蛋白酶作用釋放的凝血酶或對硝基醯苯胺形成的血纖蛋白。
下面的表2給出了以nM表示的與沒有產物的對照相比較的抑制凝血酶活性50％的化合物濃度(IC50)。得到的結果證明本發明的化合物對於人血纖蛋白原是有效的人凝血酶抑制劑。
下面的表3給出了以nM表示的抑制纖維蛋白溶解絲氨酸蛋白酶的50％酶活性的化合物濃度(IC50)。得到的結果表明本發明的化合物對於纖維蛋白溶解絲氨酸蛋白酶表現出非常顯著的選擇性。
表2
表3
p>表4TT和ACT增加(初始時間增大的倍數)
實施例84藥物組合物用於製備每片含有10毫克活性成分的1000片片劑的配方實施例1的化合物 10克羥丙基纖維素2克小麥澱粉10克乳糖100克硬脂酸鎂3克滑石3克
權利要求
1.式(I)的化合物，它們的異構體，以及它們與藥學可接受酸或鹼的加成鹽
其中n 代表2或3，R1代表(C3-C8)環烷基，任選取代的苯基或者被一個或多個相同或不同的選自滷素，(C3-C8)環烷基和任選取代的苯基的基團任選取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R2代表-氨基，-任選被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和羥基的基團取代的脒基，-任選被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的胍基，或者-任選被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的異硫脲基，Ar 代表芳基或單環含氮雜芳基，X1代表羥基，氨基或-NHR3基團，R3代表炔丙基，亞氨基甲基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺醯基，直鏈或支鏈芳基(C1-C6)烷基磺醯基，-CONR』3R」3基團或者任選被下面的取代基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基-CO2R』3基團，-CONR』3R」3基團，-雜環基團，-氨基磺醯基，-芳基，或者-雜芳基，R』3和R」3可以是相同或不同的，各自代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺醯基，芳基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(任選被羧基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基或者氨基甲醯基取代)，或者與載有它們的氮原子形成雜環基團，應理解的是，術語「任選被取代的苯基」指被一個或多個相同或不同的選自滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，直鏈或支鏈三滷代-(C1-C6)烷基和氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)的基團取代，術語「雜環基團」指包含一個，兩個或三個選自氧，氮和硫的雜原子且具有5-12個成環原子的飽和或不飽和單環或雙環基團，應理解雜環可以任選被一個或多個相同或不同的選自滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，氧代，羥基，直鏈或支鏈三滷代-(C1-C6)烷基和氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)的基團取代，術語「芳基」指苯基，聯苯基或萘基，這些基團的每一個任選被一個或多個相同或不同的選自滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，直鏈或支鏈三滷代-(C1-C6)烷基，氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和羧基的基團取代，術語「雜芳基」指包含一個，兩個或三個選自氧，氮和硫的雜原子且具有5-12個成環原子的芳族單環或雙環基團，應理解雜芳基可以任選被一個或多個相同或不同的選自滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，三滷代甲基和氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)的基團取代。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中R1代表(C3-C8)環烷基或任選被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，
3.權利要求1的式(I)化合物，其中R2代表氨基或脒基。
4.權利要求1的式(I)化合物，其中Ar代表任選被取代的苯基或任選被取代的吡啶基。
5.權利要求1的式(I)化合物，其中X1代表氨基或基團-NHR3，其中R3代表直鏈或支鏈芳基(C1-C6)烷基磺醯基或者任選被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
6.權利要求1的式(I)化合物，其是1-[(2R)-3，3-二苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺，其異構體，以及其與藥學可接受酸的加成鹽。
7.權利要求1的式(I)化合物，其是1-[N-羧甲基-(2R)-環己基甘氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-脯氨醯胺，其異構體，以及其與藥學可接受酸的加成鹽。
8.權利要求1的式(I)化合物，其是1-[(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺，其異構體，以及其與藥學可接受酸的加成鹽。
9.權利要求1的式(I)化合物，其是1-[N-甲基-(2R)-3-環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺，其異構體，以及其與藥學可接受酸的加成鹽。
10.權利要求1的式(I)化合物，其是1-[(2R)-3，3-二苯基丙氨醯]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺，其異構體，以及其與藥學可接受酸的加成鹽。
11.權利要求1的式(I)化合物，其是1-[(2R)-3，3-二環己基丙氨醯]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亞甲基-高脯氨醯胺，其異構體，以及其與藥學可接受酸的加成鹽。
12.製備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特徵在於使式(II)化合物
其中n如對於式(I)所定義和Bn代表苄基，在肽偶聯劑存在下與式(III)化合物反應
其中R1如對於式(I)所定義，X2代表氧原子或-NH-，和P1代表氨基官能保護基或羥基官能保護基，得到式(IV)化合物
其中n，R1，X2，Bn和P1如上定義，式(IV)化合物然後通過催化氫化或者通過水解轉化為式(V)化合物
其中n，R1，X2和P1如上定義，式(V)化合物然後在肽偶聯劑存在下與式(VI)化合物反應
其中Ar如對於式(I)所定義和R4代表R2或者R2-P2，R2如對於式(I)所定義和P2代表氨基官能保護基，得到式(VII)化合物
其中n，R1，R4，Ar，X2和P1如上定義，式(VII)化合物然後通過一次或多次去保護，烷基化或還原性胺化反應轉化為式(I)化合物，如果需要，式(I)化合物根據常規純化技術被純化，如果需要的話，根據常規分離技術被分離為其異構體，並且如果需要的話，被轉化為與藥學可接受酸或鹼的加成鹽。
13.藥物組合物，含有與一種或多種藥學可接受的惰性無毒載體混合的權利要求1-11任一項的化合物作為活性成分。
14.權利要求13的藥物組合物作為胰蛋白酶相關的絲氨酸蛋白酶抑制劑的用途。
15.權利要求14的藥物組合物作為凝血酶抑制劑的用途。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)的化合物,其異構體及其與藥學可接受酸或鹼的鹽,其中n代表2或3,R
文檔編號A61K31/403GK1277961SQ0011922
公開日2000年12月27日 申請日期2000年4月30日 優先權日1999年5月3日
發明者G·德, 南特尤爾, P·格羅尼克, T·維比仁, A·魯平 申請人:阿迪爾公司