貝那普利藥物組合物及其製備方法
2023-10-19 22:31:57 1
專利名稱：貝那普利藥物組合物及其製備方法
專利說明貝那普利藥物組合物及其製備方法 本發明涉及一種藥物組合物，尤其涉及的是貝那普利的藥物組合物及其製備方法。貝那普利，即(1S，3S)-3-{[(1-乙氧羰基)-3-苯丙基]-氨基}-2，3，4，5-四氫-2-氧-1-H-1-苯並氮卓-1-乙酸，是一種在臨床上廣泛應用的安全而口服有效的抗高血壓藥物，同時也用於心功能不全的治療。貝那普利在肝內水解為貝那普利拉，成為一種競爭性的血管緊張素轉換酶抑制劑，阻止血管緊張素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素活性增高。貝那普利拉還抑制緩激肽的降解，也使血管阻力降低，產生降壓作用。貝那普利拉還可通過擴張動脈和靜脈，降低周圍血管阻力，既降低心臟後負荷，降低肺毛細血管嵌壓，即降低心臟前負荷，也降低肺血管阻力，從而改善心排血量，使運動耐量和時間延長，降低心臟負荷，改善心功能。
目前臨床上使用的貝那普利劑型主要是片劑和膠囊，傳統製劑方法也主要以幹法制粒和溼法制粒為主。經研究發現，貝那普利通過於法制粒，粘衝問題較嚴重，而採用傳統溼法制粒，因需要經溼法加熱過程，貝那普利與水的接觸中，會發生活性藥物的降解。專利CN1895227公開了一種貝那普利的滴丸製劑，採用固體分散技術的應用與製造工藝，但由於滴丸製造過程中使用大量的有機溶劑，汙染嚴重，成本高，製備工藝複雜。本發明的目的是提供一種貝那普利的藥物組合物及其製備方法，其中貝那普利是指貝那普利的單體或貝那普利鹽酸鹽，藥學可接受載體包括預膠化澱粉、甘露醇、聚乙二醇(40)單硬脂酸酯、蔗糖高級脂酸酯、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠和甘油棕櫚酸硬脂酸酯。
本發明中的貝那普利藥物組合物可製備成適合藥學應用的劑型，其劑型包括外用劑型、內服劑型或注射劑型。
上述的貝那普利藥物組合物，可優選製備成口服製劑。
上述貝那普利藥物組合物，可優選製備成口服固體製劑。
上述口服固體製劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑或粉劑等。
上述貝那普利藥物組合物，可優選製備成片劑。
上述片劑包括薄膜片、分散片、泡騰片、腸溶片、速釋片、控釋片或緩釋片等。
本發明中的貝那普利藥物組合物的適合藥學應用的劑型均可採用本領域中各種常規配比和各種常規方法進行製備。
上述貝那普利藥物組合物的片劑中貝那普利與藥學可接受載體的重量配比為貝那普利0.05-0.06，預膠化澱粉0.1-0.24，甘露醇0.6-0.7，聚乙二醇(40)單硬脂酸酯0.01-0.03，蔗糖高級脂酸酯0.005-0.02，羧甲基澱粉鈉0.04-0.06，微粉矽膠0.01-0.02，甘油棕櫚酸硬脂酸酯0.01-0.02。
上述貝那普利藥物組合物的片劑中貝那普利與藥學可接受載體的重量配比優選為貝那普利0.051-0.056，預膠化澱粉0.169-0.236，甘露醇0.606-0.676，聚乙二醇(40)單硬脂酸酯0.013-0.027，蔗糖高級脂酸酯0.008-0.015，羧甲基澱粉鈉0.049-0.051，微粉矽膠0.01-0.012，甘油棕櫚酸硬脂酸酯0.01-0.012。
上述貝那普利藥物組合物的片劑的製備方法包括以下步驟1)將貝那普利、預膠化澱粉、甘露醇、聚乙二醇(40)單硬脂酸酯、蔗糖高級脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯均勻混合後，於粉碎機中粉碎，將物料升溫至攝氏30度至60度，再粉碎20分鐘以上，將物料取出放冷，篩取60目以上的細顆粒。
2)將篩選後所得顆粒與崩解劑羧甲基澱粉鈉和潤滑劑微粉矽膠混合均勻後，用壓片機壓片，硬度控制在1.0kg/cm2至6.0kg/cm2，製成片劑。
上述貝那普利藥物組合物的片劑的製備方法中，所述的步驟1中物料升溫的溫度優選為攝氏40度至50度。
上述貝那普利藥物組合物的片劑的製備方法中，所述的步驟1中貝那普利與其藥學可接受載體的混合方法可採用本領域中各種常規混合方法，包括配研法、等量遞增法或攪拌混合法等。
上述常規混合方法優選採用等量遞增法。
上述貝那普利藥物組合物的片劑的製備方法中，所述的步驟1中貝那普利與其藥學可接受載體的粉碎機可採用本領域中各種常規粉碎機，包括球型粉碎機、籠式粉碎機或水滴型粉碎機等。
上述常規粉碎機優選採用球型粉碎機。
上述貝那普利藥物組合物的片劑的製備方法中，所述的步驟1中升溫後再粉碎時間一般為20分鐘以上，優選為30分鐘。
上述貝那普利藥物組合物的片劑的製備方法中，所述的步驟2中硬度控制的範圍優選為2.0kg/cm2至5.0kg/cm2。
本發明的有益效果包括1、本發明中貝那普利藥物組合物採用聚乙二醇(40)單硬脂酸酯和蔗糖高級脂酸酯作為藥學可接受載體，同時也兼作製備工藝中的乳化劑。羧甲基澱粉鈉的應用很好地解決了貝那普利溶出度低的問題，其溶出度指標平均達93％以上。
2、貝那普利藥物組合物中甘油棕櫚酸硬脂酸酯與微粉矽膠同用很好地解決了製備工藝中粘衝的難題，同時也很好地解決了用傳統潤滑劑硬脂酸鎂引起的貝那普利降解問題。
3、本發明的製備工藝不採用幹法制粒，避免了藥物的粘衝問題，也不採用傳統溼法制粒，避免了貝那普利與水接觸，藥物發生降解。本發明將貝那普利與水的接觸降至最低，整個製造過程中不使用水、乙醇等有機溶劑。
4、製備工藝中採用固體分散技術與傳統片劑相結合的方法，工藝設備簡單、操作方便、劑量控制準確、自動化程度高、生產效率高。
表1、貝那普利鹽酸鹽的藥物組合物檢測結果
5、製備工藝中將貝那普利與聚乙二醇(40)單硬脂酸酯用球磨機研磨混合後，再適當加溫粉碎，可令聚乙二醇(40)單硬脂酸酯包裹住藥物活性成分，提高藥物活性成分的穩定性。同時，劑型中不含硬脂酸鎂等鹼或鹼土金屬鹽，不會加速貝那普利的降解。
研究發現本發明中貝那普利鹽酸鹽的藥物組合物很穩定，貝那普利鹽酸鹽的降解產物貝那普利拉幾乎在25℃±2℃，相對溼度60％±10％，存放期(兩年內)不會增加，檢測含量在0.0％-0.3％之間；而對照的市場普通藥品則在存放期(兩年內)增加明顯，檢測含量在0.3％-0.8％之間。
表2、貝那普利鹽酸鹽的藥物組合物降解長期試驗
加速試驗情況顯示更為顯著對照的市場普通藥品在40℃±2℃，相對溼度75％±5％，加速6個月時，貝那普利拉檢測含量達到1.96％，而本發明產品則僅達0.61％。
表3、貝那普利鹽酸鹽的藥物組合物降解加速試驗 實施例1、將貝那普利鹽酸鹽15.0g、預膠化澱粉45.0g、甘露醇180.0g、聚乙二醇(40)單硬脂酸酯3.5g、蔗糖高級脂酸酯4.0g、甘油棕櫚酸硬脂酸酯2.7g用等量遞增法混合後，於球型粉碎機中混合粉碎，粉碎30分鐘後，將物料升溫至攝氏40度至50度，再研磨粉碎30分鐘，將物料取出放冷，用快速整粒機1.0mm篩網整粒粉碎，篩取60目以上的細顆粒。
將所得顆粒與崩解劑羧甲基澱粉鈉13.5g和潤滑劑微粉矽膠2.7g混合均勻後，用壓片機壓片，硬度控制在2.0kg/cm2至5.0kg/cm2，製成含量為5mg，片重為0.09g的片劑。
實施例2、將貝那普利鹽酸鹽15.0g、預膠化澱粉70.0g、甘露醇180.0g、聚乙二醇(40)單硬脂酸酯8.0g、蔗糖高級脂酸酯2.4g、甘油棕櫚酸硬脂酸酯3.5g用等量遞增法混合後，於球型粉碎機中混合粉碎，粉碎30分鐘後，將物料升溫至攝氏40度至50度，再研磨粉碎30分鐘，將物料取出放冷，用快速整粒機1.0mm篩網整粒粉碎，篩取60目以上的細顆粒。
將所得顆粒與崩解劑羧甲基澱粉鈉14.5g和潤滑劑微粉矽膠3.5g混合均勻後，用壓片機壓片，硬度控制在2.0kg/cm2至5.0kg/cm2，製成含量為10mg，片重為0.18g的片劑。
權利要求
1.一種貝那普利的藥物組合物，其特徵在於所述的貝那普利組合物包含貝那普利和藥學上可接受的載體，其中貝那普利指貝那普利的單體或貝那普利鹽酸鹽，藥學可接受載體包括預膠化澱粉、甘露醇、聚乙二醇(40)單硬脂酸酯、蔗糖高級脂酸酯、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠和甘油棕櫚酸硬脂酸酯。
2.如權利要求1所述的貝那普利組合物，其特徵在於該組合物可製備成適合藥學應用的口服製劑。
3.如權利要求2所述的貝那普利組合物，其特徵在於該組合物可製備成適合藥學應用的片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑或粉劑。
4.如權利要求3所述的貝那普利的藥物組合物，其特徵在於所述的片劑中貝那普利與藥學可接受載體的重量配比為貝那普利0.05-0.06，預膠化澱粉0.1-0.24，甘露醇0.6-0.7，聚乙二醇(40)單硬脂酸酯0.01-0.03，蔗糖高級脂酸酯0.005-0.02，羧甲基澱粉鈉0.04-0.06，微粉矽膠0.01-0.02，甘油棕櫚酸硬脂酸酯0.01-0.02。
5.如權利要求3或權利要求4任一項所述的貝那普利的藥物組合物，其特徵在於所述的片劑中貝那普利與藥學可接受載體的重量配比優選為貝那普利0.051-0.056，預膠化澱粉0.169-0.236，甘露醇0.606-0.676，聚乙二醇(40)單硬脂酸酯0.013-0.027，蔗糖高級脂酸酯0.08-0.015，羧甲基澱粉鈉0.049-0.051，微粉矽膠0.01-0.012，甘油棕櫚酸硬脂酸酯0.01-0.012。
6.如權利要求3所述的貝那普利的藥物組合物，其特徵在於所述的片劑的製備方法包括以下步驟1)將貝那普利、預膠化澱粉、甘露醇、聚乙二醇(40)單硬脂酸酯、蔗糖高級脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯均勻混合後，於粉碎機中粉碎，將物料升溫至攝氏30度至60度，再粉碎20分鐘以上，將物料取出放冷，篩取60目以上的細顆粒。2)將上述所得顆粒與崩解劑羧甲基澱粉鈉和潤滑劑微粉矽膠混合均勻後，用壓片機壓片，硬度控制在1.0kg/cm2至6.0kg/cm2，製成片劑。
7.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟1中物料升溫的溫度優選為攝氏40度至50度。
8.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述的步驟2中硬度控制的範圍優選為2.0kg/cm2至5.0kg/cm2。
全文摘要
本發明提供了一種貝那普利的藥物組合物及其製備方法。該藥物組合物不僅解決了貝那普利溶出度低的問題，也避免了製備工藝中易出現的藥物粘衝和藥物降解的問題。製備工藝中採用固體分散技術與傳統片劑相結合的方法，工藝設備簡單、操作方便、劑量控制準確、自動化程度高、生產效率高。
文檔編號A61K9/20GK101032491SQ20071007375
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月2日 優先權日2007年4月2日
發明者譚嶽堯, 葉澄海 申請人:深圳信立泰藥業有限公司