利用水溶性聚合物和脂質/脂質體的表面處理的製作方法
2023-10-09 22:07:39
發明領域和背景
本發明在其一些實施方案中涉及材料科學，並且更具體而言但不僅限於用於降低有生命或無生命物體表面的摩擦係數的方法和/或組合物。
已進行了在含水介質中、並且具體而言在生理條件下提供低摩擦條件以尤其用於治療關節功能障礙的各種嘗試。
在靜止至106sec-1的剪切速率範圍內、高達100大氣壓量級的壓力下，諸如髖和膝蓋的主要哺乳動物滑膜關節展現關節連接軟骨表面之間極低水平的摩擦，這是人造表面無法效仿的性質。高摩擦和對應的軟骨磨損是關節病理的特徵[desrochers等人，journalofthemechanicalbehaviorofbiomedicalmaterials2013，25：11-22]。對暴露於滑膜腔的軟骨組織表面區(sz)極外層的詳細組成或分子結構所知甚少。滑膜關節的邊界潤滑已歸因於表面處透明質酸[ogston&stanier，thejournalofphysiology1953，119：244-252]、潤滑素(lubricin)[radin等人，nature1970，228：377-378]和聚集蛋白聚糖[seror等人，biomacromolecules2011，12：3432-3443；seror等人，biomacromolecules2012，13：3823-3832]的存在，但這些大分子本身或彼此的組合在生理壓力下不提供特別好的潤滑[seror等人，biomacromolecules2011，12:3432-3443；seror等人，biomacromolecules2012，13：3823-3832]。
vecchio等人[rheumatology(oxford)1999，38：1020-1021]描述了將二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(dppc)脂質表面活性劑於丙二醇中的溶液注射入關節，試圖提供對骨關節炎的治療。
美國專利號6,800,298描述了包含具有脂質的葡聚糖基水凝膠的潤滑組合物(即，潤滑劑)。
美國專利號5,403,592描述了包含表面活性磷脂和透明質酸於鹽水溶液中的組合物，所述組合物作為適合於諸如關節潤滑的生理用途的潤滑劑。
doughty的綜述[contactlensandanterioreye1999，22：116-126]描述了各種再溼潤、順從、潤滑和增溼溶液以及它們對接觸鏡片佩戴者的潛在影響。其中所述溶液中的許多包括諸如羥丙基甲基纖維素(hpmc；還稱為羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯烷酮(還稱為聚維酮)和透明質酸(ha)的聚合物。
國際專利申請公開wo2014/071132描述了在其表面偶聯透明質酸結合肽的接觸鏡片，以用於通過用透明質酸預處理鏡片來向眼部環境提供透明質酸並且在透明質酸被洗掉或降解時從內源性或外源性來源補充透明質酸。
脂質體是其膜在大多數情況下基於磷脂雙層的囊泡。它們一般是生物相容的，並且當用其他分子改性時廣泛用於臨床應用中，主要作為藥物遞送載劑，以及用於基因療法中和用於診斷成像。
國際專利申請公開wo2008/038292尤其公開了具有高於其液晶相至凝膠相轉變溫度(tm)的幾種磷脂的多層囊泡或脂質體(mlv)用作關節軟骨環境中可能的邊界潤滑劑。
國際專利申請公開wo2011/158237尤其公開了用於降低表面摩擦係數的方法，所述方法通過將凝膠相脂質體施加於表面上以形成邊界潤滑層來實現，其中潤滑時的表面溫度低於脂質體的相轉變溫度(tm)。所述方法描述為適合於潤滑生物和非生物表面，包括哺乳動物受試者中的生物組織表面，例如用於治療關節功能障礙。
對利用脂質體的表面潤滑的進一步研究描述於例如，gaisinskaya等人[faradaydiscuss.2012，156：217-233]，goldberg等人[advancedmaterials2011，23：3517-3521]，goldberg等人[chemistryandphysicsoflipids2012，165：374-381]和goldberg等人[biophys.j.2011，100：2403-2411]中。
水化潤滑的機制由klein[friction2013，1：1-23]回顧，藉此周圍電荷所保持的水化層甚至在高壓下提供有效邊界潤滑。
其他
背景技術：
包括美國專利申請公開號20040171740、20060270781、20100098749和20110293699；美國專利號7,638,137和8,273,366；benelli[clinicalophthalmology2011，5：783-790]；brodie等人[biomedicalmaterials2011，6：015014]；davitt等人[journalofocularpharmacologyandtherapeutics2010，26：347-353]；ditizio等人[biomaterials，1998，19，第1877-1884頁]；itoi等人[claoj.1995，21：261-264]；ludwig&vanooteghem[j.pharm.belg.1989，44：391-397]；mourtas等人[langmuir2009，25：8480-8488]；kang等人[journalofdrugtargeting2010，18：637-644]；lee等人[pnas2006，103：12999-13003]；pasquali-ronchetti[journalofstructuralbiology1997，120：1-10]；simmons等人[claoj.2001，27：192-194]；sorkin等人[biomaterials2103，34：5465-5475]；thai等人[ophthal.physiol.opt.2002，22：319-329]；berry等人[hyaluronanindryeyeandcontactlenswearers.在lacrimalgland,tearfilm,anddryeyesyndromes2中，d.a.sullivan，d.a.dartt和m.a.meneray編。1998，plenumpress，紐約，第785-790頁]；和brochu，加拿大universitédesherbrooke博士論文，2008，id.：50177338。
技術實現要素：
根據本發明的一些實施方案的方面，提供降低表面的摩擦係數的方法，所述方法包括使表面與包含至少一種水溶性聚合物、脂質體和含水載體的溶液接觸，其中所述水溶性聚合物和所述表面經選擇以使得水溶性聚合物可附接至表面。
根據本發明的一些實施方案的方面，提供降低表面的摩擦係數的方法，所述方法包括將至少一種水溶性聚合物附接至所述表面，並且使至少一種水溶性聚合物與脂質體接觸，從而實現用脂質體的兩親性脂質來覆蓋所述表面。
根據本發明的一些實施方案的方面，提供包含物料組合物的製品，所述物料組合物包含基板，所述基板在其表面的至少一部分上用至少一種水溶性聚合物塗布，所述至少一種水溶性聚合物用包含至少一個帶電基團的兩親性脂質塗布，其中兩親性脂質分子的至少一部分經定向以使得其帶電基團在物料組合物的表面處面朝外。
根據本發明的一些實施方案的方面，提供包含物料組合物的製品，所述物料組合物包含基板，所述基板在其表面的至少一部分上用至少一種水溶性聚合物塗布，所述製品經鑑定用於使兩親性脂質有效附接其上以便降低基板的摩擦係數。
根據本發明的一些實施方案的方面，提供用於根據本文所述的方法降低表面的摩擦係數的溶液，所述溶液包含至少一種水溶性聚合物、脂質體和含水載體。
根據本發明的一些實施方案的方面，提供本文所述的溶液在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於治療與滑膜關節中關節面升高的摩擦係數相關聯的滑膜關節病症。
根據本發明的一些實施方案，脂質體中磷脂醯膽鹼的摩爾百分率是至少50％。
根據本發明的一些實施方案，溶液中脂質體的磷脂濃度在0.5mm至500mm的範圍。
根據本發明的一些實施方案，脂質體選自由小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡組成的組。
根據本發明的一些實施方案，脂質體包括多層囊泡。
根據本發明的一些實施方案，脂質體包含小單層囊泡。
根據本發明的一些實施方案，所述方法進一步包括使表面改性以便獲得改性表面，其中所述水溶性聚合物和改性表面經選擇以使得至少一種水溶性聚合物中至少一者可附接至改性表面。
根據本發明的一些實施方案，所述表面是生理表面，並且所述載體是生理學上可接受的載體。
根據本發明的一些實施方案，所述表面是滑膜關節的關節面。
根據本發明的一些實施方案，所述表面與溶液的接觸包括將溶液注射入滑膜腔。
根據本發明的一些實施方案，所述方法用於治療與滑膜關節中關節面升高的摩擦係數相關聯的滑膜關節病症。
根據本發明的一些實施方案，本文所述的溶液用於治療與滑膜關節中關節面升高的摩擦係數相關聯的滑膜關節病症。
根據本發明的一些實施方案，將至少一種水溶性聚合物附接至所述表面包括使表面改性以獲得改性表面，其中水溶性聚合物經選擇為可附接至改性表面。
根據本發明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物包含改性水溶性聚合物，所述改性水溶性聚合物進一步包含用於將聚合物共價附接至表面的至少一個官能團。
根據本發明的一些實施方案，所述改性水溶性聚合物包含用於共價附接至所述表面的至少一個官能團。
根據本發明的一些實施方案，所述官能團包含二羥苯基。
根據本發明的一些實施方案，所述改性水溶性聚合物是經由醯胺鍵綴合至至少一個多巴胺部分的透明質酸。
根據本發明的一些實施方案，所述表面包含胺基。
根據本發明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物包含非離子型聚合物。
根據本發明的一些實施方案，所述非離子型聚合物選自由聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇組成的組。
根據本發明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物包含離子型聚合物。
根據本發明的一些實施方案，所述離子型聚合物每1kda具有1至6個帶電基團。
根據本發明的一些實施方案，所述離子型聚合物是陰離子型聚合物。
根據本發明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物包含生物聚合物。
根據本發明的一些實施方案，所述生物聚合物選自由粘蛋白、潤滑素和多糖組成的組。
根據本發明的一些實施方案，所述多糖是透明質酸。
根據本發明的一些實施方案，透明質酸的濃度在0.01mg/ml至10mg/ml的範圍內。
根據本發明的一些實施方案，透明質酸的濃度小於1mg/ml。
根據本發明的一些實施方案，所述至少一種水溶性聚合物經選擇以增強脂質體對表面的親和性。
根據本發明的一些實施方案，將透明質酸附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml範圍內的透明質酸的溶液接觸。
根據本發明的一些實施方案，脂質體特徵為高於37℃的相轉變熔點(tm)。
根據本發明的一些實施方案，將至少一種水溶性聚合物附接至表面是通過將至少一種水溶性聚合物的含水溶液注射入滑膜腔來實現的。
根據本發明的一些實施方案，使所述至少一種水溶性聚合物與脂質體接觸是通過將所述脂質體的含水溶液注射入包含至少一種水溶性聚合物的滑膜腔來實現的。
根據本發明的一些實施方案，兩親性脂質的至少一部分呈雙層形式，所述雙層具有在包含帶電基團的兩個親水區之間的親脂區。
根據本發明的一些實施方案，所述雙層通過靜電吸引結合至水溶性聚合物。
根據本發明的一些實施方案，所述滑膜關節病症選自由關節炎、外傷性關節損傷、關節交鎖和與外科手術相關聯的關節損傷組成的組。
根據本發明的一些實施方案，關節炎選自由骨關節炎、類風溼性關節炎和牛皮癬關節炎組成的組。
除非以其他方式定義，否則本文使用的所有技術和/或科學術語具有與本發明所屬領域普通技術人員所通常理解的相同的含義。儘管與本文所述的那些類似或等同的方法和材料可在本發明的實施方案的實踐或測試中使用，但下文描述了示例性方法和/或材料。在衝突的情況下，將以本專利說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法和實例僅為例示性的，並且不意圖為必然限制性的。
附圖簡述
本發明的一些實施方案在本文中僅以舉例方式參考附圖來描述。現在在詳細地特定參考附圖的情況下，要強調所示細節是以舉例方式並且出於說明性論述本發明的實施方案的目的。在這點上，描述以及附圖使得本領域技術人員清楚如何實踐本發明的實施方案。
在附圖中：
圖1a-b呈現角膜模擬鏡片保持器(圖1a)和具有原位安裝的軟性接觸鏡片的同一保持器(圖1b)的照片，用於本文下方實施例章節中描述的採用摩擦計的一些實驗中，其中所述軟性接觸鏡片具有示例性水凝膠表面。
圖2呈現顯示出etafilcona接觸鏡片在浸於鹽水、ha1mda0.2mg/ml、mlvhspc脂質體(45mm)、mlvhspc脂質體+ha、mlvdmpc(45mm)、或mlvdmpc+ha中，接著用鹽水漂洗後，以5、10和40克的載荷(分別對應於0.14、0.17和0.27個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦係數的條形圖。
圖3呈現顯示出narafilcona接觸鏡片在浸於鹽水、ha1mda0.2mg/ml、mlvhspc脂質體(45mm)、mlvhspc脂質體+ha、mlvdmpc(45mm)、或mlvdmpc+ha中，接著用鹽水漂洗後，以5、10和40克的載荷(分別對應於0.23、0.29和0.46個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦係數的條形圖。
圖4呈現顯示出etafilcona接觸鏡片在浸於pbs，ha、pvp或peo的溶液(0.2mg/ml)，suvdmpc脂質體的溶液(10mm)，或具有ha、pvp或peo的suvdmpc脂質體的溶液中；接著用pbs漂洗後，以3和10克的載荷(分別對應於0.1和0.16個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦係數的條形圖。
圖5呈現顯示出etafilcona接觸鏡片在浸於pbs，ha或pvp的溶液(0.2mg/ml)，suvhspc脂質體的溶液(10mm)，或具有ha或pvp的suvhspc脂質體的溶液中；接著用pbs漂洗後，以3和10克的載荷(分別對應於0.1和0.16個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦係數的條形圖。
圖6呈現顯示出narafilcona接觸鏡片在浸於pbs，ha或pvp的溶液(0.2mg/ml)，suvdmpc脂質體的溶液(10mm)，或具有ha或pvp的suvdmpc脂質體的溶液中；接著用pbs漂洗後，以3和10克的載荷(分別對應於0.18和0.26個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦係數的條形圖。
圖7呈現顯示出narafilcona接觸鏡片在浸於pbs，ha、pvp或peo的溶液(0.2mg/ml)，suvhspc脂質體的溶液(10mm)，或具有ha、pvp或peo的suvhspc脂質體的溶液中；接著用pbs漂洗後，以3和10克的載荷(分別對應於0.18和0.26個大氣壓的平均壓力)測量的摩擦係數的條形圖。
圖8(背景技術)呈現軟骨外表面處主要大分子的示意說明：透明質烷(hyaluronan)(深色，粗曲線，線上(online)藍色)，瓶刷樣聚集蛋白聚糖(線上紅色)和潤滑素(淺色，粗曲線，線上綠色)，改編自klein,j.(2009)science323，47-48。
圖9a-c呈現帶有已與ha在高於tm的t下混合48小時的dppc脂質體的雲母表面的水下afm顯微照片(圖9a)，相比於帶有在沒有ha情況下已在高於tm的t下混合48小時的dppc脂質體的雲母表面的afm顯微照片(插圖(i))，和帶有dppc脂質體的雲母表面的背景技術冷凍sem圖像，改編自sorkin等人[biomaterials2013，34：5465-5475](插圖(ii))；帶有抗生物素蛋白-bha-dppc層的雲母表面的afm顯微照片(圖9b)，具有顯示相同比例上完整脂質體的插圖以用於比較；以及形成於表面上抗生物素蛋白層頂部上的ha-dppc複合物的示意說明(圖9c)，基於圖9b的afm顯微照片繪製。
圖10a-c呈現顯示出隨兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面之間的表面分離d變化的一般相互作用的比較圖，使用表面力平衡(sfb)來測量，其中實心符號表示第一逼近(approach)，十字符號表示第二或第三逼近，以及空符號表示後退輪廓線(profile)，並且其中黑色符號環指純水中的測量結果，以及紅色符號指的是0.15mkno3鹽溶液中的測量結果(圖10a)；和呈現d大約100nm下表面分離迅速減少(圖10b中以紅色圈出的扭結)的第一逼近輪廓線的特寫，其中添加虛線作為對視線的引導；以及表面力平衡(sfb)技術的示意說明(圖10c)，其中kn和ks分別是正交彈簧和剪切彈簧，並且d是表面分離。
圖11a-c呈現顯示出當兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在純水中相對彼此滑過時，直接取自sfb測量的剪切力(fs)對比時間跡線的圖表(圖11a)，其中兩個頂部跡線代表施加於雲母上表面的兩種不同幅度的往復剪切運動，並且所有其他跡線是不同表面分離和不同壓力下傳輸至側向彈簧的剪切響應；顯示出在壓力p＝161atm下，在純水中兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面相對彼此滑過，使用表面力平衡(sfb)測量的隨剪切速度變化的剪切力的圖表(圖11b)，以及顯示出對於給定壓力p＝61atm和約0.4μm/sec的剪切速度vs，測量自兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在純水中相對彼此滑過的usb，隨滑動時間變化的剪切力的圖表(圖11c)。
圖12呈現當兩個帶有抗生物素蛋白+bha+dppc的表面在0.15mkno3鹽溶液中相對彼此滑過時，直接取自sfb測量的剪切力(fs)對比時間跡線，其中具有鋸齒形圖案的三個跡線代表施加於雲母上表面的三種不同幅度的剪切運動，並且低於上述三個跡線中每一者的跡線代表在不同表面分離和不同壓力下傳輸至側向彈簧的對應剪切響應。
圖13a-b呈現顯示出當兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在水(黑色符號)和0.15mkno3鹽溶液(紅色符號)上方相對彼此滑過時，隨正交力(fn)變化的剪切力(fs)的圖表，其中陰影區域包括帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在水上方相互作用的所有fs對比fn輪廓線，並且兩個fs對比fn輪廓線指的是在高壓下水上方具有有效摩擦係數μ的最大和最小值的測量結果(圖13a)，以及顯示當兩個帶有抗生物素蛋白-bha-dppc(黑色虛線)和兩個帶有抗生物素蛋白-bha(藍色符號)的表面在水上方相對彼此滑過時，隨正交力(fn)變化的剪切力(fs)的比較圖表(十字表示來自seror等人，biomacromolecules2012，13：3823-3832的數據，星形表示先前未公布的數據)。
圖14a-14e呈現顯示出從雞腳(圖14a)提取腱和相關聯的鞘(圖14b)、提取的腱和鞘(圖14c)、切下腱以使腱在鞘中自由滑行(圖14d)、以及在放置於摩擦計中之後切下的腱和鞘(圖14e)的照片。
圖15呈現描繪在40-80克的載荷下用於測試樣品內摩擦的摩擦計的方案，摩擦計包括連接至樣品內組分的fn、fz力傳感器(顯示出所描繪摩擦計的照片呈現於右側面板中)。
圖16是顯示出在浸於pbs中或者透明質酸(ha)、氫化大豆磷脂醯膽鹼小單層囊泡(suvhspc)、和氫化大豆磷脂醯膽鹼小單層囊泡與透明質酸組合(suvhspc/ha)或與具有多巴胺官能團的透明質酸組合(suvhspc/ha-dopa)的溶液中後，在40克的正交力(fn)下500個周期的滑動過程中，腱滑過鞘的剪切力(fs)和摩擦係數μ的圖表。
圖17是顯示出在浸於pbs中或者透明質酸(ha)、氫化大豆磷脂醯膽鹼小單層囊泡(suvhspc)、和氫化大豆磷脂醯膽鹼小單層囊泡與透明質酸組合(suvhspc/ha)或與具有多巴胺官能團的透明質酸組合(suvhspc/ha-dopa)的溶液中後，在80克的正交力(fn)下500個周期的滑動過程中，腱滑過鞘的剪切力(fs)和摩擦係數μ的圖表。
圖18呈現顯示出在浸於pbs中或者透明質酸(ha)、氫化大豆磷脂醯膽鹼小單層囊泡(suvhspc)、和氫化大豆磷脂醯膽鹼小單層囊泡與透明質酸組合(suvhspc/ha)或與具有多巴胺官能團的透明質酸組合(suvhspc/ha-dopa)的溶液中後，在40或80克的正交力(fn)下500個周期的滑動之後，腱滑過鞘的摩擦係數μ的條形圖。
圖19是顯示出在浸於dii標記的氫化大豆磷脂醯膽鹼(hspc)脂質體的溶液中或者dii標記的hspc脂質體與透明質酸組合(hspc+ha)或與具有多巴胺官能團的透明質酸組合(hspc+ha-dn)的溶液中之後，腱表面上螢光染料dii的螢光強度的條形圖。
圖20a-20c呈現顯示出在浸於dii標記的氫化大豆磷脂醯膽鹼(圖20a)脂質體的溶液中或者dii標記的hspc脂質體與透明質酸組合(圖20b)或與具有多巴胺官能團的透明質酸組合(圖20c)的溶液中之後，腱表面上螢光染料dii的螢光圖像。
圖21是顯示出在浸於dii標記的氫化大豆磷脂醯膽鹼(hspc)脂質體的溶液中或者dii標記的hspc脂質體與透明質酸組合(hspc+ha)或與具有多巴胺官能團的透明質酸組合(以每個透明質酸重複(二糖)單位4％(hspc+ha-dn4％)或18％(hspc+ha-dn18％)多巴胺的濃度)的溶液中之後，螢光染料dii對於明膠-甲基丙烯酸酯水凝膠的螢光強度的條形圖。
發明特定實施方案的描述
本發明在其一些實施方案中涉及材料科學，並且更具體而言但不限於用於降低有生命或無生命物體表面的摩擦係數的方法和/或組合物。
在詳細解釋本發明的至少一個實施方案之前，要理解本發明在其應用中不必需局限於以下描述中闡述或實施例所例示的細節。本發明能夠具有其他實施方案或以各種方式實施或進行。
在搜索用於潤滑具有表面的界面、包括具有生理表面的界面的改進方法中，本發明人已研究了含有脂質體、特別是已知生物相容的含磷脂醯膽鹼(pc)的脂質體的溶液，與諸如透明質酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚氧化乙烯的水溶性聚合物組合，同時使用不同類型的水凝膠表面的效應，並且已意外地揭開此組合顯著超過在僅脂質體或僅水溶性聚合物存在時觀察到的潤滑效應，導致在降低受處理表面的摩擦係數上的協同效應。潤滑效應通過邊界潤滑來介導，即，它不需要表面之間溶液的存在以便降低表面之間的摩擦。相反，與溶液接觸產生受處理表面，其中表面本身特徵為增強的潤滑性。
現在參考附圖，圖2和3顯示出由示例性水凝膠etafilcona(圖2)和narafilcona(圖3)組成的接觸鏡片暴露於脂質體和透明質酸(ha)比暴露於僅脂質體或僅ha更有效增強水凝膠的潤滑性(如使用圖1a-1b中所示的角膜模型測定的)。圖4-7顯示出etafilcona(圖4和5)和narafilcona(圖6和7)水凝膠暴露於脂質體(小單層囊泡)和透明質酸(ha)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚氧化乙烯(peo)比暴露於僅脂質體或ha、pvp或peo更有效增強水凝膠表面的潤滑性，並且pvp和peo通常至少在與脂質體組合增強潤滑性上與ha一樣有效。圖4和7顯示出peo在增強潤滑性上展現與脂質體特別強的協同，而僅peo完全不增強潤滑性並且可能甚至降低潤滑性。
此結果意外地表明，與水溶性聚合物(諸如ha、pvp或peo)和脂質體接觸的水凝膠表面不是由水溶性聚合物本身塗布的表面和由脂質體本身塗布的表面的鑲嵌(這將導致介於用僅水溶性聚合物與用僅脂質體獲得的潤滑性之間的中間的潤滑性)，而相反地，塗布有水溶性聚合物和脂質體的表面展現在由僅水溶性聚合物或僅脂質體塗布的表面中不存在的物理特性，表明水溶性聚合物與脂質體之間的協同。
圖2-7進一步顯示，在相對較低壓力下二豆蔻醯磷脂醯膽鹼脂質體(呈液相)比氫化大豆磷脂醯膽鹼脂質體(呈固相)在降低潤滑性上更有效，而在更高壓力下，氫化大豆磷脂醯膽鹼脂質體更有效。
本發明人已進一步研究了磷脂與附接至表面的水溶性聚合物諸如透明質酸複合的效應，並且已揭開此類磷脂-水溶性聚合物複合物形成展現異常潤滑性和穩健性組合的邊界層，這不由一種或更多種水溶性聚合物在本身使用時展現。本發明人已設想此類潤滑邊界層可在各種各樣的表面上形成，包括本身不展現對磷脂親和性的表面。
圖9b和9c顯示出在透明質酸附接至表面(通過將生物素醯化透明質酸附接至塗布抗生物素蛋白的表面)之後，用磷脂醯膽鹼塗布的表面。圖9a顯示在溶液中脂質體與透明質酸混合之後、但在缺少附接至表面的透明質酸時，表面上的完整磷脂醯膽鹼脂質體。
圖10a-13b顯示上述塗布有生物素醯化透明質酸和磷脂醯膽鹼的表面中兩者之間的力測量結果。圖10a-10b顯示表面被分開約22nm，表明每個表面由大約11nm的層塗布——這對應於抗生物素蛋白、透明質酸和磷脂醯膽鹼雙層的組合厚度——並且塗布表面彼此直接接觸。圖11b顯示出摩擦對滑動速度具有很少依賴，這表明邊界潤滑機制。圖13a-13b顯示此類表面的摩擦係數在僅10-3數量級，甚至在高達220個大氣壓的壓力下也是如此。圖11c顯示在高壓下連續施加剪切力1小時的過程中，表面之間的摩擦保持低值，表明相當的穩健性。
圖16-18顯示透明質酸與脂質體(例如，小單層囊泡)組合以對腱運動的重複周期高度穩健的方式對降低與腱移動相關聯的摩擦有效，並且透明質酸用二羥苯基官能化(通過與多巴胺偶聯)在這點上甚至更有效。圖19-20c顯示用二羥苯基官能化透明質酸增強脂質與腱表面的結合，表明摩擦的降低對應於由水溶性聚合物(例如，未修飾和官能化的透明質酸)介導的脂質結合至腱表面的程度。圖21顯示出透明質酸用二羥苯基官能化還增強脂質與明膠甲基丙烯酸酯水凝膠的結合。
這些結果表明用脂質體和附接水溶性聚合物(諸如ha)的組合處理表面導致異常和穩健的潤滑性。潤滑性不需要脂質體與表面之間的任何直接相互作用，並且不需要一種或更多種水溶性聚合物本身展現潤滑效應。
不受任何具體理論的約束，認為由脂質體供應的兩親性脂質提供因與脂質親水部分水化相關聯的水化潤滑所致的極低摩擦係數。進一步認為一種或更多種水溶性聚合物至表面、特別至通常不展現對此類脂質親和性的表面的附接通過促進潤滑脂質對表面的附著(例如，使脂質錨定於表面)來增強潤滑性，從而增強潤滑脂質膜的穩健性，並且允許甚至在高壓下增強的潤滑性。
不受任何具體理論的約束，進一步認為一種或更多種水溶性聚合物至表面的附接可產生更平滑的表面(例如，通過用撓性聚合物鏈覆蓋凸體)從而進一步增強潤滑性。
使用對滑膜關節天然的分子(例如，ha和pc脂質)的例示邊界潤滑顯現模擬健康滑膜關節中高度有效的潤滑，這迄今為止不可通過滑膜關節模型中的現有潤滑技術獲得。在治療與受折磨關節中關節面升高的摩擦相關聯的滑膜關節病症、諸如關節炎的情況下特別期望這些效應。
基於本文呈現的結果，根據本文所述的本發明的各種實施方案，可實現除水凝膠和關節面以外還有各種各樣表面的潤滑。
降低摩擦：
如本文例示的，脂質體和水溶性聚合物可組合使用以降低各種表面的摩擦係數。
根據本發明的一些實施方案的方面，提供降低表面的摩擦係數的方法，所述方法利用至少一種水溶性聚合物(如本文所定義的)和脂質體(如本文所定義的)。
與降低表面的摩擦係數有關的本文所述方面中任何者的本文所述實施方案中的任一個可利用根據關於脂質體和/或脂質的本文所述實施方案中任一個的脂質體(例如，在本文與脂質體和脂質有關的部分中)，以及根據關於水溶性聚合物的本文所述實施方案中任一個的至少一種水溶性聚合物(例如，在本文與水溶性聚合物有關的部分中)。
在一些實施方案中，所述方法包括將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面並且使一種或更多種水溶性聚合物與脂質體接觸，從而實現用脂質體的兩親性脂質來覆蓋表面。
在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物形成附著於表面以及脂質的層，從而介導脂質附著於表面。
在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物形成在水溶性聚合物層的一側附著於表面並且在水溶性聚合物層的另一側附著於脂質的層，從而介導脂質附著於表面。
在一些實施方案中，將至少一種水溶性聚合物附接至表面是在使所述一種或更多種水溶性聚合物與脂質體接觸之前實現的。
在一些實施方案中，將至少一種水溶性聚合物附接至表面是伴隨使一種或更多種水溶性聚合物與脂質體接觸和/或在此接觸之後實現的。在一些實施方案中，使表面與一種或更多種水溶性聚合物和脂質體的混合物(例如，本文所述的溶液)接觸。
任選地，在一種或更多種水溶性聚合物附接至表面之前，脂質的至少一部分附著於一種或更多種水溶性聚合物。例如，將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面可任選地通過比將脂質附著於一種或更多種水溶性聚合物更慢的化學過程來實現。
替代地或另外，在將脂質附著於一種或更多種水溶性聚合物之前，將一種或更多種水溶性聚合物的至少一部分附接至表面。例如，將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面可任選地通過比將脂質附著於一種或更多種水溶性聚合物更迅速的化學過程來實現。
在一些實施方案中，所述方法包括使表面與包含至少一種或更多種水溶性聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)、脂質體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)的液體製劑接觸。一種或更多種水溶性聚合物和表面優選經選擇以使得所述一種或更多種水溶性聚合物可附接至表面。
貫穿本文，液體製劑可交換地稱為「溶液」。要注意貫穿本文術語「溶液」涵蓋任何液體製劑，其中例如一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體/脂質的成分被包括在液體載體內，藉此成分中每一種可溶解或分散於載體內。因此，如本文所使用的術語「溶液」還涵蓋「分散體」，包括其中一些成分溶解和一些成分(例如，脂質體)分散的液體製劑。如本文所使用的術語「液體製劑」涵蓋溶液和分散體兩者。
在一些實施方案中，將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml範圍內的水溶性聚合物的溶液接觸。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，溶液中一種或更多種水溶性聚合物包含上述濃度的離子型聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)、脂質體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在一些實施方案中，將多於一種水溶性聚合物附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml範圍內的每種水溶性聚合物的溶液接觸。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，溶液中水溶性聚合物包含上述濃度的至少一種離子型聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)、脂質體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含多糖(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)、任選地離子型多糖，並且將多糖附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml範圍內的多糖接觸。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的範圍。在一些實施方案中，所述溶液是包含多糖(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)、脂質體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)的溶液。
在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含透明質酸、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和/或聚氧化乙烯(peo)，並且將透明質酸、pvp和/或peo附接至表面包括使表面與包含濃度在0.01mg/ml至10mg/ml範圍內的透明質酸、pvp和/或peo的溶液接觸。在一些實施方案中，所述透明質酸、pvp和/或peo濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述透明質酸、pvp和/或peo濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述透明質酸、pvp和/或peo濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述溶液是包含透明質酸、pvp和/或peo(例如，如本文所描述的)、脂質體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)的溶液。
根據本發明的實施方案的另一個方面，提供用於根據本文所述的方法降低表面的摩擦係數的溶液，所述溶液包含至少一種水溶性聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)、脂質體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)和含水載體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在任何本文所述實施方案中，所述表面可包含任何類型的材料或不同類型材料的組合，包括無機材料和/或有機材料，採取晶體、非晶體和/或凝膠(例如，水凝膠)形式，例如，金屬、礦物、陶瓷、玻璃、聚合物(例如，合成聚合物、生物聚合物)、植物和/或動物生物質、以及它們的組合。
脂質體和脂質：
根據此部分中所述實施方案中任一個的脂質體和/或脂質可用於本文所述的任何發明方面中的實施方案中任一個的情形中。
如本文所使用和在本領域中，術語「脂質體」指的是包含由兩親性脂質分子組成的雙層的人工製備的囊泡。在含水介質中，所述雙層通常經構造以使得兩親性脂質的親水部分在雙層的兩個表面處暴露於介質，而脂質的親脂部分位於雙層的內部部分中，並且因此較少暴露於介質。可用於本文所述實施方案中任一個中的脂質體的實例包括但不限於小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質體包含多層囊泡。在一些實施方案中，所述脂質體主要(多於50重量％)是多層囊泡。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質體包含小單層囊泡。在一些實施方案中，所述脂質體主要(多於50重量％)是小單層囊泡。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質體包含大單層囊泡。在一些實施方案中，所述脂質體主要(多於50重量％)是大單層囊泡。
如本文所使用，術語「單層」指的是特徵為單個脂質雙層的脂質體，而術語「多層」指的是特徵為多個脂質雙層、例如同心雙層的脂質體。
如本文所使用，短語「小單層囊泡」指的是直徑小於100nm的單層脂質體，而短語「大單層囊泡」指的是直徑至少100nm的單層脂質體。
如本文所使用，術語「兩親性脂質」指的是包含至少一個親水部分和至少一個親脂部分的化合物。兩親性脂質的實例包括但不限於脂肪酸(例如，長度至少6個碳原子)和其衍生物，諸如磷脂和糖脂；固醇(例如，膽固醇)和類固醇酸。
本文中，術語「磷脂」指的是包含取代或非取代磷酸基和至少一個烷基鏈(任選地至少兩個烷基鏈)的化合物，所述烷基鏈任選地長度至少5個碳原子，任選地長度至少7個原子並且任選地長度至少9個原子。至少一個烷基鏈任選地是醯基(例如，脂肪酸殘基)或烷基本身(例如，脂肪醇殘基)的部分。在一些實施方案中，所述磷酸基和一個或兩個(任選地兩個)烷基鏈(例如，醯基或烷基)經由甘油的氧原子來附接至甘油部分。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，覆蓋本文所述表面和/或基板(例如，生理表面和/或摩擦係數降低的表面，根據本文所述相應實施方案中任一個)的兩親性脂質呈完整脂質體形式，任選地與一種或更多種水溶性聚合物接觸的相同脂質體(例如，基本上相同的質量和分子組成)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，覆蓋表面的兩親性脂質的至少一部分(任選地大致上所有脂質)呈大致上不同於脂質衍生自的脂質體的形式。在一些實施方案中，在對表面塗布期間，脂質體轉換至開放層(例如，脂質雙層和/或脂質單層)，如相對於脂質體的封閉囊泡結構。
因此，本文對用脂質體覆蓋表面的任何引用不應解釋為意指所得覆蓋的表面包含脂質體，僅指脂質體為方法所用(例如，作為成分)。
如本文所使用，術語「磷脂」涵蓋具有(磷酸化)甘油骨架的脂質(例如，單醯甘油酯和/或二醯甘油酯磷脂)，稱為甘油磷脂；和具有(磷酸化)鞘氨醇骨架的脂質，稱為鞘磷脂(例如，神經鞘磷脂)。
如本文所使用，術語「糖脂」涵蓋具有(糖基化)甘油骨架的脂質(例如，單醯甘油酯和/或二醯甘油酯糖脂)，稱為甘油糖脂；和具有(糖基化)鞘氨醇骨架的脂質，稱為鞘糖脂(例如，腦苷脂、神經節苷脂)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述親水部分是離子型部分。
本文中，短語「離子型部分」指的是包含至少一個帶電基團(如本文所定義的)的部分，並且包括陰離子型部分(具有淨負電荷)、陽離子型部分(具有淨正電荷)和兩性離子型部分(具有相等數量的正電荷和負電荷，並且因此無淨電荷)。
不受任何具體理論的約束，認為離子型部分在結合至水分子上特別有效，這致使包含此類部分的脂質分子在促進水化潤滑上特別有效，其中結合的水分子甚至在高壓下提供潤滑。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質包含至少一種磷脂。磷脂通常特徵為存在包括與磷酸部分(p-o-)中氧原子相關聯的負電荷的離子型部分，但可存在額外電荷。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，磷脂是甘油磷脂。在一些實施方案中，甘油磷脂是二醯甘油酯，包含兩個脂肪醯基和附接至甘油骨架的一個磷酸基。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述溶液中脂質體中磷脂的濃度在0.5mm至500mm的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在1.5mm至150mm的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在5mm至50mm的範圍內。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述溶液中脂質體中磷脂的濃度在0.5mm至50mm的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在1.5mm至50mm的範圍內。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述溶液中脂質體中磷脂的濃度在5mm至500mm的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在5mm至150mm的範圍內。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質包含至少一個帶負電的原子和至少一個帶正電的原子。在一些實施方案中，所述兩親性脂質是兩性離子的，即，分子中的一個或更多個負電荷被分子中相等數量的一個或更多個正電荷抵消。在一些實施方案中，所述兩親性脂質包含恰好一個負電荷和一個正電荷。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質包含至少一種磷脂，所述磷脂包含磷酸乙醇胺基團或其n-烷基衍生物。
短語「磷酸乙醇胺基團或其n-烷基衍生物」指的是-o-p(＝o)(-o-)-och2ch2nr'r″r″'+基團(或其鹽)，其中r'、r″和r″'各自獨立地為氫或烷基，優選c1-4烷基。在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，附接至氮原子的一個或更多個烷基各自獨立地為甲基或乙基。在一些實施方案中，一個或更多個烷基是甲基。術語「磷酸乙醇胺」指的是其中r'、r″和r″'各自為氫的基團。術語「磷酸膽鹼」指的是其中r'、r″和r″'各自為甲基的基團。
不受任何具體理論的約束，認為磷酸乙醇胺基團或其n-烷基衍生物中正電荷與負電荷之間的距離特別適合於結合水分子和/或促進水化潤滑。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，包含磷酸乙醇胺基團或其n-烷基衍生物的本文所述磷脂(例如，在本文所述的脂質體中)的摩爾百分率為至少20％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少40％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少50％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少60％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少70％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少80％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少90％。在一些實施方案中，磷脂基本上由包含磷酸乙醇胺基團或其n-烷基衍生物的至少一種磷脂組成。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，由包含磷酸乙醇胺基團或其n-烷基衍生物的至少一種磷脂組成的本文所述兩親性脂質(例如，在本文所述的脂質體中)的摩爾百分率為至少20％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少40％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少50％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少60％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少70％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少80％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少90％。在一些實施方案中，兩親性脂質基本上由包含磷酸乙醇胺基團或其n-烷基衍生物的至少一種磷脂組成。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述至少一種磷脂包含至少一種磷脂醯膽鹼。
本文和本領域中，術語「磷脂醯膽鹼」指的是包含磷酸膽鹼基團和附接至甘油骨架的兩個脂肪醯基(即，二醯甘油酯)的甘油磷脂。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述磷脂(例如，在本文所述的脂質體中)特徵為磷脂醯膽鹼(本文所述的至少一種磷脂醯膽鹼)的摩爾百分率為至少20％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少40％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少50％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少60％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少70％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少80％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少90％。在一些實施方案中，磷脂基本上由至少一種磷脂醯膽鹼組成。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的兩親性脂質(例如，在本文所述的脂質體中)特徵為磷脂醯膽鹼(本文所述的至少一種磷脂醯膽鹼)的摩爾百分率為至少20％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少40％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少50％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少60％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少70％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少80％。在一些實施方案中，所述摩爾百分率為至少90％。在一些實施方案中，兩親性脂質基本上由至少一種磷脂醯膽鹼組成。
本文所述脂質中的脂肪醯基可包含飽和脂肪醯基、單不飽和脂肪醯基(具有單個不飽和鍵)和/或多不飽和脂肪醯基(具有兩個或更多個不飽和鍵)。在一些實施方案中，不飽和鍵為順式雙鍵。
適合的飽和脂肪醯基的實例包括但不限於月桂醯基、豆蔻醯基、棕櫚醯基和硬脂醯基。
適合的單不飽和脂肪醯基的實例包括但不限於油醯基、棕櫚油醯基、二十碳烯醯基、芥醯基(erucoyl)、神經醯基(nervonoyl)和異油醯基(vaccenoyl)。
適合的多不飽和脂肪醯基的實例包括但不限於亞麻醯基、α-亞麻醯基、γ-亞麻醯基、二高-γ-亞麻醯基、十八碳四烯醯基、二十碳四烯醯基、二十碳五烯醯基、二十二碳五烯醯基、二十二碳六烯醯基、花生四烯醯基和腎上腺基(adrenoyl)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂肪醯基選自由飽和和單不飽和脂肪醯基組成的組。在一些實施方案中，所述脂肪醯基為飽和脂肪醯基。
不受任何具體理論的約束，認為飽和和單不飽和脂肪醯基、特別是飽和脂肪醯基相對抵制諸如氧化的化學反應，並且因此提供更有彈性的系統。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，至少50％的脂肪醯基是相同物種的脂肪醯基(例如，豆蔻醯基、棕櫚醯基)。在一些實施方案中，至少75％的脂肪醯基是相同物種的脂肪醯基。在一些實施方案中，至少90％的脂肪醯基是相同物種的脂肪醯基。
包含單個物種的脂肪醯基的示例性磷脂包括1,2-二豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼和1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼。
要理解的是，本文所述的脂雙層和脂質體的相轉變、例如熔點(tm)可由技術人員通過選擇適合於包括在脂質中的脂肪醯基來確定，例如，通過選擇相對較短和/或不飽和的脂肪醯基(例如，豆蔻醯基)來獲得相對較低的熔點；以及/或者通過選擇相對較長和/或飽和的脂肪醯基(例如，棕櫚醯基和/或硬脂醯基)來獲得相對較高的熔點。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的脂質體的特徵為相轉變熔點高於被施加脂質體的表面(例如，如本文在相應實施方案中任一者中所描述的)的預期周圍溫度，以使得在預期周圍溫度下用脂質覆蓋的表面將主要由固相脂質覆蓋。例如，在一些實施方案中，使用特徵為熔點高於生理溫度(例如，約37℃)的脂質體來覆蓋具有脂質的生理表面(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
不受任何具體理論的約束，認為固相的脂質塗層對抗高壓(例如，10個大氣壓或更多)更有彈性，並且因此特別適合於向經受此類高壓的表面(例如，關節的關節面)提供潤滑。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的脂質體的特徵為相轉變熔點低於被施加脂質體的表面(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)的預期周圍溫度，以使得在預期周圍溫度下用脂質覆蓋的表面將主要由液相脂質覆蓋。例如，在一些實施方案中，使用特徵為熔點低於生理溫度(例如，約36℃)的脂質體來覆蓋具有脂質的生理表面(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
不受任何具體理論的約束，認為液相脂質塗層在低壓下(例如，低於10個大氣壓)提供最有效潤滑，但它們對抗更高壓力可能不足夠有彈性，並且因此特別適合於向一般不經受此類高壓的表面提供潤滑。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的脂質體的特徵為表面電荷，其可為正表面電荷或負表面電荷。
如本文所使用，短語「表面電荷」指的是表面處或靠近表面、諸如脂質體與溶液的界面的電荷。短語「表面電荷」涵蓋與表面處電勢相關聯的電荷(例如，使得表面處正電勢指示正表面電荷，而表面處負電勢指示負表面電荷)；以及比相反符號電荷更接近表面的電荷(例如，在其中正電荷比負電荷更接近表面、或反之亦然的兩性離子中)，以使得靠近表面的離子將相對於相反符號電荷主要與靠近表面的電荷相互作用(由於鄰近)。例如，磷脂醯膽鹼脂質體通常展現正表面電荷，因為膽鹼基團的正電荷比磷酸基的負電荷靠近脂質體表面。
任選地，脂質體的表面電荷與脂質體中脂質分子的淨電荷相關聯，例如，包含陰離子脂質的脂質體具有負表面電荷，和/或包含陽離子脂質的脂質體具有正表面電荷。
替代地或另外，脂質體的表面電荷與脂質體中脂質分子(例如，兩性離子脂質分子)的偶極相關聯，例如，包含兩性離子脂質、所述脂質包含磷酸膽鹼基團的脂質體可具有正表面電荷，由於磷酸膽鹼基團中帶正電銨基比磷酸膽鹼基團中帶負電磷酸基(平均)更接近脂質體表面。
技術人員將能夠容易地確定表面電荷。例如，表面電荷的符號可通過比較表面(例如，脂質體的)結合至陰離子對比陽離子化合物(例如，標記化合物)的傾向和/或通過ζ電勢測量(例如，根據本領域中使用的標準技術)來確定。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，脂質體在與一種或更多種水溶性聚合物接觸(例如，在表面上)時破裂。脂質體破裂可任選地導致脂質體中的脂質雙層從彎曲幾何形狀(例如，如在相對球狀的脂質體中)轉換至更扁平幾何形狀，所述更扁平幾何形狀補充表面和/或附接至表面的一種或更多種水溶性聚合物的幾何形狀(例如，從而增強脂質與表面的親和性)；和/或導致更扁平、更平滑的脂質覆蓋表面(例如，從而進一步降低摩擦)。
不受任何具體理論的約束，認為脂質體的破裂是通過表面附接的一種或更多種水溶性聚合物對脂質體中脂質的親和性引起的，藉此脂質體的破裂使更大面積的表面附接的一種或更多種水溶性聚合物與脂質接觸，從而增加一種或更多種水溶性聚合物與脂質之間能量有利相互作用的量。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，脂質體和一種或更多種水溶性聚合物經選擇以使得選擇的一種或更多種水溶性聚合物在使選擇的脂質體破裂上有效。
一種或多種水溶性聚合物：
根據此部分中所述實施方案中任一個的一種或更多種水溶性聚合物可在本文所述的任何發明方面的實施方案中任一個的情形中使用，並且與根據關於脂質體和/或脂質的本文所述實施方案中任一個的脂質體和/或脂質組合。
如本文所使用，短語「水溶性聚合物」涵蓋在ph7下(25℃下)含水(例如，水)環境中具有每升至少1克溶解性的聚合物。
在本文所述任何實施方案的一些實施方案中，水溶性聚合物具有每升至少2克的溶解性(在上述條件下)。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少5克。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少10克。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少20克。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少50克。在一些實施方案中，所述溶解性為每升至少100克。
根據本文所述任何實施方案的一種或更多種水溶性聚合物可包含至少一種離子型聚合物和/或至少一種非離子型聚合物，所述聚合物如本文所定義為水溶性的。
如本文所使用，短語「非離子型聚合物」指的是不具有帶電基團的聚合物。
適合的非離子型水溶性聚合物的實例包括但不限於聚乙烯吡咯烷酮(本文還可交換地稱為聚維酮和/或pvp)和聚氧化乙烯(本文還可交換地稱為peo、peg和/或聚乙二醇)。
如本文所使用，短語「離子型聚合物」指的是具有至少一個帶電基團的聚合物，並且涵蓋在ph7下含水(例如，水)環境中具有淨負電荷的聚合物(本文還稱為「陰離子型聚合物」)、具有淨正電荷的聚合物(本文還稱為「陽離子型聚合物」)、和不具有淨電荷的聚合物(本文還稱為「兩性離子型聚合物」)。
貫穿本文，短語「帶電基團」指的是離子型(如本文所定義的)的任何官能團(例如，本文所述的官能團)，包括例如，胺基、羧酸基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基。因此，部分或分子中的每個電荷與一個帶電基團相關聯，但單個帶電基團(例如，非取代磷酸基)可與相同符號的多於一個電荷相關聯(例如，二價陰離子、二價陽離子)。
貫穿本文，術語「離子型」指的是在ph7下含水介質(例如，水)中，在部分和/或分子中(在群體中至少50％的部分和/或分子中)的至少一個原子上存在電荷。電荷可為負(陰離子)或正(陽離子)。如果存在多於一個電荷，則電荷可為負(陰離子)和/或正(陽離子)，例如，負電荷和正電荷均可存在(兩性離子)。
在與離子型聚合物有關的本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，聚合物中至少75％的離子型基團具有相同電荷，即，至少75％的離子型基團為陽離子型基團或為陰離子型基團，以使得聚合物大致上分別為陽離子或陰離子型。在一些實施方案中，聚合物中至少90％的離子型基團具有相同電荷。在一些實施方案中，聚合物中至少95％的離子型基團具有相同電荷。在一些實施方案中，聚合物中至少98％的離子型基團具有相同電荷。在一些實施方案中，聚合物中至少99％的離子型基團具有相同電荷。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，聚合物中約50％的離子型基團具有正電荷並且聚合物中約50％的離子型基團具有負電荷，以使得聚合物大致上為兩性離子型。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，離子型聚合物特徵為每1kda分子量的聚合物1至6個帶電基團(離子型基團)的電荷密度。在一些實施方案中，所述離子型聚合物每1kda具有1.5至4個帶電基團。在一些實施方案中，所述離子型聚合物每1kda具有2至3個帶電基團。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，離子型聚合物特徵為每1kda分子量的聚合物1至6個電荷的淨電荷(即，陰離子型基團數與陽離子型基團數之間的差值)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物每1kda具有1.5至4個電荷的淨電荷。在一些實施方案中，所述離子型聚合物每1kda具有2至3個電荷的淨電荷。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述離子型聚合物為陰離子型聚合物，例如，特徵為每1kda分子量的聚合物1至6個電荷的淨負電荷的聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，離子型聚合物為陽離子型聚合物，例如，特徵為每1kda分子量的聚合物1至6個電荷的淨正電荷的聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，離子型聚合物是多糖(離子型多糖)。
如貫穿本文所使用，術語「多糖」指的是主要(至少50重量％)由通過糖苷鍵來連接的單糖單位組成的聚合物。
如本文所使用，術語「單糖」涵蓋碳水化合物本身(具有式cn(h2o)n，其中n為至少3，通常3至10)，以及其衍生物，諸如氨基糖，其中至少一個羥基被胺或醯胺基替換；糖酸，其中一或二個碳原子氧化形成羧酸基團；醯化單糖，其中至少一個羥基和/或胺基被醯基(例如，乙醯基)取代；和硫酸化單糖，其中至少一個羥基被硫酸基團替換。
單糖的實例包括但不限於：己糖(例如，d-己糖和/或l-己糖)，諸如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖；戊糖(例如，d-戊糖和/或l-戊糖)，諸如阿拉伯糖、來蘇糖、木糖、核糖、核酮糖和木酮糖；和己糖衍生物，諸如葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、甘露糖醛酸、古洛糖醛酸、葡萄糖胺和其n-烷基衍生物、半乳糖胺和其n-烷基衍生物、n-乙醯葡萄糖胺、n-乙醯半乳糖胺、以及單硫酸化和二硫酸化n-乙醯半乳糖胺、葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸。
如本文所使用，短語「糖苷鍵」指的是一種化合物(例如，單糖單體)的半縮醛基與另一種化合物(例如，另一個單糖單體)的羥基之間的鍵。
離子型多糖的實例包括但不限於透明質酸、硫酸軟骨素、藻酸、黃原膠、殼聚糖和n-烷基殼聚糖衍生物。
透明質酸是陰離子型多糖，其包含陰離子型葡萄糖醛酸單體單位與非離子型n-乙醯葡萄糖胺單體單位。透明質酸是示例性陰離子型聚合物。
硫酸軟骨素是陰離子型多糖，其包含陰離子型硫酸化(例如，單硫酸化和/或二硫酸化)n-乙醯半乳糖胺、葡萄糖醛酸和/或艾杜糖醛酸單體單位，以及陰離子型葡萄糖醛酸和/或艾杜糖醛酸單體單位，與非離子型n-乙醯半乳糖胺單體單位。
藻酸是陰離子型多糖，其包含陰離子型甘露糖醛酸和古洛糖醛酸單體單位。
黃原膠是陰離子型多糖，其包含陰離子型葡萄糖醛酸單體單位，與非離子型葡萄糖和甘露糖單體單位(包括其乙醯基和/或丙酮基衍生物)。
殼聚糖是陽離子型多糖，其包含陽離子型葡萄糖胺單體單位，任選地與非離子型n-乙醯葡萄糖胺單體單位。在n-烷基殼聚糖衍生物中，葡萄糖胺單位的至少一部分包含附接至氮原子的1、2或3個烷基、優選c1-4烷基。在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，附接至氮原子的烷基各自獨立地為甲基或乙基。在一些實施方案中，所述烷基是甲基。在一些實施方案中，所述n-烷化單體單位是n-三甲基葡萄糖胺。
本文中，術語「透明質酸」、「硫酸軟骨素」、「藻酸」、「黃原膠」、「殼聚糖」、「n-烷基殼聚糖衍生物」和本文中命名的任何其他離子型化合物，涵蓋所命名化合物的所有鹽與非離子形式(例如，陰離子型多糖的酸形式，和陽離子型多糖的游離鹼形式)。
不受任何具體理論的約束，認為表面上的透明質酸在結合至脂質體和使脂質體破裂上特別有效，從而形成具有對表面相對較高的親和性的脂質塗層(例如，脂質雙層)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，多糖呈鹽的形式。在一些實施方案中，所述鹽是藥用可接受的鹽(例如，用於本文所述的眼科施加的眼科可接受鹽，適合於用於本文所述的胃腸外應用的胃腸外施用的鹽)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基0.2至1個帶電基團。在一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基0.2至0.9個帶電基團。在一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基0.3至0.7個帶電基團。在一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基0.4至0.6個帶電基團。在一些實施方案中，所述多糖具有每個單糖殘基約0.5個帶電基團。
要理解的是，單糖殘基可包含多於一個帶電基團(例如，硫酸根基團和羧酸根基團)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，單糖殘基包含不多於一個帶電基團，即，0或1個帶電基團。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，多糖特徵為每個單糖殘基0.2至1個電荷的淨電荷(即，陰離子型基團數與陽離子型基團數之間的差值)。在一些實施方案中，所述淨電荷為每個單糖殘基0.2至0.9個電荷。在一些實施方案中，所述淨電荷為每個單糖殘基0.3至0.7個電荷。在一些實施方案中，所述淨電荷為每個單糖殘基0.4至0.6個電荷。在一些實施方案中，所述淨電荷為每個單糖殘基約0.5個電荷。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述離子型聚合物的分子量(即，平均分子量)在0.05mda至10mda的範圍。在一些實施方案中，所述分子量為0.05mda至5mda。在一些實施方案中，所述分子量為0.5mda至10mda。在一些實施方案中，所述分子量為0.5mda至5mda。在一些實施方案中，離子型聚合物是具有上述分子量的多糖。在一些實施方案中，離子型聚合物是具有上述分子量的透明質酸。
貫穿本文，聚合物的「平均分子量」指的是重均分子量(mw)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述水溶性聚合物包含一種或更多種生物聚合物。
本文中，術語「生物聚合物」指的是在活有機體中天然存在的聚合物。生物聚合物的實例包括但不限於多核苷酸(例如，rna和dna)、多肽、多糖和它們的綴合物(例如，包含多肽和多糖部分的糖蛋白和蛋白聚糖)。要理解的是，生物聚合物可任選地包含相關單體單位的許多不同物種(例如，約20個不同類型的胺基酸殘基和/或各種類型的單糖部分)，其中單體單位的特定物種很少或不重複，因至少一些單體單位是結構相關的(例如，是胺基酸殘基或單糖部分)而還被視為聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種生物聚合物包含多肽(任選地附接至一個或更多個糖部分)和/或多糖。
包含多肽的適合的生物聚合物的實例包括但不限於粘蛋白和潤滑素(lubricin)。
本文中，術語「潤滑素」指的是約345kda的蛋白聚糖(本領域還稱為「蛋白聚糖4」)。人潤滑素是由prg4基因編碼的。潤滑素任選地包含潤滑素的同種型a和/或同種型b的多肽序列，例如根據ncbi參考序列np_001121180。
本文中，術語「粘蛋白」指的是由許多動物產生的高分子量糖基化蛋白質家族，並且涵蓋人粘蛋白，諸如像，粘蛋白1(例如，根據ncbi參考序列np_001018016)、粘蛋白2(例如，根據ncbi參考序列np_002448)、粘蛋白3a(例如，根據ncbi參考序列np_005951)、粘蛋白3b、粘蛋白4(例如，根據ncbi參考序列np_004523)、粘蛋白5ac、粘蛋白5b(例如，根據ncbi參考序列np_002449)、粘蛋白6(例如，根據ncbi參考序列np_005952)、粘蛋白7(例如，根據ncbi參考序列np_001138478)、粘蛋白8、粘蛋白12、粘蛋白13、粘蛋白15、粘蛋白16(例如，根據ncbi參考序列np_078966)、粘蛋白17(例如，根據ncbi參考序列np_001035194)、粘蛋白19、以及粘蛋白20(例如，根據ncbi參考序列np_001269435)。
所述多糖可為非離子型聚合物(如本文所定義的)或離子型聚合物(如本文所定義的)，例如根據涉及離子型多糖的任何本文所述實施方案。
透明質酸(例如，根據本文所述任何相應實施方案)是適合的多糖的非限制性實例以及適合的陰離子型聚合物的非限制性實例。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述一種或更多種水溶性聚合物經選擇以增強脂質體對表面的親和性，即，脂質體脂質對由一種或更多種水溶性聚合物塗布的表面比缺少一種或更多種水溶性聚合物的表面具有更大親和性。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述一種或更多種水溶性聚合物包含選擇的離子型聚合物以使得脂質體的特徵為具有與離子型聚合物淨電荷符號相反的符號的表面電荷。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質體的特徵為負表面電荷(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且一種或更多種水溶性聚合物包含具有淨正電荷的離子型聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是具有淨正電荷的多糖(例如，在相應實施方案中任一個中本文所述的陽離子型多糖)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述脂質體特徵為正表面電荷(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且一種或更多種水溶性聚合物包含具有淨負電荷的離子型聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是具有淨負電荷的多糖(例如，在相應實施方案中任一個中本文所述的陰離子型多糖)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是透明質酸(任選地透明質酸鹽，根據本文使用的「透明質酸」的定義)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質包含至少一種包含磷酸乙醇胺基團的磷脂或其n-烷基衍生物(例如，在相應實施方案中任一個中)，並且一種或更多種水溶性聚合物包含具有淨負電荷的離子型聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是具有淨負電荷的多糖(例如，本文所述的陰離子型多糖)。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是透明質酸。
在任何本文所述實施方案中的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少兩種根據任何本文所述相應實施方案的水溶性聚合物。在一些實施方案中，所述水溶性聚合物包含至少三種根據任何本文所述相應實施方案的水溶性聚合物。
在任何本文所述實施方案的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種生物聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)與至少一種非離子型聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)組合。在一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種粘蛋白和/或潤滑素生物聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)與至少一種非離子型聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)組合。
在任何本文所述實施方案的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種生物聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)與至少一種離子型聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)組合。在一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種粘蛋白和/或潤滑素生物聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)與至少一種離子型聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)組合。
在任何本文所述實施方案的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物包含至少一種離子型聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)與至少一種非離子型聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)組合。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物的分子量(即，平均分子量)在3kda至10mda的範圍內。在一些實施方案中，所述分子量為10kda至10mda。在一些實施方案中，所述分子量為20kda至5mda。在一些實施方案中，所述分子量為30kda至2.5mda。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物的分子量(即，平均分子量)在3kda至1mda的範圍。在一些實施方案中，所述分子量為10kda至1mda。在一些實施方案中，所述分子量為20kda至500kda。在一些實施方案中，所述分子量為30kda至250kda。在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含具有上述分子量的非離子型聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)。在一些實施方案中，非離子型聚合物是具有上述分子量的pvp和/或peo。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物的分子量(即，平均分子量)在0.05mda至10mda的範圍內。在一些實施方案中，所述分子量為0.05mda至5mda。在一些實施方案中，所述分子量為0.5mda至10mda。在一些實施方案中，所述分子量為0.5mda至5mda。在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含具有上述分子量的離子型聚合物(根據任何本文所述相應實施方案)，任選地離子型多糖。在一些實施方案中，所述離子型聚合物是具有上述分子量的透明質酸。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的範圍。在一些實施方案中所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或離子型聚合物和/或多糖(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，任選地透明質酸。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中每種水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或透明質酸。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中一種或更多種水溶性聚合物的總濃度在0.01mg/ml至20mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.03mg/ml至20mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.1mg/ml至10mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.3mg/ml至10mg/ml的範圍內。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至1mg/ml的範圍。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或離子型聚合物和/或多糖(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，任選地透明質酸。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中每種水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.03mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.1mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.3mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或透明質酸。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中一種或更多種水溶性聚合物的總濃度在0.01mg/ml至2mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.03mg/ml至2mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.1mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.3mg/ml至1mg/ml的範圍內。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至3mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至0.3mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至0.1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或透明質酸。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中每種水溶性聚合物的濃度在0.01mg/ml至3mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至0.3mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述濃度在0.01mg/ml至0.1mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，水溶性聚合物是pvp、peo和/或透明質酸。
在一些實施方案中，溶液(根據任何本文所述相應實施方案)中一種或更多種水溶性聚合物的總濃度在0.01mg/ml至6mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.01mg/ml至2mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.01mg/ml至0.6mg/ml的範圍內。在一些實施方案中，所述總濃度在0.01mg/ml至0.2mg/ml的範圍內。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小於3mg/ml濃度的透明質酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.1mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.3mg/ml。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小於0.75mg/ml濃度的透明質酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.1mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.3mg/ml。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小於0.5mg/ml濃度的透明質酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.1mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.3mg/ml。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小於0.25mg/ml濃度的透明質酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo酸濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.1mg/ml。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含小於0.1mg/ml濃度的透明質酸、pvp和/或peo。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.01mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸、pvp和/或peo濃度為至少0.03mg/ml。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，溶液的粘性(其可至少在部分程度上反映其中一種或更多種水溶性聚合物的濃度)不大於1000cp(釐泊)。在一些實施方案中，所述粘性不大於500cp。在一些實施方案中，所述粘性不大於200cp。在一些實施方案中，所述粘性不大於100cp。在一些實施方案中，所述粘性不大於50cp。在一些實施方案中，所述粘性不大於20cp。在一些實施方案中，所述粘性不大於10cp。在一些實施方案中，所述粘性不大於5cp。在一些實施方案中，所述粘性不大於3cp。在一些實施方案中，所述粘性不大於2cp。在一些實施方案中，所述溶液是具有本文所述粘性的水溶液。
本文中，溶液的粘性在20℃的溫度和1秒-1剪切速率下測定(除非另外指示)。
水溶性聚合物附接至表面：
根據此部分中所述實施方案中任一個的水溶性聚合物附接至表面可用於在本文所述的任何發明方面的實施方案中任一個的情形中，並且與根據關於脂質體和/或脂質的本文所述實施方案中任一個的脂質體和/或脂質組合，並且與根據關於一種或更多種水溶性聚合物的本文所述實施方案中任一個的一種或更多種水溶性聚合物組合。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，降低表面的摩擦係數的方法包括使表面和/或一種或更多種水溶性聚合物改性，以便促進一種或更多種水溶性聚合物附接至表面。所述改性可任選地包括將官能團或部分引入至能夠與另一種材料(例如，一種或更多種水溶性聚合物或表面)形成共價鍵或選擇性非共價鍵的一種材料(例如，表面或一種或更多種水溶性聚合物)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，至少一種水溶性聚合物經選擇為可附接至表面。
本文中，短語「可附接至表面」和其變型指的是致使分子(例如，在本文所述的水溶性聚合物處)能夠經由共價或非共價相互作用來附接至表面的分子性質。此類相互作用的實例包括但不限於共價鍵、靜電引力、疏水鍵、氫鍵和芳族相互作用。要理解的是此種性質取決於分子(例如，本文所述的水溶性聚合物)的性質和表面的性質，以使得可附接至一個表面的分子不必可附接至另一個表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物可通過靜電相互作用來附接至表面。在一些此類實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含具有與表面的表面電荷的符號相反的淨電荷(例如，特徵為本文所述的電荷密度)的離子型聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物可通過共價結合和/或通過選擇性非共價結合(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)來附接至表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物包含改性水溶性聚合物，其中水溶性聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)經改性以便進一步包含用於將聚合物附接至表面的至少一個官能團。在一些實施方案中，改性的水溶性聚合物包含至少一個官能團，所述官能團與表面(例如，本文所述的改性表面或非改性表面)上存在的一個或更多個特定官能團(例如，羥基、胺基、巰基和/或氧代基)形成共價鍵。
本文中，短語「用於附接的官能團」涵蓋具有任何大小和任何官能度的化學基團和部分。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，水溶性聚合物包含用於附接至表面的二羥苯基官能團。
本文中，術語「二羥苯基」指的是這樣的芳基(如本文所定義的)，它是其任何位置處被兩個羥基取代的苯基。苯基可任選地被另外的取代基(可任選地包含另外的羥基)取代，以進而形成取代的二羥苯基；或替代地，苯基不包含除了兩個羥基以外的取代基，以使得二羥苯基是未取代的二羥苯基。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，二羥苯基是鄰位二羥苯基(其中羥基在相鄰位置處附接至苯基)或對位二羥苯基(其中羥基附接至苯環的相對側)，各自為取代或未取代的二羥苯基。在一些此類實施方案中，鄰位二羥苯基或對位二羥苯基是未取代的二羥苯基。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，二羥苯基是取代或未取代的鄰位二羥苯基。在一些此類實施方案中，鄰位二羥苯基是未取代的鄰位二羥苯基。
根據任何本文所述相應實施方案的二羥苯基可任選地根據lee等人[pnas2006，103：12999-13003]和/或brodie等人[biomedicalmaterials2011，6：015014]中針對二羥苯基(兒茶酚)基團所述的任一種或多種附接機制來共價和/或非共價附接至表面，上述文獻中每一個的內容以其全文併入，並且特別是關於二羥苯基(兒茶酚)基團結合至表面的內容。
不受任何具體理論的約束，認為鄰位二羥苯基和對位二羥苯基特別適合於通過氧化(在甚至非常溫和的氧化條件下)成反應性醌部分來形成共價鍵，所述反應性醌部分可例如與胺基(例如，伯胺基)、巰基和其他苯基(例如，二羥苯基)形成共價鍵。進一步認為鄰位二羥苯基特別適合於形成非共價鍵，例如，與能夠經由靜電引力(例如，在羥基去質子化後)和/或氫鍵來結合至兩個相鄰羥基的原子或官能團形成非共價鍵。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，二羥苯基能夠與表面上的一個或更多個官能團形成共價和/或非共價鍵，例如，取決於諸如ph的條件。例如，二羥苯基可任選地在諸如至少約8.5的相對鹼性ph(例如，胺相對親核的ph，從而通過親核攻擊促進共價鍵形成)下對與胺基形成共價鍵特別易感，而在較低ph(例如，胺帶正電時的ph，從而促進靜電相互作用和/或氫鍵)下對與胺形成非共價鍵更易感。
具有二羥苯基的分子(例如，水溶性聚合物)的改性可使用本領域已知的任何適合的綴合技術來進行。技術人員將能夠容易地對任何待改性的給定分子(水溶性聚合物)選擇適合的技術。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，分子(例如，水溶性聚合物)的改性是通過將包含二羥苯基和胺基的化合物綴合至可偶聯至胺基的被改性分子上的官能團來進行的。多巴胺是包含二羥苯基和胺基的化合物的非限制性實例。可偶聯至胺基的官能團的實例包括但不限於：羧基，其可偶聯(例如，通過碳化二亞胺)至胺以形成醯胺鍵；和醛基，其可偶聯至胺以形成亞胺。
在示例性實施方案中，改性的水溶性聚合物是經由醯胺鍵綴合至至少一個多巴胺部分的透明質酸(通過將多巴胺胺基綴合至透明質酸羧酸基團)。綴合至多巴胺的透明質酸的羧酸基團的百分率可任選地為例如，在0.1％至90％的範圍內，任選地1％至50％，任選地3％至25％，和任選地10％至20％。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，二羥苯基是用於附接(共價和/或非共價)至包含胺基、任選地伯胺基的表面的官能團。在一些實施方案中，此種表面包含蛋白質，並且胺基可任選地為賴氨酸側鏈胺基和/或n末端胺基。在一些實施方案中，表面包含骨膠原。在一些實施方案中，表面包含軟骨(例如，關節軟骨)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，降低表面的摩擦係數的方法包括使表面改性以獲得改性的表面。在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物經選擇為可附接至所述改性的表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，改性的表面經改性以便具有與一個或更多個特定官能團(例如，羥基、胺基、巰基和/或氧代基)形成共價鍵的官能團，並且一種或更多種水溶性聚合物經選擇以包含一個或更多個此類基團，從而可附接至改性的表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，改性的表面經改性以便具有能夠選擇性結合(例如，通過非共價結合)至靶部分的部分，並且一種或更多種水溶性聚合物經選擇以包含一個或更多個此類靶部分，從而可附接至改性的表面。在一些實施方案中，改性的表面上的部分和水溶性聚合物上的靶部分各自為蛋白質(或其片段)和蛋白質的對應配體(例如，抗生物素蛋白和生物素)。例如，蛋白質(或蛋白質結構域)可任選地附接至表面以形成改性的表面，並且一種或更多種水溶性聚合物經選擇以包含對應配體；或配體可任選地附接至表面以形成改性的表面，並且一種或更多種水溶性聚合物經選擇以包含結合至配體的蛋白質(或其片段)。
選擇為可附接至改性的表面的水溶性聚合物可為本身可附接的，即，水溶性聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)可在不對聚合物進行任何改性的情況下附接至表面；或水溶性聚合物可為改性的水溶性聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物是改性的水溶性聚合物，其中用於將聚合物附接至表面的至少一個官能團的至少一部分是能夠選擇性非共價結合的靶部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。生物素醯化水溶性聚合物是此種改性的水溶性聚合物的實例。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，本文所述的水溶性聚合物經選擇以便在不對聚合物改性的情況下包含能夠選擇性非共價結合的靶部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是配體(例如，多糖配體、多肽配體)，並且表面(例如，改性的表面)包含結合至此種配體的蛋白質(或其片段)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是蛋白質(或其片段)，並且表面(例如，改性的表面)包含結合至此類蛋白質(或其片段)的配體。
用於如本文所述的例如水溶性聚合物(改性或非改性)至表面(改性或非改性)的共價附接的官能團的實例包括但不限於：
親核基團，諸如巰基、胺(例如，伯胺或仲胺)和羥基，其可與例如包含親核離去基團、麥可(michael)接受體、醯基滷、異氰酸基和/或異硫氰酸基的官能團(例如，如本文所描述的)形成共價鍵；
親核離去基團，諸如滷、疊氮(-n3)、硫酸基、磷酸基、磺醯基(例如甲磺醯基、甲苯磺醯基)、n-羥基琥珀醯亞胺(nhs)(例如nhs酯)、磺基-n-羥基琥珀醯亞胺、和酐，其可與例如親核基團(例如，如本文所描述的)形成共價鍵；
麥可接受體，諸如烯酮(例如，馬來醯亞胺、丙烯酸基、甲基丙烯酸基、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺)、硝基和乙烯碸，其可與例如親核基團(例如，如本文所描述的)、任選地巰基形成共價鍵；
二羥苯基(根據任何本文所述相應實施方案)，其可與例如親核基團(例如，如本文所描述的)和/或取代或未取代的苯基(例如，另一個二羥苯基)形成共價鍵，如本文所描述的；
醯基滷(-c(＝o)-滷素)、異氰酸基(-nco)和異硫氰酸基(-n＝c＝s)，可與例如親核基團(例如，如本文所描述的)形成共價鍵；
羧酸基(-c(＝o)oh)，其可與例如胺(例如，伯胺)形成共價鍵以形成醯胺鍵；以及
氧代基(例如，醛)，其可與胺(例如，伯胺)形成共價亞胺鍵。
對於任何上述用於共價附接的官能團而言，官能團可在水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)上或表面(例如，改性的表面)上。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將一種或更多種水溶性聚合物附接至表面是經由連接體(linker)實現的。
本文中，術語「連接體」指的是結合(經由共價和/或非共價鍵)至兩種或更多種物質(例如，本文所述的表面和本文所述的至少一種水溶性聚合物)的化合物或部分。在其中連接體僅經由非共價鍵來結合的實施方案中，連接體可視為獨立化合物。在其中連接體通過至少一個共價鍵來結合至至少一種物質的實施方案中，連接體可認為是其所結合至的物質的一部分的部分，例如，本文所述的改性的表面和/或改性的水溶性聚合物的部分。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含非共價結合至表面的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，和非共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，被所述官能團或部分所結合的水溶性聚合物是多糖(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且連接體包含能夠選擇性結合至多糖的至少一種多糖結合多肽(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是透明質酸(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且連接體包含能夠選擇性結合至透明質酸的至少一種透明質酸結合多肽(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體非共價附接至表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的表面。此類改性的表面包含能夠非共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現水溶性聚合物附接至所得改性的表面之前，將連接體附接至表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體非共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠非共價結合至表面的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現所得改性的水溶性聚合物附接至表面之前，將連接體附接至水溶性聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含共價結合至表面的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，和共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體共價附接至表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的表面。此類改性的表面包含能夠共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現水溶性聚合物附接至所得改性的表面之前，將連接體附接至表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠共價結合至表面的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現所得改性的水溶性聚合物附接至表面之前，將連接體附接至水溶性聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含非共價結合至表面的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，和共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體非共價附接至表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的表面。此類改性的表面包含能夠共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現水溶性聚合物附接至所得改性的表面之前，將連接體附接至表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠非共價結合至表面的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現所得改性的水溶性聚合物附接至表面之前，將連接體附接至水溶性聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含共價結合至表面的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，和非共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是多糖(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且連接體包含能夠選擇性結合至多糖的至少一種多糖結合多肽(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是透明質酸(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且連接體包含能夠選擇性結合至透明質酸的至少一種透明質酸結合多肽(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體共價附接至表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的表面。此類改性的表面包含能夠非共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現水溶性聚合物附接至所得改性的表面之前，將連接體附接至表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至表面包括將連接體非共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠共價結合至表面的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現所得改性的水溶性聚合物附接至表面之前，將連接體附接至水溶性聚合物。
如本文所使用，短語「多糖結合多肽」涵蓋能夠選擇性結合(例如，非共價)至多糖的任何多肽或寡肽(例如，長度至少4個胺基酸殘基的肽鏈)。各種各樣的多糖結合多肽和其結合特異性將是技術人員可知的，並且包括短肽序列(例如，長度4至50、任選地4至20個胺基酸殘基)和諸如蛋白質或其片段(例如，碳水化合物結合組件和/或結構域)的更長多肽。另外，短語「多糖結合多肽」涵蓋能夠特異性結合至多糖的抗體。技術人員將可獲得此類抗體，和/或技術人員將了解如何使用本領域已知的免疫技術來製備此類抗體。
可用於本發明的實施方案中任一個的一些中的多糖結合多肽的實例包括但不限於：碳水化合物結合組件(cbm)；和透明質酸結合肽、多肽和/或組件(例如，具有如國際專利申請公布wo2013/110056；國際專利申請公布wo2014/071132；barta等人[biochemj1993，292：947-949]，kohda等人[cell1996，86：767-775]，brisset&perkins[febslett1996，388：211-216]，peach等人[jcellbiol1993，122：257-264]和zaleski等人[antimicrobagentschemother2006，50：3856-3860]中任何一者中所描述的序列，上述文獻的內容以全文引用方式併入本文)。
可用於本發明的實施方案中任一個的一些中的cbm的實例包括但不限於屬於以下家族的cbm：cbm3、cbm4、cbm9、cbm10、cbm17和/或cbm28(其可任選地用於結合纖維素，例如在表面中)；cbm5、cbm12、cbm14、cbm18、cbm19和/或cbm33(其可任選地用於結合幾丁質和/或包含n-乙醯葡萄糖胺的其他多糖，例如在一些本文所述的水溶性聚合物中)；cbm15(其可任選地用於結合半纖維素，例如在木基表面中)；以及/或者cbm20、cbm21和/或cbm48(其可任選地用來結合澱粉和/或糖原)。
預期在來自本申請的專利的有效期內，將開發和/或揭開用於結合的許多有關官能團和部分，並且術語「官能團」、「部分」、「連接體」和「多糖結合多肽」等等的範圍意圖事先包括所有此類新技術。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，在使水溶性聚合物和/或表面與脂質體接觸之前，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的，將水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面，從而限制脂質體與(改性或非改性)水溶性聚合物和/或表面的反應性官能團的反應。在一些實施方案中，當脂質體與水溶性聚合物和表面接觸時，水溶性聚合物和表面基本上缺乏能夠共價結合至脂質體的官能團。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，伴隨水溶性聚合物與脂質體接觸和/或在該接觸之後，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的，將水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面，例如，其中表面(改性或非改性，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)與包含水溶性聚合物(改性或非改性，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)、脂質體和含水載體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)的溶液接觸的實施方案。在一些此類實施方案中，水溶性聚合物和表面(和還任選地脂質體)經選擇以使得在脂質體存在時水溶性聚合物可附接至表面，即，脂質體不幹擾水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，伴隨水溶性聚合物與脂質體接觸和/或在該接觸之後，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的，將水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面，並且用於將水溶性聚合物附接至表面的水溶性聚合物上的官能團經選擇以便不可附接至脂質體脂質。例如，水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)可任選地包含與本文所述的親核基團形成共價鍵的官能團，並且脂質經選擇以便不與此類官能團共價反應。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，伴隨表面與脂質體接觸和/或在該接觸之後，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的，將水溶性聚合物附接(例如，共價附接)至表面，並且用於將水溶性聚合物附接至表面的表面上的官能團經選擇以便不可附接至脂質體脂質。例如，表面(例如，改性的表面)可任選地包含與本文所述的親核基團形成共價鍵的官能團，並且脂質經選擇以便不與此種官能團共價反應。
磷脂醯膽鹼是不具有如本文所述的反應性親核基團的脂質的實例，但類似的磷脂醯乙醇胺包含可與若干如本文所述的官能團反應的伯胺基。
物料組合物(composition-of-matter)：
根據本發明的實施方案的另一個方面，提供包含基板的物料組合物，所述基板在其表面的至少一部分上用至少一種水溶性聚合物塗布。表面上的一種或多種水溶性聚合物用包含至少一個親水性基團的兩親性脂質來塗布。
根據本發明的實施方案的另一個方面，提供包含根據本文所述實施方案中任一個的物料組合物的製品。
根據本發明的實施方案的另一個方面，提供包含物料組合物的製品，所述物料組合物包含基板，所述基板在其表面的至少一部分上用至少一種水溶性聚合物塗布，所述製品經鑑定用於使兩親性脂質有效附接其上以便降低所述基板的摩擦係數(例如，根據任何與附接脂質和/或降低摩擦係數有關的本文所述相應實施方案)。本文中，術語「物料組合物」指的是包含多種物質(例如，基板、一種或多種水溶性聚合物、兩親性脂質)的任何組合物，所述組合物呈不存在於自然界中並且不包括人類的部分的形式。不存在於自然界中的形式可任選地包含不存在於自然界中的組合式天然物質，和/或可任選地包含不存在於自然界中的一種或更多種物質。要理解的是此定義不必與該術語的標準法律定義相同。
本文中，術語「製品(articleofmanufacture)」指的是以導致材料的新形式、質量、性質或組合的方式產自材料的任何物品。要理解的是此定義不必與術語的標準法律定義相同。本文所述的製品可任選地基本上由物料組合物組成，或替代地，可包含另外的材料和/或部分。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質包含至少一個帶電基團(例如，一個或更多個帶負電基團和/或一個或多個帶正電基團)。
在一些實施方案中，兩親性脂質是兩性離子性的，包含相等數量的帶負電基團和帶正電基團(例如，各一個)。
根據此部分中所述任何方面的實施方案的物料組合物可包括根據關於脂質體和/或脂質的本文所述實施方案中任一個的兩親性脂質，和根據關於一種或更多種水溶性聚合物的本文所述實施方案中任一個的一種或多種水溶性聚合物。另外，一種或更多種水溶性聚合物可根據關於一種或更多種水溶性聚合物附接至表面的本文所述實施方案中的任一個來附接至基板。在一些實施方案中，一種或更多種水溶性聚合物經由連接體來附接至基板，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的。
因此，物料組合物的至少一部分展現層狀結構，其中層的順序是基板-水溶性聚合物-兩親性脂質。
要理解的是一種或更多種水溶性聚合物可呈極薄層的形式，並且不需要呈塊(bulk)形式(例如，凝膠)。
實際上，不受任何具體理論的約束，認為極薄層可能在許多實施方案中比諸如凝膠的塊形式更穩健，例如，關於高施加壓力。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，表面上一種或更多種水溶性聚合物的層的平均厚度不超過1μm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過300nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過300nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過100nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過30nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過10nm。在一些實施方案中，所述平均厚度不超過3nm。在示例性實施方案中，所述平均厚度不超過1.5nm，厚度在約0.3-1.5nm的範圍內。
兩親性脂質的分子的至少一部分經定向以使得其親水基團(例如，帶電基團)在物料組合物的表面處面朝外。在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，至少50％的分子經定向以使得親水基團(例如，帶電基團)面朝外。在一些實施方案中，至少70％的分子經定向以使得親水基團(例如，帶電基團)面朝外。在一些實施方案中，至少90％的分子經定向以使得親水基團(例如，帶電基團)面朝外。在一些實施方案中，至少95％的分子經定向以使得親水基團(例如，帶電基團)面朝外。在一些實施方案中，至少98％的分子經定向以使得親水基團(例如，帶電基團)面朝外。在一些實施方案中，至少99％的分子經定向以使得親水基團(例如，帶電基團)面朝外。
如本文所使用，短語「在表面處面朝外」指的是分子(例如，脂質)中與分子重心至物料組合物表面相比更接近物料組合物表面並且與分子重心離基板相比更遠離基板的基團。
如本文所論述的，並且不受任何具體理論的約束，認為根據本發明的實施方案的面朝外親水基團(例如，帶電基團)實現高度有效的潤滑，至少在部分程度上由於與水化親水基團、尤其是水化帶電基團相關聯的水化潤滑。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質的至少一部分呈雙層形式，所述雙層在兩個親水區(例如，親水層)之間具有親脂區(例如，主要由脂質的親脂部分組成的層)，所述親水區包含脂質的親水部分(例如，帶電基團)，即，親脂區夾在兩個親水區之間。
雙層中的兩親性脂質任選地經定向以使得雙層外側上脂質的親水基團(例如，帶電基團)面朝外(在物料組合物的表面處)，並且雙層內側上脂質的親水基團(例如，帶電基團)面朝內，即，朝向一種或更多種水溶性聚合物和基板，並且雙層兩側(內側和外側)上脂質的親脂部分(例如，脂肪醯基)在雙層中部相遇(例如，從而形成雙層的親脂區)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，雙層通過靜電引力來結合至一種或更多種水溶性聚合物。靜電引力可包含一對帶電基團(例如，離子鍵)之間、離子型基團與偶極之間和/或兩個偶極之間的引力。涉及靜電引力的偶極可包含例如，水溶性聚合物(例如，非離子型聚合物)中非離子型原子或基團(例如，羥基、胺)的偶極和/或兩性離子(例如，靠近帶正電基團的帶負電基團，諸如在磷酸膽鹼中)的偶極。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，兩親性脂質的至少一部分呈單層形式，所述單層可任選地散布在雙層之中。所述單層具有包含脂質的親脂部分的親脂表面和包含脂質的親水部分(例如，帶電基團)的親水表面。
單層中兩親性脂質任選地經定向以使得單層的親水表面面朝外(在物料組合物的表面處)，並且單層的親脂表面面朝內，即，朝向一種或更多種水溶性聚合物和基板。在一些實施方案中，單層通過疏水相互作用結合至一種或更多種水溶性聚合物和/或基板。在一些實施方案中，塗布的基板中單層的分布與一種或更多種水溶性聚合物中的親脂區和/或暴露基板區域(例如，親脂區)的一種或更多種水溶性聚合物中的間隙相關聯，其中塗布的基板中其他區域中的脂質呈非單層的形式(例如，脂雙層，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在任何本文所述實施方案中，基板可包含任何類型的材料或不同類型材料的組合，包括無機材料和/或有機材料，採取晶體、非晶體和/或凝膠(例如，水凝膠)形式，例如，金屬、礦物、陶瓷、玻璃、聚合物(例如，合成聚合物、生物聚合物)、植物和/或動物生物質、以及它們的組合。
在一些實施方案中，基板包含生理表面(例如，生理組織)以及/或者與生理表面接觸和/或意圖與生理表面接觸的表面(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
生理環境：
在本文所述方面中任一個的一些實施方案中，本文所述的基板和/或表面是生理表面，以及/或者與生理表面接觸和/或意圖與生理表面接觸的表面。
與降低表面的摩擦係數的方法和/或塗布有至少一種水溶性聚合物和兩親性脂質的表面有關的本文所述實施方案中的任一個可任選地根據此部分中實施方案中任一個來進一步限制。
本文中，短語「生理表面」指的是身體的部分的表面。
與生理表面接觸和/或意圖與生理表面接觸的表面可為例如，植入物和/或縫線。
不受任何具體理論的約束，認為本文所述的方法特別適合應用於生理表面或接觸生理表面的表面，因為脂質體和一種或更多種水溶性聚合物可容易地選擇以便生物相容，任選地甚至為身體中天然存在的物質，並且因為相對於例如經由非水液體潤滑劑(例如，油)的潤滑，水化潤滑機制(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)與諸如生理環境的含水環境完全相容。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述表面是關節的生理表面(例如，關節面)以及/或者與關節生理表面接觸和/或意圖與關節生理表面接觸的表面(例如，關節植入物)。在一些實施方案中，關節是滑膜關節。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，生理表面包含軟骨。在一些實施方案中，軟骨是關節軟骨。
在根據任何與降低關節中表面(例如，滑膜關節的關節面)的摩擦係數有關的本文所述實施方案的一些實施方案中，脂質體經選擇以使得表面上的脂質在關節中呈固相(例如，在生理條件下)。
不受任何具體理論的約束，認為固相比液相更穩健，特別在關節面通常經受的相對高的壓力下。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，脂質體特徵為相轉變熔點(tm)高於37℃。在一些實施方案中，tm高於38℃。在一些實施方案中，tm高於39℃。在一些實施方案中，tm高於40℃。在一些實施方案中，tm高於42℃。在一些實施方案中，tm高於45℃。在一些實施方案中，tm高於50℃。在一些實施方案中，tm高於55℃。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，將一種或更多種水溶性聚合物附接至生理表面(例如，滑膜關節的關節面)是通過胃腸外施用一種或更多種水溶性聚合物的水溶液來實現的。所述水溶液任選地包含生理學上可接受的載體。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，使水溶性聚合物與脂質體接觸是在生理表面(例如，滑膜關節的關節面)附近通過胃腸外施用脂質體的水溶液來實現的。所述水溶液任選地包含生理可接受的載體。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，施用包含一種或更多種水溶性聚合物的溶液(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且隨後施用包含脂質體的溶液(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，伴隨地施用一種或更多種水溶性聚合物和脂質體。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述方法包括使生理表面(例如，滑膜關節的關節面)與包含一種或更多種水溶性聚合物、脂質體和含水載體的溶液(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)經由胃腸外施用來接觸。所述含水載體任選地為生理學上可接受的載體。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述方法包括使生理表面、例如滑膜關節的關節面改性(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，從而產生水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些此類實施方案中，所述改性是用包含試劑(例如，本文所述的連接體)和含水載體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)的溶液經由胃腸外施用來實現的。所述含水載體任選地為生理學上可接受的載體。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述方法包括使水溶性聚合物改性(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，從而產生可附接至生理表面、例如滑膜關節的關節面的改性的水溶性聚合物。在一些此類實施方案中，所述改性是用包含改性的水溶性聚合物、脂質體和含水載體的溶液(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)經由胃腸外施用來實現的。在此類實施方案中，增強可附接性的改性不需要任何另外的處理步驟，因為改性可(在水溶性聚合物上)離體進行。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，胃腸外施用任何本文所述溶液包括將本文所述的溶液注射入表面附近。在一些實施方案中，所述表面是滑膜關節的關節面，並且將溶液注射入滑膜腔。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，所述水溶性聚合物(例如，透明質酸)可通過共價結合和/或通過選擇性非共價結合至骨膠原(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)來附接至生理表面。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，水溶性聚合物是改性的水溶性聚合物(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，其中水溶性聚合物(例如，透明質酸)經改性以便進一步包含用於將聚合物附接至骨膠原的至少一個官能團(例如，本文所述的二羥苯基)。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，改性或非改性的水溶性聚合物(例如，透明質酸)包含至少一個官能團，所述官能團與生理表面上存在的胺基(例如，在生理表面上多肽的胺基，諸如賴氨酸殘基)形成共價鍵(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)包含至少一個二羥苯基(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)包含至少一個親核離去基團(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，所述水溶性聚合物(例如，改性的水溶性聚合物)包含至少一個n-羥基琥珀醯亞胺離去基團。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，水溶性聚合物附接至生理表面是經由連接體(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的連接體)實現的。在一些實施方案中，所述連接體適於將為多糖的水溶性聚合物附接至骨膠原。在一些實施方案中，所述連接體適於將透明質酸附接至骨膠原。在一些實施方案中，所述骨膠原是ii型骨膠原，也稱為骨膠原ii(一類在關節軟骨中豐富的骨膠原)。
可任選地包括在連接體中以便實現附接至關節軟骨和/或骨膠原的官能團或部分的實例包括但不限於：與如本文所述的胺基(例如，骨膠原和軟骨中豐富的胺基)形成共價鍵的官能團；和能夠選擇性非共價結合骨膠原(例如，骨膠原ii)的部分，諸如骨膠原結合多肽(例如，骨膠原ii結合多肽)。
如本文所使用，短語「骨膠原結合多肽」涵蓋能夠選擇性結合(例如，非共價)至骨膠原(例如，一種類型的骨膠原、一些類型的骨膠原、所有類型的骨膠原)的任何多肽或寡肽(例如，長度至少4個胺基酸殘基的肽鏈)，包括糖基化多肽和寡肽，諸如肽聚糖和蛋白聚糖。各種各樣的骨膠原結合多肽和其結合特異性將是技術人員可知的，並且包括短肽序列(例如，長度4至50、任選地4至20個胺基酸殘基)和諸如蛋白質或其片段(例如，骨膠原結合結構域)的更長多肽。另外，短語「骨膠原結合多肽」涵蓋能夠特異性結合至骨膠原的抗體。技術人員將可獲得此類抗體，和/或技術人員將了解如何使用本領域中已知的免疫技術來製備此類抗體。
可用於本發明的實施方案中的骨膠原結合多肽的實例包括但不限於：骨膠原結合蛋白(例如，核心蛋白聚糖)，其片段，和/或如美國專利號8,440,618，abd-elgaliel&tung[biopolymers2013，100：167-173]，paderi等人[tissueengparta2009，15：2991-2999]，rothenfluh等人[natmater2008，7：248-254]和helms等人[jamchemsoc2009，131：11683-11685]中所描述的其他多肽(上述每個文獻的內容以全文引用方式併入本文)。
預期在源自本申請的專利的有效期內將開發和/或揭開許多有關的骨膠原結合多肽，並且術語「骨膠原結合多肽」的範圍意圖事先包括所有此類新技術。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含非共價結合至生理表面(例如，關節軟骨)的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，和非共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含能夠選擇性非共價結合骨膠原(例如，骨膠原ii)的部分，例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的。在一些實施方案中，連接體包含骨膠原結合多肽(例如，骨膠原ii結合多肽)，例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的。
在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)包括將連接體非共價附接至生理表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面。此種改性的生理表面包含能夠非共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現水溶性聚合物附接至所得改性的生理表面之前，將連接體附接至生理表面(例如，關節軟骨)。
在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)包括將連接體非共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至生理表面的改性的水溶性聚合物。此種改性的水溶性聚合物包含能夠非共價結合至生理表面的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現所得改性的水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)之前，將連接體附接至水溶性聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含共價結合至生理表面(例如，關節軟骨)的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，和共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含與胺基形成共價鍵的官能團(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含至少一個二羥苯基。在一些實施方案中，連接體包含至少一個親核離去基團。在一些實施方案中，連接體包含至少一個n-羥基琥珀醯亞胺離去基團。
在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)包括將連接體共價附接至生理表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面。此類改性的生理表面包含能夠共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現水溶性聚合物附接至所得改性的生理表面之前，將連接體附接至生理表面(例如，關節軟骨)。
在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)包括將連接體共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至生理表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠共價結合至生理表面的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現所得改性的水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)之前，將連接體附接至水溶性聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含非共價結合至生理表面(例如，關節軟骨)的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，和共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含能夠選擇性非共價結合骨膠原(例如，骨膠原ii)的部分，例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的。在一些實施方案中，連接體包含骨膠原結合多肽(例如，骨膠原ii結合多肽)，例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的。
在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)包括將連接體非共價附接至生理表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面。此類改性的生理表面包含能夠共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現水溶性聚合物附接至所得改性的生理表面之前，將連接體附接至生理表面(例如，關節軟骨)。
在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)包括將連接體共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至生理表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠非共價結合至生理表面的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現所得改性的水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)之前，將連接體附接至水溶性聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，連接體包含共價結合至生理表面(例如，關節軟骨)的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，和非共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含與胺基形成共價鍵的官能團(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。在一些實施方案中，連接體包含至少一個二羥苯基。在一些實施方案中，連接體包含至少一個親核離去基團。在一些實施方案中，連接體包含至少一個n-羥基琥珀醯亞胺離去基團。
在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)包括將連接體共價附接至生理表面，從而形成水溶性聚合物可附接至其上的改性的生理表面。此類改性的生理表面包含能夠非共價結合至水溶性聚合物的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現水溶性聚合物附接至所得改性的生理表面之前，將連接體附接至生理表面(例如，關節軟骨)。
在一些實施方案中，將水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)包括將連接體非共價附接至水溶性聚合物，從而形成可附接至生理表面的改性的水溶性聚合物。此類改性的水溶性聚合物包含能夠共價結合至生理表面的至少一個官能團或部分。在一些實施方案中，本文所述的方法包括在實現所得改性的水溶性聚合物附接至生理表面(例如，關節軟骨)之前，將連接體附接至水溶性聚合物。
在本文所述實施方案中任一個的一些實施方案中，水溶性聚合物是多糖(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且連接體包含能夠選擇性結合至多糖的至少一種多糖結合多肽(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，從而實現附接至生理表面(例如，關節軟骨)。在一些實施方案中，水溶性聚合物是透明質酸(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)，並且連接體包含能夠選擇性結合至透明質酸的至少一種透明質酸結合多肽(例如，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)。
在根據任何與降低關節中表面的摩擦係數有關的本文所述實施方案的一些實施方案中，本文所述用於降低摩擦係數的方法和/或溶液用於治療與滑膜關節中關節面升高的摩擦係數相關聯的滑膜關節病症。
根據本發明的實施方案的另一個方面，提供如本文在相應實施方案中任一個中所描述的用於降低表面的摩擦係數的溶液在製造藥劑中的用途，所述藥劑用於治療與滑膜關節中關節面升高的摩擦係數相關聯的滑膜關節病症。
與關節面升高的摩擦係數相關聯、並且可根據本發明的各種方面的實施方案來治療的滑膜關節病症的實例包括但不限於：關節炎，外傷性關節損傷，關節交鎖(本領域還稱為關節鎖住)，和與外科手術相關聯的關節損傷。
在一些實施方案中，關節炎選自由骨關節炎、類風溼性關節炎和牛皮癬性關節炎組成的組。
在一些實施方案中，關節交鎖與分離性骨軟骨炎和/或滑膜性骨軟骨瘤病相關聯。
本文所述的與外科手術相關聯的關節損傷可任選地與直接使關節面遭受損壞(例如，通過切開)的外科手術、和/或僅間接損壞關節面的外科手術相關聯。例如，修復或以其他方式影響關節附近組織(例如，韌帶和/或半月板)的外科手術可與因關節中力學改變所致的關節損傷相關聯。
本文所述的外傷性關節損傷可任選地為直接由外傷引起的損傷(例如，在外傷時遭受的)和/或由先前外傷引起的損傷(例如，在外傷後某時發展的外傷後損傷)。
一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體可任選地作為包含生理學上可接受的載體、例如是生理學上可接受載體的含水載體的溶液的部分來施用。
本文中，術語「生理學上可接受的載體」指的是在以預定方式施用時對受試者不造成顯著刺激、並且不取消溶液中一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體的活性和性質(例如，它們降低表面的摩擦係數的能力，如本文在相應實施方案中任一個中所描述的)的載體或稀釋劑。載體的非限制性實例為：丙二醇，鹽水，乳劑和有機溶劑與水的混合物，以及固體(例如，粉末狀)和氣體載體。
用於配製和施用化合物的技術可見於「remington'spharmaceuticalsciences」mackpublishing公司，easton，pa，最新版本，其以引用的方式併入本文。
根據本發明的實施方案中任一個的溶液可通過本領域中眾所周知的方法來製造，例如藉助常規混合或溶解方法。
因此，根據本發明使用的溶液可使用一種或更多種生理學上可接受的載體以常規方式來配製，所述載體有利於將一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體加工成可藥用的製備物。適當的配製取決於所選擇的施用路線。
對於注射而言，本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體可配製在水溶液中，優選生理相容緩衝液，諸如漢克(hank)氏溶液，林格(ringer)氏溶液，組氨酸緩衝液，或者具有或不具有諸如丙二醇、聚乙二醇的有機溶劑的生理鹽水緩衝液。
本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體可配製用於胃腸外施用，例如通過快速濃注或連續輸注。用於注射的製劑可以單位劑型呈現，例如在安瓿中或多次劑量容器中，任選地具有添加的防腐劑。組合物可為在含油或含水載劑中的懸浮液、溶液或乳液，並且可含有諸如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑的配製藥劑。
本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體可配製為水溶液本身。另外，溶液可呈懸浮液和/或乳液的形式(例如，懸浮液或者油包水、水包油或油包油包水乳液的水相)，例如，以便提高製劑粘性。含水注射懸浮液可含有提高懸浮液粘性的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，懸浮液還可含有適合的穩定劑或藥劑，所述穩定劑獲藥劑提高本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體的溶解性，例如，以允許高度濃縮溶液的製備。
在一些實施方案中，本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體可呈粉末形式以用於在使用前用適合載劑例如無菌/無熱原的水構造。
溶液可配製成其中以有效實現預定目的的量，例如，有效預防、減輕或改善受治療受試者中病症的症狀的量含有一種或更多種活性成分(一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體)。
劑量可視所採用劑型、所利用施用路線和施用位置(例如，與一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體接觸的區域體積和/或表面)而變化。
待施用組合物的量將當然取決於受治療受試者、病痛嚴重度、施用方式、處方醫師的判斷等。
根據本發明的實施方案的溶液可在需要時呈現於包裝或分配器裝置中，諸如fda(美國食品和藥物管理局)批准的試劑盒，所述試劑盒可含有含一種或更多種活性成分(例如，本文所述的一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體)的一種或更多種單位劑型。所述包裝可例如包含金屬或塑料箔，諸如但不限於泡罩包裝。包裝或分配器裝置可隨附施用說明書。包裝或分配器還可隨附與呈規定藥物製造、使用或銷售的政府機構所規定的形式的容器相關聯的通知書，該通知書反映所述機構批准用於人或獸醫施用的組合物的形式。此通知書，例如，可具有美國食品和藥物管理局批准的用於處方藥的標記或具有獲批產品插頁。如本文在相應實施方案中任一個中所描述的，包含一種或更多種水溶性聚合物和/或脂質體、在生理學上可接受的載體中配製的溶液還可在適當容器中製備、放置，並且標記用於治療指示病狀或診斷，如本文中詳述的。
其他定義：
本文中，術語「烷基」描述包括直鏈和支鏈基團的飽和脂肪族烴。優選地，烷基具有1至20個碳原子。無論何時在本文中敘述數值範圍例如「1至20」時，它表示基團，在此情況下烷基，可含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多並包括20個碳原子。更優選地，烷基是具有1至10個碳原子的中等大小的烷基。最優選地，除非有另外指示，否則烷基是具有1至4個碳原子的低級烷基。烷基可為取代或非取代的。取代烷基可具有一個或更多個取代基，藉此各取代基團可獨立地為例如，環烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，雜脂環基，胺，滷素，磺酸基，亞碸，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺醯胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，醯胺，和肼。
本文中，術語「烯基」描述不飽和脂肪族烴，其包含至少一個碳-碳雙鍵，包括直鏈和支鏈基團。優選地，烯基具有2至20個碳原子。更優選地，烯基是具有2至10個碳原子的中等大小的烯基。最優選地，除非有另外指示，否則烯基是具有2至4個碳原子的低級烯基。烯基可為取代或非取代的。取代烯基可具有一個或更多個取代基，藉此各取代基團可獨立地為例如，環烷基，炔基，芳基，雜芳基，雜脂環基，胺，滷素，磺酸基，亞碸，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺醯胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，醯胺，和肼。
本文中，術語「炔基」描述不飽和脂肪族烴，其包含至少一個碳-碳三鍵，包括直鏈和支鏈基團。優選地，炔基具有2至20個碳原子。更優選地，炔基是具有2至10個碳原子的中等大小的炔基。最優選地，除非有另外指示，否則炔基是具有2至4個碳原子的低級炔基。炔基可為取代或非取代的。取代炔基可具有一個或更多個取代基，藉此各取代基團可獨立地為例如，環烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜脂環基，胺，滷素，磺酸基，亞碸，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺醯胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，醯胺，和肼。
烷基、烯基和/或炔基可為末端基團，如此短語在本文中定義的，其中所述末端基團附接至單個相鄰原子；或為連接基團，如此短語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。
本文中，短語「末端基團」描述經由其一個原子附接至化合物中單個部分的基團(例如，取代基)。
短語「連接基團」描述附接至化合物中兩個或更多個部分的基團(例如，取代基)。
術語「環烷基」描述全碳單環或稠環(即，共享相鄰碳原子對的環)基團，其中環中一個或更多個不具有完全共軛的pi電子體系。環烷基可為取代或非取代的。取代環烷基可具有一個或多個取代基，藉此各取代基團可獨立地為例如，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜脂環基，胺，滷素，磺酸基，亞碸，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺醯胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，醯胺，和肼。環烷基可為末端基團，如此短語在本文中定義的，其中所述末端基團附接至單個相鄰原子；或為連接基團，如此短語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。
術語「芳基」描述全碳單環或稠環多環(即，共享相鄰碳原子對的環)基團，具有完全共軛的pi電子體系。芳基可為取代或非取代的。取代芳基可具有一個或更多個取代基，藉此各取代基團可獨立地為例如，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜脂環基，胺，滷素，磺酸基，亞碸，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺醯胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，醯胺，和肼。芳基可為末端基團，如此術語在本文中定義的，其中所述末端基團附接至單個相鄰原子；或為連接基團，如此術語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。苯基和萘基是代表性芳基末端基團。
術語「雜芳基」描述單環或稠環(即，共享相鄰原子對的環)基團，在一個或更多個環中具有諸如像氮、氧和硫的一個或更多個原子，並且另外具有完全共軛pi電子體系。雜芳基的非限制性實例包括吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，唑，噻唑，吡唑，吡啶，嘧啶，喹啉，異喹啉和嘌呤。雜芳基可為取代或非取代的。取代雜芳基可具有一個或更多個取代基，藉此各取代基團可獨立地為例如，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜脂環基，胺，滷素，磺酸基，亞碸，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺醯胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，醯胺，和肼。雜芳基可為末端基團，如此短語在本文中定義的，其中所述末端基團附接至單個相鄰原子；或為連接基團，如此短語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。代表性實例是吡啶，吡咯，唑，吲哚，嘌呤等等。
術語「雜脂環基」描述單環或稠環基團，在一個或更多個環中具有諸如氮、氧和硫的一個或更多個原子。所述環還可具有一個或更多個雙鍵。然而，所述環不具有完全共軛pi電子體系。雜脂環基可為取代或非取代的。取代雜脂環基可具有一個或更多個取代基，藉此各取代基團可獨立地為例如，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜脂環基，胺，滷素，磺酸基，亞碸，膦酸基，羥基，烷氧基，芳氧基，巰基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺醯胺，羧基，硫代氨基甲酸基，脲，硫脲，氨基甲酸基，醯胺，和肼。雜脂環基可為末端基團，如此短語在本文中定義的，其中所述末端基團附接至單個相鄰原子；或為連接基團，如此短語在本文中定義的，連接兩個或更多個部分。代表性實例是哌啶，哌嗪，四氫呋喃，四氫吡喃，嗎啉等等。
如本文所使用，術語「胺」和「氨基」描述–nrxry基團–nrx-基團，其中rx和ry各自獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜脂環基，如這些術語在本文中定義的。當rx或ry為雜芳基或雜脂環基時，胺氮原子結合至雜芳基或雜脂環基環的碳原子。
因此，胺基可為伯胺，其中rx和ry均為氫；仲胺，其中rx為氫並且ry為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜脂環基；或叔胺，其中rx和ry中每一個獨立地為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜脂環基。
術語「滷素」和「滷」指的是氟、氯、溴或碘。
術語「滷烷基」描述如本文所定義的烷基，進一步被一個或更多個滷素取代。
術語「膦酸基」指的是-p(＝o)(orx)-ory末端基團或-p(＝o)(orx)-o-連接基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「亞碸」或「亞硫醯基」描述–s(＝o)-rx末端基團或–s(＝o)-連接基團，其中rx如本文所定義的。
術語「磺酸基」和「磺醯基」描述–s(＝o)2-rx末端基團或–s(＝o)2-連接基團，其中rx如本文所定義的。
術語「磺醯胺」，如本文所使用，涵蓋s-磺醯胺和n-磺醯胺末端基團，以及–s(＝o)2-nrx-連接基團。
術語「s-磺醯胺」描述–s(＝o)2-nrxry末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「n-磺醯胺」描述rxs(＝o)2–nry–末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「羰基」如本文所使用，描述-c(＝o)-rx末端基團或–c(＝o)連接基團，其中rx如本文所定義的。
術語「醯基」如本文所使用，描述-c(＝o)-rx末端基團，其中rx如本文所定義的。
術語「羥基(hydroxy)」和「氫氧基(hydroxyl)」描述–oh基團。
術語「烷氧基」描述-o-烷基和-o-環烷基末端基團或連接基團，如本文所定義的。
術語「芳氧基」描述-o-芳基和-o-雜芳基末端基團或連接基團，如本文所定義的。
術語「巰基」描述-sh基團。
術語「硫代烷氧基」描述-s-烷基末端基團或連接基團，和-s-環烷基末端基團或連接基團，如本文所定義的。
術語「硫代芳氧基」描述-s-芳基和-s-雜芳基末端基團或連接基團，如本文所定義的。
術語「氰基」和「腈」描述-c≡n基團。
術語「硝基」描述-no2基團。
術語「偶氮」描述-n＝n-rx末端基團或–n＝n＝連接基團，其中rx如本文所定義的。
術語「羧基(carboxy)」和「羧基(carboxyl)」，如本文所使用，涵蓋c-羧基和o-羧基末端基團，和–c(＝o)-o-連接基團。
術語「c-羧基」描述-c(＝o)-orx末端基團，其中rx如本文所定義的。
術語「o-羧基」描述-oc(＝o)-rx末端基團，其中rx如本文所定義的。
術語「脲」描述-nrxc(＝o)-nryrw末端基團或-nrxc(＝o)-nry-連接基團，其中rx和ry如本文所定義的，並且rw如本文對rx和ry所定義的。
術語「硫脲」描述-nrx-c(＝s)-nryrw末端基團或-nrx-c(＝s)-nry-連接基團，其中rx、ry和ry如本文所定義的。
術語「醯胺」，如本文所使用，涵蓋c-醯胺和n-醯胺末端基團，和-c(＝o)-nrx-連接基團。
術語「c-醯胺」描述-c(＝o)-nrxry末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「n-醯胺」描述rxc(＝o)-nry-末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「氨甲醯基」或「氨基甲酸基」，如本文所使用，涵蓋n-氨基甲酸基和o-氨基甲酸基末端基團，和-oc(＝o)-nrx-連接基團。
術語「n-氨基甲酸基」描述ryoc(＝o)-nrx-末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「o-氨基甲酸基」描述-oc(＝o)-nrxry末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「硫代氨甲醯基」或「硫代氨基甲酸基」，如本文所使用，涵蓋o-硫代氨基甲酸基、s-硫代氨基甲酸基和n-硫代氨基甲酸基末端基團，和-oc(＝s)-nrx-或–sc(＝o)-nrx-連接基團。
術語「o-硫代氨基甲酸基」描述-oc(＝s)-nrxry末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「s-硫代氨基甲酸基」描述-sc(＝o)-nrxry末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「n-硫代氨基甲酸基」描述ryoc(＝s)nrx-或rysc(＝o)nrx-末端基團，其中rx和ry如本文所定義的。
術語「胍」描述–rxnc(＝n)-nryrw末端基團或–rxnc(＝n)-nry-連接基團，其中rx、ry和rw如本文所定義的。
術語「肼」，如本文所使用，描述-nrx-nryrw末端基團或-nrx-nry-連接基團，其中rx、ry和rw如本文所定義的。
如本文所使用，術語「約」指的是±10％，並且任選地±5％。
術語「包含(comprises，comprising)」、「包括(includes，including)」、「具有」和它們的變化形式意指「包括但不限於」。
術語「由...組成」意指「包括和限於」。
術語「基本上由...組成」意指組合物、方法或結構可包括其他成分、步驟和/或部分，但只有當所述其他成分、步驟和/或部分不實質上改變要求保護的組合物、方法或結構的基本和新穎特性時才成立。
如本文所使用，除非上下文明顯地另外規定，否則單數形式「一(a，an)」和「所述」包括複數引用。例如，術語「一種化合物」或「至少一種化合物」可包括多種化合物，包括它們的混合物。
貫穿本申請，本發明的各種實施方案可以範圍格式呈現。應理解以範圍格式描述僅為方便和簡潔起見，並且不應解釋為對本發明的範圍不可改變的限制。因此，範圍的描述應被視為已明確地公開所有可能子範圍以及該範圍內的個別數值。例如，諸如1至6的範圍描述應被視為已明確地公開諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子範圍，以及該範圍內的個別數，例如，1、2、3、4、5和6。不論範圍的廣度，這都適用。
無論何時在本文中指示數值範圍，它意指包括指示範圍內的任何引用數字(分數或整數)。短語「範圍在」第一個指示數值與第二個指示數值「之間」和「範圍從」第一個指示數值「至」第二個指示數值在本文中可交換使用，並且意指包括第一和第二個指示數值以及其間的所有分數和整數數字。
如本文所使用，術語「方法」指的是用於完成給定任務的方式、手段、技術和程序，包括但不限於化學、藥理學、生物學、生物化學和醫學領域的從業者已知的或由所述從業者從已知方式、手段、技術和程序容易地開發的那些方式、手段、技術和程序。
如本文所使用，術語「治療」包括終止、大致上抑制、減慢或逆轉病狀進展，大致上改善病狀的臨床或美學(aesthetical)症狀或者大致上預防病狀的臨床或美學症狀的出現。
要理解，為清楚起見，描述於單獨實施方案情形中的本發明的某些特徵還可組合提供在在單個實施方案中。相反地，為簡潔起見，描述於單個實施方案情形中的本發明的各種特徵還可單獨地或以任何適合的亞組合形式或以在本發明的任何其他所述實施方案中適合的方式來提供。不應認為描述於各種實施方案的情形中的某些特徵是那些實施方案的必需特徵，除非所述實施方案在沒有那些要素的情況下不生效。
如上文中描寫和如在下文權利要求書部分中要求保護的本發明的各種實施方案和方面在以下實施例中找到實驗支持。
實施例
現在參考以下實施例，所述實施例以及上文的描述以非限制性形式說明本發明的一些實施方案。
實施例1
潤滑溶液
材料和方法
材料：
透明質酸(透明質酸鈉，1mda和1.5mda)得自lifecorebiomedical。
磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)得自sigma-aldrich。
磷脂醯膽鹼(pc)，包括二豆蔻醯磷脂醯膽鹼(1,2-二豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼；dmpc)和氫化大豆pc(hspc)，得自lipoidgmbh。
聚乙二醇(peg或peo)，分子量200kda，得自sigma-aldrich。
聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，分子量40kda，得自sigma-aldrich。
etafilcona(日拋)和narafilcona(日拋)接觸鏡片得自johnson&johnson，在泡罩包裝中浸於鹽溶液中。接觸鏡片的組成、含水量和模量如下。etafilcona鏡片含有甲基丙烯酸2-羥乙酯(hema)和甲基丙烯酸(ma)，具有58％的含水量和0.3mpa的模量。narafilcona鏡片含有矽氧烷，具有46％的含水量和0.66mpa的模量。
含鹽商業鏡片清洗液(sensitive加鹽溶液)得自bausch&lomb，並且在本文中稱為「b&l鹽水」。
所使用的水通過barnstednanopure系統純化至電阻為18.2mω-cm，具有小於大約十億分之一的總有機物含量水平。
脂質體製備(多層囊泡)：
由二豆蔻醯磷脂醯膽鹼(1,2-二豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼；dmpc)或氫化大豆pc(hspc)組成的多層囊泡(mlv)通過在高於脂質熔點(tm)至少5℃的溫度下使脂質成水合物、接著在磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)中超聲處理來製備。其中mlv脂質體與透明質酸(ha)混合，預先製備聚合物溶液(於pbs中)，並且在ha完全溶解之後，將溶液加溫至高於脂質tm至少5℃的溫度，並且添加至脂質，接著攪拌以混合。
脂質體製備(小單層囊泡)：
由二豆蔻醯磷脂醯膽鹼(dmpc)或氫化大豆pc(hspc)組成的多層囊泡(mlv)通過在高於脂質熔點(tm)的溫度下使脂質成水合物來製備，根據上述程序。為了獲得小單層囊泡(suv)，在高於脂質tm的溫度下，使用lipex100ml擠出機系統(northernlipids，加拿大溫哥華)，通過逐步擠壓經過以400nm開始並且以50nm孔徑膜結束的聚碳酸酯膜來縮小mlv的尺寸。
在suv脂質體與聚合物混合時，預先製備聚合物溶液(於pbs中)，並且在聚合物完全溶解之後，將聚合物溶液添加至脂質，接著攪拌以混合2小時。
由其他純磷脂醯膽鹼諸如二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(dppc)、二月桂醯磷脂醯膽鹼(dlpc)和/或二硬脂醯磷脂醯膽鹼(dspc)組成的多層囊泡和小單層囊泡根據上述程序製備。
摩擦測量：
將鏡片從其容器中取出，在容器中鏡片已浸於磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)溶液中，並且使用pbs漂洗鏡片。然後，鏡片在脂質體和/或極性聚合物(透明質酸(ha)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚氧化乙烯(peo))的pbs溶液中、或在僅pbs(作為對照)中浸漬2天。
在於摩擦計中測量之前，在所有樣品中(包括對照)，用b&l鹽水或pbs的液流充分漂洗鏡片。然後，將鏡片安裝在摩擦計保持器上，在相對於玻璃表面滑動並且浸於b&l鹽水或pbs中的同時測量摩擦力。
摩擦試驗利用umt型摩擦計(bruker)來進行。接觸鏡片安裝在角膜模擬保持器上，所述保持器具有與人角膜相似的典型幾何形狀，如圖1a和1b中所示。然後，接觸鏡片被相對玻璃板定位並在測量期間浸於b&l鹽水或pbs中。使用的正交載荷為3克、5克、10克和40克。
使用的玻璃基板為薄24mm×24mm蓋玻片(knittelglaser，德國)。將玻璃基板從其包裝中取出(在整個過程中用乳膠手套操作邊緣)，並且使用52組分環氧樹脂來膠合至標準35mm直徑聚苯乙烯陪替氏培養皿中。恰好在摩擦測量之前，用乙醇溼潤的薄紙擦拭玻璃上表面，然後在去離子水中漂洗以移除任何痕量乙醇，並隨後用b&l鹽水或pbs填充陪替氏培養皿。
摩擦係數通過在滑動期間測量的側向力除以施加的正交力來計算。摩擦係數值是動摩擦的值，其與當在相對玻璃表面上存在接觸鏡片的滑動運動時所測量的系統中的力相關。參數如下：滑動速度每秒1mm，頻率1hz，和在運動起始前5秒的停留時間。實驗在36±0.5℃或37±1℃的溫度下進行。
各摩擦係數值(μ)是針對各浸漬條件，對至少5個不同etafilcona(hema/ma)鏡片、或至少3個不同narafilcona(矽氧烷)鏡片的摩擦測量結果的平均值。此外，各摩擦測量結果是在180個周期內對玻璃表面上2至3個不同接觸位置中每一個的平均值。相同玻璃表面用於對給定鏡片類型的一整組實驗，並且測量順序如下：首先，鹽水對照；然後是曾浸於ha中的鏡片；然後是曾浸於hspc中的鏡片；然後是曾浸於hspc+ha中的鏡片；然後是曾浸於dmpc中的鏡片；然後是曾浸於dmpc+ha中的鏡片。在各不同的鏡片之間，分別用新鮮b&l鹽水或pbs替換浸沒鏡片/基板系統的b&l鹽水或pbs。然後改變玻璃表面，並且重複測量(etafilcona5次，和narafilcona3次)。
在一種情況下，在利用給定玻璃基板的整組測量之後，重複對相同基板上(hspc+ha)浸沒鏡片的測量，並且再現了(對相同(hspc+ha)浸沒鏡片的)較早測量值。
在接觸面積a上的平均壓力p根據等式：p＝fn/a來判定，其中fn是施加的正交載荷，並且來自赫茲接觸力學[johnson,k.l.，contactmechanics2004，london：cambridgeuniversitypress]，a＝π(rfn/k)2/3，其中r是剛性角膜模擬保持器的半徑並且k是接觸鏡片的楊氏模量。
動態光散射(dls)：
對各種懸浮液的動態光散射(dls)測量使用zetasizerμv設備(malverninstruments)來測定。
結果
動態光散射(dls)測量結果顯示出pbs中的ha具有135±20nm的流體動力學直徑。對於pbs溶液中的mlvhspc和dmpc脂質體而言，dls測量結果分別產生3±1.5μm和1.4±0.7μm的直徑。
mlv的hspc和dmpc脂質體與ha混合物的dls測量結果分別指示2.5±1.5μm和2.8±1.5μm的直徑。
在從泡罩包裝中取出鏡片並在b&l鹽水中漂洗(在圖例中標記『鹽水』)之後，或者在浸於含有測試脂質體(濃度為45mm的hspc和dmpcmlv)和/或1mdaha(1m；0.2mg/ml)的pbs溶液中並在b&l鹽水中漂洗之後，根據上述程序，在36±0.5℃下、b&l鹽水環境中，對充當示例性水凝膠表面的etafilcona和narafilcona鏡片的摩擦係數進行測量。
施加的載荷(l)為5克、10克或40克，以及對應平均壓力p(以atm為單位計)，作為l/p分別呈現於圖2和3中。
如圖2和3中所示，在從它們的泡罩包裝中取出之後僅在b&l鹽水中漂洗、並隨後在浸於中b&l鹽水的載玻片上方滑動的水凝膠鏡片的滑動摩擦係數μ，對於hema水凝膠(etafilcona)而言在0.08±0.04範圍內，並且對於矽氧烷水凝膠(narafilcona)而言在0.2±0.1範圍內。這些值被認為是相對於用其他溶液所得值的基線對照，並且在本文中指定為μ0。
如圖2和3中進一步顯示的，在浸於ha溶液中之後，對於etafilcona和narafilcona水凝膠鏡片而言，滑動摩擦係數μ相對於基線值μ0分別降低了30％和50％。
在浸於脂質體溶液中之後，大體注意到滑動摩擦係數μ相對於μ0的顯著降低，對於hspc脂質體而言在25％至約75％之間，並且對於dmpc脂質體而言在65％至92％之間。
在浸於ha/脂質體混合物中之後，不變地觀測到滑動摩擦係數μ相對於μ0大致上更高的降低，從對於浸於ha+hspc中的etafilcon(hema)而言約2倍的降低至對於浸於ha+dmpc中的narafilcon(矽氧烷)而言多於10倍的降低。
在一些情況下，摩擦係數在更高載荷下稍低。
這些結果呈現了含有ha和脂質體兩者的溶液的協同效應。要理解，在滑動摩擦係數中，當單獨和組合測量兩種或更多種潤滑劑時，預期組合將產生摩擦係數的平均值。然而，意外地，含有ha和脂質體的溶液產生大大低於對任一單獨組分獲得的摩擦係數值的摩擦係數值，因此證明協同效應。
已知ha不是良好的邊界潤滑劑[seror等人，biomacromolecules，13(11)：3823-3832，(2012)]；benz等人journalofbiomedicalmaterialsresearchparta，2004.71a：6-15]，但ha的粘性溶液，與其他粘性溶液類似，已被視為充當非邊界潤滑劑[doughty，contactlensandanterioreye1999，22：116-126]。
要注意，所有測量在水凝膠鏡片浸沒於測試溶液中2天、並且隨後在b&l鹽水液流中徹底漂洗之後進行，以使得後續測量在僅b&l鹽水中進行。因此，假定摩擦計中水凝膠鏡片周圍的液體中不存在痕量游離ha或脂質體。
然後，在浸於含有hspc和dmpcsuv(濃度10mm)和/或極性聚合物(濃度0.2mg/ml的1.5mda透明質酸(ha)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚氧化乙烯(peo))的pbs溶液中、或僅pbs中(作為對照)之後，根據上述程序，在37±1℃下、pbs環境中，對etafilcona和narafilcona水凝膠鏡片的摩擦係數進行測量。
動態光散射(dls)測量結果顯示出hspcsuv具有約100nm的直徑，並且dmpcsuv具有約72nm的直徑。
施加的載荷(l)為3克或10克，以及對應平均壓力(p)，分別作為l(以克計)/p(以atm單位計)呈現於圖4-7中。
如圖4-7和下方表1中所示，根據實施例1中描述的結果，相對於浸於pbs中的水凝膠鏡片，浸於dmpc(圖4和6)或hspc(圖5和7)脂質體溶液中產生etafilcona(圖4和5)和narafilcona(圖6和7)水凝膠鏡片滑動摩擦係數μ的顯著降低。
如圖4-7和表1中進一步顯示的，與浸於聚合物溶液或脂質體溶液中相比，浸於聚合物/脂質體混合物中通常產生顯著更大的滑動摩擦係數μ的降低，尤其在10克載荷下。
要注意，所有測量在水凝膠鏡片浸沒於測試溶液中2天、並且隨後在pbs液流中徹底漂洗之後進行，以使得後續測量在僅pbs中進行。因此，假定摩擦計中水凝膠鏡片周圍的液體中不存在痕量游離聚合物或脂質體。因此，結果表明聚合物與水凝膠表面的相互作用和可能附接至水凝膠表面。
不受任何具體理論的約束，認為10克載荷下的結果比3克載荷下的結果更加代表長期潤滑效應。
如圖4和表1中所示，在10克載荷下，相比於僅dmpc脂質體，pvp/dmpc脂質體和peo/dmpc脂質體混合物導致在etafilcona水凝膠鏡片的摩擦係數上50％或更多的降低。
如圖5中所示，在10克載荷下，相比於僅hspc脂質體，pvp/hspc脂質體和ha/hspc脂質體混合物導致在etafilcona水凝膠鏡片的摩擦係數上25％-30％的降低。
如圖4和5中進一步顯示的，相比於pbs或聚合物溶液，上述聚合物/脂質體混合物導致在etafilcona水凝膠鏡片的摩擦係數上約90％或更多的降低。
如圖6中所示，在10克載荷下，相比於僅dmpc脂質體，pvp/dmpc脂質體和ha/dmpc脂質體混合物導致在narafilcona水凝膠鏡片的摩擦係數上22％-40％的降低，並且相比於pbs或相應聚合物溶液，導致50％-72％的降低。
如圖7中所示，在10克載荷下，相比於僅hspc脂質體，peo/hspc脂質體、pvp/hspc脂質體和ha/hspc脂質體混合物導致在narafilcona水凝膠鏡片的摩擦係數上40％-54％的降低，並且相比於pbs或相應聚合物溶液，導致60％-91％的降低。
表1：在浸於具有或不具有脂質體和/或極性聚合物(透明質酸(ha)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或聚氧化乙烯(peo))的pbs溶液中之後，在不同載荷和平均壓力下etafilcona和narafilcona水凝膠接觸鏡片的摩擦係數
n.d.＝未測定
如圖4-7中進一步顯示的，非離子型極性聚合物pvp和peo與脂質體的混合物導致至少和浸於離子型聚合物透明質酸與脂質體的混合物中一樣大的滑動摩擦係數μ的降低。
這些結果表明含有離子型或非離子型水溶性聚合物和脂質體的溶液導致大大低於對任一單獨組分獲得的摩擦係數值的摩擦係數值，因此證明協同效應。
這些結果進一步表明suv脂質體與極性聚合物組合在降低摩擦係數上高度有效(如實施例1中描述的mlv脂質體)。
如圖4中進一步顯示的，peo和dmpcsuv的混合物在降低etafilcona水凝膠的滑動摩擦係數上特別有效，但僅peo在相對低的載荷(3克)下不具有對滑動摩擦係數的效應，並且在更高載荷(10克)下導致升高的滑動摩擦係數。
類似地，如圖7中所示，peo和hspcsuv的混合物在降低narafilcona水凝膠的滑動摩擦係數上特別有效，但僅peo導致升高的滑動摩擦係數。
這些結果意外地表明peo(自身在降低摩擦係數上並不有效)與不同類型脂質體之間、以及在不同表面上特別強的協同(在降低摩擦係數上)。
一些非限制性力學理解：
不受任何具體理論的約束，下文提供以上呈現的結果的嘗試性解釋。
在浸於極性聚合物溶液中並隨後在b&l鹽水或pbs中漂洗後摩擦係數的降低可視為極性聚合物與水凝膠表面的相互作用和可能附接至水凝膠表面的證據。
在浸於脂質體溶液中並隨後在b&l鹽水或pbs中漂洗後摩擦係數的更大降低(相對於鹽水和極性聚合物溶液)可視為覆蓋水凝膠表面的證據。
pc脂質體眾所周知充當有效的邊界潤滑劑，因此(通常觀察到)有μ相對於μ0的降低。
認為，在相對低的壓力下dmpc脂質比hspc提供更好的潤滑可能是因為，在36-37℃下，dmpc處於其液體無序(ld)相(tm(dmpc)＝24℃)並因此比在36-37℃下處於其固體有序(so)相的hspc(tm(hspc)＝53℃)更高度水化，但在更高溫度下(包括先前研究中使用的那些)，情況逆轉，並且hspc脂質體因為它們的雙層比dmpc雙層更穩健而是更好的潤滑劑[goldberg,r.等人，advancedmaterials，2011，23：3517-3521；sorkin,r.等人，biomaterials，2013.34：5465-5475]。這可解釋在3克和10克載荷下dmpc和hspc脂質體在相對效力上的差異，例如，如表1中所示的。
當水凝膠鏡片浸於脂質體和極性聚合物的混合物中時，極性聚合物吸附在水凝膠上，並且以此表面附接形式，與脂質的複合以形成高度潤滑的邊界層。
這些發現由下文實施例2和3中描述的研究來進一步支持。
這些發現還與當相對於narafilcon水凝膠(矽氧烷)使用etafilcon水凝膠(hema+ma基團)時ha自身或與脂質體協同具有的稍弱效應定性地一致。
etafilcon水凝膠因甲基丙烯酸(ma)基團而稍帶負電，而narafilcon不帶電。ha展現負電荷和疏水性。因此假定儘管ha可經由疏水和靜電相互作用來相互作用，但ha更弱地附著至帶負電錶面諸如hema。在etafilcon上ha更低的吸收率解釋了在浸沒溶液中僅使用ha時和在ha與脂質體一起使用時etafilcon對比narafilcon的更小的摩擦降低，因此表明ha至水凝膠表面的吸收在降低摩擦係數和提高潤滑性上的作用。
實施例2
磷脂醯膽鹼脂質體-透明質酸表面複合物介紹性評論
哺乳動物滑膜關節中邊界潤滑的起源已研究了數十年，但仍難有大體接受的一致意見。ha是組成軟骨組織的主要大分子中的一者，並且通過骨膠原網絡內的纏結或通過淺表區(sz)內的潤滑素來錨定，ha還存在於與滑液腔的外部界面處，如背景技術圖4中示意性指示的。磷脂存在於滑液(sf)和軟骨淺表區中，並且實際上已表明dppc為在sf和關節軟骨中最豐富的磷脂中。
除潤滑素以外，磷脂和ha長期以來涉及軟骨邊界潤滑。分別地，ha與dppc脂質之間的相互作用已由若干團體獨立研究。
本文中，已研究了在模擬關節壓力的壓力下，ha和磷脂對表面的滑動摩擦係數的組合效應。
材料和方法
材料：
用於sfb實驗和水下afm成像的水利用barnstead水純化系統(barnsteadnanopurediamond)來純化，電阻率＝18.2mω，總有機物含量(toc)<1ppb。
1級rubymuscovite雲母得自s&jtrading公司，紐約，用於sfb實驗以及用於afm和cryo-sem成像。
來自蛋白的抗生物素蛋白(a9275)得自sigmaaldrich，以色列。
硝酸鉀鹽(純度>99.99％)得自merck；
dppc脂質得自lipoidgmbh；
用於生物素醯化的醫用級ha(0.5至1.5mda)得自genzyme；
非生物素醯化ha(1mda)得自lifecorebiomedical；
生物素-lc-醯肼和edac得自pierce和warriner，英國切斯特。
ha的生物素醯化：
ha的生物素醯化按mahoney,d.j.，blundell,c.d.&day,a.j.[journalofbiologicalchemistry2001，276：22764-22771]和seror等人[biomacromolecules，2011，12(10)：3432-3443]中詳細描述的進行。簡言之，5mgha以5mg/ml的濃度於0.1mmes(ph5.5)中溶解過夜。然後添加13μl於0.1mmes(ph5.5)中的25mg/mledac溶液，接著添加20μl於二甲基亞碸中的50mm生物素-lc-醯肼。反應混合物通過在室溫下旋轉過夜來混合，並且此後對水廣泛透析，並通過離心(12,000×g，1分鐘)移除微粒材料。
bha的濃度使用相對於由在真空中氯化鈷之上乾燥的ha製成的標準品的間羥基聯苯反應[blumenkrantz,n.&asboe-han,g.(1973)analyticalbiochemistry54，484-489]來測定。bha(於0.02％(重量/體積)疊氮化鈉中)存儲在4℃下。
脂質體製備：
多層囊泡(mlv)通過在70-75℃下(高於其固體有序至液體無序轉變溫度tm＝41℃)使dppc成水合物來製備。然後，使用lipex100ml擠出機系統(northernlipids，加拿大溫哥華)，通過逐步擠壓經過以400nm開始和以50nm孔徑膜結束的聚碳酸酯膜，使mlv縮小尺寸以形成直徑約80nm的小單層囊泡(suv)。suv的粒徑分布通過動態光散射來確定。
原子力顯微術(afm)：
抗生物素蛋白-bha-dppc塗布的雲母：將新近裂解的雲母膠合在陪替氏培養皿上，並且浸泡於0.01mg/ml抗生物素蛋白含水溶液中約30分鐘，並隨後在水中漂洗約1-2分鐘。然後，用49μg/mlbha溶液覆蓋樣品並在溼度受控腔室中保存幾小時。在用過量水漂洗樣品之後，用5ml水填充陪替氏培養皿，向水中添加0.2ml15mmdppc脂質體(suv，如上述製備)的懸浮液。在過夜吸附之後，樣品在水中漂洗並用asylummfp3d在純水下使用veeco-snl尖端(約2nm半徑)來掃描。
混合於塊中的ha-dppc脂質體：1mg/mlha和呈suv脂質體(如上述製備)形式的1mg/mldppc脂質體在暗處約60-70℃的溫度(高於脂質體的tm)下攪拌到一起達24-48小時，根據已出版的規程[pasquali-ronchetti,i.，quaglino,d.，mori,g.&bacchelli,b.(1997)journalofstructuralbiology120，1-10]。先前膠合在陪替氏培養皿上的新近裂解雲母表面用ha-dppc溶液(在冷卻至室溫之後)覆蓋並在溼度受控腔室中保存過夜。然後用水漂洗樣品，同時避免暴露於空氣，並且如上述的掃描。
兩種構造的afm樣品相同於sfb測量中使用的表面。
sfb測量程序：
表面力平衡(sfb)測量如先前描述的進行[klein,j.&kumacheva,e.(1998)journalofchemicalphysics108，6996-7009；klein,j.(1983)journalofthechemicalsociety-faradaytransactionsi79，99；raviv,u.&klein,j.(2002)science297，1540-1543]，並且如圖10c中示意性說明的，涉及對分離d(其絕對值測量至)下雲母的分子平滑片層之間正交和剪切相互作用的測量。
抗生物素蛋白-bha-dppc塗布的雲母：如下將ha附接至基板：在無覆蓋雲母/無覆蓋雲母接觸處校準之後，將表面浸泡於0.01mg/ml抗生物素蛋白水溶液中約30分鐘並隨後在水中漂洗1-2分鐘。ha的附接通過使生物素醯化的ha(bha)與雲母上的抗生物素蛋白經由抗生物素蛋白-生物素相互作用(並且部分地經由負ha和正抗生物素蛋白之間的靜電相互作用)輕微相互作用來實現，如先前描述的[seror等人.(2011)biomacromolecules12，3432-3443；seror等人(2012)biomacromolecules13，3823-3832]。
帶有抗生物素蛋白的表面之間和之後帶有抗生物素蛋白-ha的表面之間的正交和剪切相互作用通常測量為對照以確保在脂質體引入之前表面層的完整性。其中指示ha在雲母上的無汙染物附接的樣品用於下一階段。
將它們的鏡片上塗布ha的雲母表面浸於其中添加有400μl15mmdppc脂質體(suv，如上述製備的)懸浮液的10ml純水中過夜，並隨後在400ml純水中漂洗，並且儘可能接近其原始位置地再安裝在sfb中。
然後測量帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面之間的正交和剪切相互作用。最後，水被0.15mkno3溶液代替，並且再次測量正交和剪切相互作用。
結果基於5個不同實驗和對每個實驗的2至4個不同接觸位置。平均壓力p評估為p＝fn/a，其中fn是施加的正交力；接觸面積a＝πa2或πab其中a和b是起因於雲母片之下的膠的彈性展平的圓(a＝b)或橢圓形接觸面的主半徑(從幹涉條紋的展平直接測量[參見，chen等人(2009)science323，1698-1701；goldberg等人(2011)advancedmaterials23，3517-3521；sorkin等人(2013)biomaterials34，5465-5475]。由於所測量半徑中10％量級的不確定性，估計了p中±(15-20)％的不確定性。
結果
afm表徵：
圖9a(主圖)呈現在先前在暗處在60℃下混合48小時的dppc-suv和ha的溶液中過夜保溫、接著在水中漂洗之後雲母表面的afm顯微照片，展示suv以緊密堆積構造吸附在表面上。圖9a中插圖(i)顯示出在先前在暗處在60℃下混合48小時的僅dppc-suv的溶液中過夜保溫、接著在水中漂洗之後的雲母表面。圖9a中插圖(ii)是cryo-sem圖，取自sorkin等人[(2013)biomaterials34，5465-5475]，並且顯示出在室溫下於(無ha)dppc-suv在水中的分散體中保溫之後雲母的cryo-sem顯微照片的部分。
如圖9a中所示，三種表面構造之間存在很少差異，證明在大部分分散體中ha與dppc-suv的任何相互作用導致它們與雲母相互作用很少變化。要注意由於尖端的壓縮，afm測量結果指示正交於表面的囊泡尺寸，所述表面可能相對於其未受擾亂的厚度而言受顯著壓縮(參見，goldberg等人(2011)supra)。
圖9b呈現在(無ha)dppc-suv分散體中保溫之後帶有抗生物素蛋白-bha的雲母表面的afm顯微照片。如其中顯示的，觀察到相比於圖9a中所呈現的那些非常不同的結構，藉此表面被大約6-10nm厚度的細長的串珠樣結構密集覆蓋；兩個此類輪廓被指示為對視線的引導。當ha在塊中而不是表面上時，這些結構與被吸附囊泡之間的實質差異由圖9b的插圖突出，該插圖在相同比例上顯示出取自圖9a中afm顯微照片的一個此類囊泡以用於比較。因此，它明顯顯示出原本具有約44±5nmdls測定半徑(或當從ha-dppc混合物吸附在無覆蓋雲母表面上時如由cryo-sem揭示的約30-45nm，如圖9a中所示)的囊泡已破裂形成如圖9b中所示與表面附接的ha的複合物。
要注意ha-dppc複合物的高度看起來小於(2.5-3nm)其寬度(6-10nm)。這可部分歸因於afm尖端的壓縮(尖端可壓印(indent)雙層)，並且還部分歸因於ha鏈附接至抗生物素蛋白基團(在雲母上高度約4-5nm[參見，seror等人(2011)biomacromolecules12，3432-3443])並因此可壓縮至其間的間隙中的事實。
圖9c呈現所得複合物的示意說明，不受任何具體理論的約束，假定所述複合物由ha鏈組成，其未複合厚度為大約0.3-1.5nm[參見，jacoboni等人(1999)journalofstructuralbiology126，52-58]，由dppc脂質單層或雙層(對於雙層而言約5nm厚度)封閉。
表面相互作用：
正交表面力：
使用sfb，分別測量了帶有從含有ha的保溫溶液中附接的dppc的雲母表面之間的正交和剪切相互作用輪廓線fn(d)和fs(d)，並且形成圖9a和9b中呈現和上文論述的兩種構造。
圖10a呈現兩種ha-dppc表面複合物(圖9b中所示的)之間的標準化相互作用。在不同實驗之間相互作用範圍在約±10％的平均範圍內變化，但小於給定實驗的不同接觸點內的範圍。如圖10a中所示，在大多數輪廓線中可辨認出共有趨勢。通常，第一逼近範圍更長，具有已在約150-250nmd周圍的表面分離下開始的排斥(圖10a中實心符號)，而在第二或後續逼近中(圖10a中十字符號)，表面僅在約60-120nmd周圍的分離下開始彼此排斥。
如圖10b中所示，第一輪廓線通常在60-100nm之間的分離下存在扭結(即，在此分離範圍內力保持大致恆定)，在這之後廓線繼續單調地升高。扭結可解釋為通過壓縮表面擠出殘留脂質體。
減退的力輪廓線(圖10a中空心符號)具有與第二逼近輪廓線(圖10a中十字符號)類似的趨勢。這些特徵可容易地歸因於圖9a中所見的牢固附接的ha-dppc表面複合物上覆蓋的殘留鬆散、弱附接的囊泡，由保溫之後不充足的漂洗引起。這些鬆散囊泡可通過在逼近期間的壓縮和剪切運動來移除，導致分離和後續逼近下更短的相互作用範圍。
在高壓下第一和後續逼近中達到的最終分離非常類似：分別為d＝22±3nm和23±3nm，或大約11nm/表面。這可歸因於抗生物素蛋白的厚度(約4nm)，由與dppc雙層(約4-5nm)複合的ha(約0.9nm)覆蓋，解釋了考慮表面上任何鏈重疊之前的大約9-10nm(參見，例如圖9c)。
圖10a中紅色實心和十字符號分別為帶有抗生物素蛋白-bha-dppc的表面在0.15m鹽溶液中的第一和第二逼近。相對於純水(150-200nm)，鹽溶液中更短的排斥起始範圍(約100nm)歸因於殘留完整脂質體的移除，由於在添加鹽之前純水中的剪切和為有效的另一漂洗階段的純水被鹽溶液替換的效應。
側向/摩擦力：
圖11a和12呈現對於其中雲母表面覆蓋有ha-dppc複合物的構造(圖9b和9c中所示的)而言，分別在水和0.15mkno3上方，直接從sfb記錄的雲母表面之間的剪切力對比時間跡線fs(t)。在圖11a和12中，頂部鋸齒跡線表示上表面隨時間變化的往復運動，而下方痕跡是給定接觸點處不同平均壓力p(由不同載荷fn引起)和d值下記錄的表面之間對應剪切力。剪切力跡線中的平臺對應於表面的滑動。
圖11b顯示出在高壓縮(p＝161atm,d＝20nm)下、在滑動速度vs大約3個數量級內的剪切力變化，表明fs的變化很小，這是邊界潤滑的特徵。
圖11c顯示出表面在高p值下對長時間滑動穩健，因為fs不隨著時間推移(時段多達一小時)升高並且可能甚至降低。此降低可歸因於在表面附接的複合物的滑動下重排列至耗散較少的取向。
圖13a呈現剪切力對比載荷結果的總結，並且顯示出在更低載荷(和壓力)下摩擦的最初迅速上升。此現象歸因於粘性耗散，一旦表面壓縮至d大約10mn(參見圖10中的fn(d)輪廓線)。在這些壓縮下，牢固附接至各表面的ha-dppc複合物直接滑過彼此，並且有效摩擦係數μ＝fs/fn，儘管顯示出一些散布(參見圖13a中的陰影區域)，但具有約(1.5±1)×10-3的值μ(取自所有實驗和接觸點)。
圖13b呈現具有抗生物素蛋白-bha層但缺少任何添加脂質體的雲母表面之間fs對比fn變化的比較，突出了一旦表面附接的ha與dppc複合，摩擦數量級即降低。
具有添加鹽的數據(圖13a，紅色符號)顯示出類似趨勢，但摩擦係數稍高。這歸因於在高鹽和因此較不有效的水化潤滑機制存在時降低的磷酸膽鹼首基水化水平(如先前描述的；參見，例如，chen等人(2009)science323，1698-1701)。在更高載荷下(fn>大約2-3mn，對應於約22nm的d，p>大約50atm)、表面附接的ha-dppc複合物直接滑過彼此的情況下，摩擦係數μ為約(7±1)×10-3。
總的來說，本文所述的發現表明，當ha附接至相互作用表面時，作為脂質體引入系統的dppc脂質與ha複合，並且這些ha-dppc複合物產生提供在高達約200個atm的平均接觸壓力下的極佳潤滑(降至約10-3的摩擦係數μ)的穩健邊界層。用此類複合物獲得的異常潤滑大大超過在僅ha附接至表面時獲得的潤滑，如圖13b中所見。
當使用氫化大豆磷脂醯膽鹼(hspc)suv而不是dppcsuv時，獲得的結果(未示出)是圖9a-b、10a-b、11、12和13中所示的結果。這表明，儘管並非軟骨所產，但hspc是飽和二醯基pc，主要具有18:0(約85％)和16:0(約15％)脂肪醯基尾；並且此類飽和16:0和18:0尾包含軟骨表面處大約30％的pc。
要注意ha帶負電，並且因此磷脂醯膽鹼脂質(諸如dppc)的偶極磷酸膽鹼首基可推測經受對多糖的偶極電荷引力。因為ha-dppc複合物所暴露的表面必須親水，所以假定這些複合物的結構為雙層，其中脂質首基附接至ha上的負電荷；或者為dppc單層，其中脂質的醯基尾經由疏水互作附接至ha鏈上的疏水補片(每個二糖約8個ch單位[參見，laurent,t.(1989)cibafoundationsymposia143，1-5；scott,j.e.(1989)cibafoundationsymposia143，6-20])。
已用負染法成像的ha-dppc複合物[pasquali-ronchetti,等人，journalofstructuralbiology1997，120：1-10]顯示出ha與dppc複合，從而增加ha輪廓厚度。
如本文所述測量的ha-dppc複合物的寬度(6至10nm)(參見，圖9b)支持上文描述的兩種可能構造中的任一種，即，ha鏈由兩個雙層或兩個單層或兩者的組合環繞。
本文所述的觀察可視為指示表面附接的ha鏈塗布有暴露其高度水化磷酸膽鹼首基的dppc層；因此致使覆蓋有此類層的雲母表面在從水中取出時不變地溼潤。
當相同dppc-suv與ha在本體溶液充分混合而不是附接至表面時，ha似乎不幹擾囊泡，因為獲得了緊密堆積的脂質體表面層，這與缺少ha時獲得的類似(參見，圖9a)。
值得注意地，在高壓下具有ha-dppc複合物的雲母表面之間測量到極低摩擦係數。在約50個atm的壓力下(可與主關節中的平均壓力相當)，任何殘留鬆散囊泡已被擠出間隙，並且多糖-脂質複合物在它們滑過彼此時直接接觸。高壓縮下滑動的穩健性通過在一小時連續滑動之後摩擦的恆定性(或甚至降低)來展示(參見，圖11c)，並且圖11b中展示的伴隨在3個數量級內滑動速度的摩擦弱變化提供邊界潤滑的另一指徵。在滑過彼此時ha-dppc複合物之間的低摩擦可推測歸因於水化潤滑機制，可進一步推測由持久保持水化層的流體性質引起，特別對於由這些表面結構暴露的高度水化磷酸膽鹼基團的情況而言。
本文呈現的結果尤其作為在接觸鏡片的情形下實施例1中所述ha和脂質體溶液的作用方式的解釋。即，ha附接至鏡片表面(例如，通過吸附)，並且然後脂質體與此表面附接的ha複合以形成穩健、高度潤滑的邊界層。
這些結果進一步展示使用ha和脂質體以提供潤滑性是通過將ha附接或栓系至待潤滑表面(例如，不有效吸附ha的表面)來有效進行的，從而使得脂質體與栓系ha相互作用以形成包含高度潤滑邊界層的ha-脂質複合物。
這些結果進一步提供關節的邊界潤滑的更清楚理解。已知關節軟骨骨膠原網絡充滿著ha，ha後來經過軟骨外表面擴散至滑膜腔中[klein,j.(2006)proceedingsoftheinstitutionofmechanicalengineerspartj-journalofengineeringtribology220，691-710]。在經過此界面輸送期間，ha仍可通過在軟骨sz(淺表區)內纏結(如背景技術圖8中所指示的)來減緩，或者，更可能通過與sz潤滑素相互作用來保持在表面處，並且將與普遍存在於軟骨和sf中的磷酸膽鹼(pc)複合。如本文所顯示的，此類複合、表面附接的ha-pc結構可提供具有約10-3摩擦係數μ的穩健邊界潤滑，模擬在高達主要哺乳動物關節中最高壓力下此類關節中的摩擦係數。
這些發現表明ha、潤滑素和磷脂可能一起作用以提供關節連接軟骨的明顯潤滑：淺表區潤滑素至少在部分程度上負責在軟骨表面處栓系ha；如本文所顯示的，表面結合的ha又與軟骨/sfpc複合；並且這些邊界ha/pc複合體經由水化潤滑機制起作用，提供為健康滑膜關節特點的低摩擦，並進一步導致邊界層隨著其磨耗的天然替換(因為源自軟骨細胞或sf中的ha連續滲透和擴散經過軟骨間隔，或經過sf，以到達淺表區和軟骨外表面，在所述處由sz潤滑素保持，ha可與磷脂複合來再填滿邊界層)。
這些發現進一步表明關節炎(例如，骨關節炎)關節的有效治療可通過經由被設計成結合至透明質酸和骨膠原(例如，骨膠原ii)的連接體將透明質酸附接至關節表面(例如，至軟骨)、以及施用脂質體來進行。此種連接體任選地包含骨膠原結合肽(例如，骨膠原ii結合肽)以用於結合至關節中(例如，關節面處軟骨中)的骨膠原，以及共價和/或非共價結合至透明質酸的官能團或部分。任選地，連接體包含結合至透明質酸的透明質酸結合肽。透明質酸任選地利用結合至其的至少一種連接體來施用，即，呈改性透明質酸的形式，例如，包含至少一種骨膠原結合肽(例如，骨膠原ii結合肽)的改性透明質酸。
實施例3
用透明質酸和脂質體潤滑腱
改性透明質酸(ha)通過用1-乙基-3-(3'-二甲基氨丙基)碳化二亞胺(edc)偶聯反應將多巴胺(dn)綴合至ha的羧酸基團來改性。因此，改性ha包含二羥苯基(兒茶酚)基團，所述基團已報導經由形成共價鍵來促進結合至有機表面(包括含胺表面)，以及經由強非共價結合來結合至無機表面[lee等人，pnas2006，103：12999-13003；brodie等人，biomedicalmaterials2011，6：015014]。
簡單地說，將0.5克ha溶解於50mlpbs溶液中，並且使用1nhcl溶液將ph調整至5.5。在溶液中添加40mg(0.05mmol)edc和94mg(0.05mmol)鹽酸多巴胺，並且反應溶液的ph利用1.0nhcl和1.0nnaoh維持在5.5持續2小時。然後，溶液對水透析2天並隨後凍幹，產生白色粉末。
ha-dn綴合物中的dn水平通過紫外(uv)分光光度法和核磁共振(nmr)分析來分析。對於uv分析而言，製備1mg/ml於水中的溶液。對於1h-nmr而言，樣品以2mg/ml的濃度溶解於重水(d2o)中3小時。對於1h-nmr分析而言，記錄298k和500mhz下的能譜。如通過uv光譜法所顯示的，對於ha-dn綴合物而言顯現大約280nm處的吸收譜帶，對於未改性ha而言未觀測到該帶。基於此譜帶，測定了ha-dn溶液中多巴胺單位的濃度為約0.075mg/ml，這表明合成綴合物中多巴胺置換的程度為約19％。ha-dn中的兒茶酚含量(作為摩爾百分率，相對於ha的重複二糖單位)通過nmr分析根據積分面積比率計算f＝a/b來測定，其中a是大約7ppm處峰的積分面積，對應於移植兒茶酚部分的芳族環中h的量，並且b是約2.0ppm處峰的積分面積，代表聚合骨架的亞甲基中h的量。如通過nmr分析所測定的，所得聚合物中綴合多巴胺的程度為約18％，與uv分析的結果一致。發現ha-dn的其他批具有約4％或12％綴合的多巴胺。
在滑動條件下表徵雞腱與雞鞘之間摩擦的摩擦係數通過如圖14a-14e中描繪的製備腱/鞘樣品並且使用圖15中描繪的摩擦計系統測量滑行阻力來測定。
腱在磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)中用透明質酸(ha)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hspc)小單層囊泡(suv)、hspcsuv與ha組合、或hspcsuv與多巴胺官能化的ha(ha-dopa，如上述製備的)的溶液組合處理。對照腱僅用pbs處理。
在處理之前，在pbs中零載荷力下測量所有腱的摩擦力以用於校準。然後，用處理溶液替換pbs，並且腱在37℃下浸泡於處理溶液中20分鐘。在20分鐘之後，用pbs替換處理溶液，並且測量各腱與其鞘之間的摩擦力。
如圖16-18中所示，在40克(圖16和18)和80克(圖17和18)的載荷下，僅ha和僅hspc脂質體各自降低腱的摩擦係數，但hspc脂質體與ha或多巴胺官能化ha的組合導致與由僅ha或僅hspc脂質體產生的降低相比對重複摩擦周期穩健得多的摩擦係數降低。如其中進一步所顯示的，多巴胺官能化ha導致比未改性ha顯著更大的摩擦係數降低。
這些結果證實脂質體和聚合物諸如ha協同降低生理系統中的摩擦，並且進一步表明包含增強對諸如結締組織的生理表面親和性的官能團的聚合物在降低此種系統中的摩擦上甚至更有效。
為了評估未改性和多巴胺官能化的ha與脂質體協同起作用的機制，用親脂螢光染料dii(1,1'-雙十八烷基-3,3,3'3'-四甲基吲哚菁)標記hspcsuv，並且通過螢光測量來估計用僅hspc或者未改性和多巴胺官能化的ha處理的腱表面上脂質的量。
如圖19和20a-20c中所示，未改性和多巴胺官能化的ha均增加hspc對腱表面的結合，其中多巴胺官能化的ha比未改性ha在這點上顯著更有效。這些結果表明脂質體和諸如ha的聚合物的協同效應與聚合物增強脂質體脂質對表面的親和性相關聯，並且具有增強的對表面親和性的聚合物在增強脂質對表面親和性上更有效。
脂質體脂質至其他表面的結合通過螢光測量來估計，使用如上述的dii標記的脂質體和明膠-甲基丙烯酸酯水凝膠表面。使用了未改性ha，與用不同水平的多巴胺——4％和18％多巴胺(相對於ha的重複(二糖)單位數)官能化的ha。
如圖21中所示，未改性和多巴胺官能化的ha均增加hspc至腱表面的結合，其中ha的多巴胺官能化以相關於多巴胺基團水平的方式增強ha增加hspc結合的能力。
這些結果表明諸如ha-dopa的官能化聚合物有利於脂質體脂質結合至各種表面。
實施例4
多巴胺官能化透明質酸和脂質體的體內效應
將於磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)中含有11mmhspc小單層囊泡(suv)和1.6mg/ml多巴胺官能化的透明質酸(ha-dopa；根據實施例3中描述的程序製備)的溶液注射入動物關節。ha-dopa中的多巴胺基團水平為12％(相對於ha的重複(二糖)單位數)。為了比較，還將含有hspcsuv和未改性透明質酸和/或hspcsuv無ha的對應溶液注射入動物關節。
通過用螢光染料(例如，ir-783，得自sigma-aldrich)標記脂質體並且測量隨時間推移的螢光強度，比較了具有ha-dopa、未改性ha和/或無ha的注射入關節的hspc脂質體的保留時間。
任選地測量與關節中降低的摩擦相關聯的治療性參數以便估計體內施用溶液的效應。
儘管已結合其特定實施方案描述了本發明，但明顯的是，許多替代、修改和變型將對本領域技術人員是顯而易見。因此，意圖包括所有落在隨附權利要求書精神和寬範圍內的此類替代、修改和變型。
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