提高婦女睪酮和相關類固醇濃度的方法

2023-10-09 10:20:39

專利名稱：提高婦女睪酮和相關類固醇濃度的方法
技術領域：
本發明涉及應用一種水醇凝膠製劑，透皮傳送有效量的睪酮的方法、試劑盒、聯合物和組合物。
相關技術的描述睪酮透皮製劑是一種有效的傳送系統，它可使性腺機能減退男性的血清睪酮水平正常，防止出現臨床症狀，並對雄性激素不足的男性具有長期作用。可利用的睪酮透皮製劑包括，例如TESTODERM、TESTODERMTTS和ANDRODERM。也可獲得其它製劑的睪酮，這些製劑包括可注射的那些製劑，例如DEPO-TESTOSTERONE(γ-環戊丙酸睪丸甾酮)和DELATESTRYL BTG(庚酸睪丸甾酮)，或者為一種凝膠，例如伊利諾州Deerfield的Unimed Pharmaceuticals，Inc.銷售的ANDROGEL，該公司是本申請的受讓人。
在男性中，將透皮貼劑應用於陰囊皮膚或身體的其它部位。最近，一種1％睪酮凝膠已獲批准應用於男性，而且其劑量具有靈活性，皮膚刺激性極小。這種凝膠的商品名稱為ANDROGEL。但是，在美國所有目前可獲得的睪酮透皮產品均被特別禁忌在婦女中應用。而且，目前在婦女中可應用的雄激素治療形式，例如口服甲基睪酮、睪酮酯肌內注射液或皮下睪酮植入物均不能使再生睪酮血清水平達到與每日基礎水平一致。A.婦女的睪酮生理學50多年前已證實成年婦女雄性徵類固醇在尿中的排洩。從那時起，生理學家和臨床醫師對人類女性睪酮和其它內源性雄性徵激素的來源和生物學功能進行了研究，例如參見，Geist S.H.，人類女性中的雄激素治療，Clin.Endocrinol.1941；1154-161。現在已知女性的卵巢和腎上腺均分泌雄激素。每個來源各分泌50％(直接和通過前體)(參見，例如，Abraham G.E.，月經周期中卵巢和腎上腺對外周雄激素的貢獻，J.Clin.Endocrinol.Metab.1974；39340-346)，達300μg左右的睪酮，這是健康″周期″女性每天所產生的(參見，例如，Southren A.L.，et al.，對影響男性睪酮代謝清除率的因素的進一步研究，J.Clin.Endocrinol.Metab.1968；281105-1112)。在對過量雄激素產生的不良反應進行詳細描述的同時，這些不良反應發生於多囊卵巢症候群和某些產生雄激素的腫瘤(參見，例如，Lobo R.A.，第20章不孕症、避孕和生殖內分泌學中的雄激素過量.第三版.DR Mishell，V.Davajan and R.Lobo，主編.Blackwell Scientific Publications，Boston.pp 422-446，1991)，婦女中雄激素正常的生理作用卻較少受到重視。如動物研究、男性生理學和雄激素水平低下婦女的症狀中所推測的那樣，正常女性雄激素的主要生理作用包括，但不限於，對肌肉、皮膚、毛髮和骨骼的合成代謝作用；對紅細胞生成的刺激作用；對免疫功能的調節作用；以及對情緒、健康和性功能的心理學作用。
另外，內源性雄激素對陰毛的發育是重要的，並且認為它可調節雌激素和孕激素對多種生殖靶組織的作用。還相信雄激素在調節淚腺的分泌功能上起重要的作用。
50％循環睪酮源自促黃體生成素控制下的卵巢膜細胞的直接分泌。另一半源自腎上腺雄激素前體脫氫表雄甾酮、雄甾烯二酮和硫酸脫氫表雄甾酮的外周轉化。睪酮也可轉化為二氫睪酮或雌二醇。因此，睪酮既充當一種激素，也充當一種前激素。
在血液中循環的睪酮98％與蛋白結合。在女性中，這種結合的66％左右是與高親和力性激素結合球蛋白結合。剩餘34％與白蛋白微弱地結合。因此，大多數睪酮的測定可在臨床實驗室進行。在此應用的術語「游離」睪酮指血液中沒有與蛋白結合的睪酮。在此應用的術語「總睪酮」或「睪酮」指游離睪酮加結合蛋白的睪酮。在此應用的術語「生物可應用的睪酮」指非性激素結合球蛋白結合睪酮，並包括與白蛋白弱結合的睪酮。這些與性激素結合球蛋白最緊密結合的類固醇的親和力順序是二氫睪酮＞睪酮＞雄甾烯二酮＞雌激素。性激素結合球蛋白與二氫睪酮弱結合，而不是硫酸二氫睪酮。表1顯示正常女性絕經前粗略估計的激素水平。
表1正常女性絕經前的激素水平
但是，對是什麼造成女性「睪酮缺乏」仍沒有一致的認識，因為在歷史上還不可能開發出可測量這樣低激素水平的測定方法。尤其是測量游離或生物可利用睪酮水平時更是明顯。所以，目前可利用的實驗室評價，包括總的、游離和生物可利用血清睪酮水平的測定，仍沒有廣泛地應用於確定雄激素低下的女性。B.女性中雄激素的應用與其它激素缺乏相比，臨床上已極大地忽視了女性的睪酮缺乏的實際存在。然而，仍存在十分明確的患者人群，這些患者的雄激素產量明顯不足，並且已對其相關的症狀學進行了描述，這些人群包括，例如卵巢切除/子宮切除的年輕女性，接受雌激素替代治療的絕經後的女性，口服避孕藥的女性，腎上腺機能不全的女性，皮質類固醇引起的腎上腺抑制的女性，以及愛滋病病毒陽性的女性。
儘管正常女性和睪酮缺乏女性應用睪酮均具有明顯的益處，但幾乎所有的供人使用的睪酮傳送製劑都是為性腺機能低下的男性設計的，他們與睪酮缺乏的女性相比需要相當大量的睪酮。結果，這些製劑和裝置不適於需要低劑量睪酮的女性。例如，睪酮酯的肌肉注射液是男性雄激素替代的常用劑型，但它對於女性是不適用的，因為在注射後的前2-3天睪酮水平明顯升高。而且，應用這種睪酮後許多女性報告痤瘡增多和偶發的陰蒂增大。接受注射治療的患者經常抱怨用藥過程痛苦，並可引起局部皮膚反應。
因為已經顯示出增加睪酮濃度可改變性行為和性慾，研究者已經研究了將睪酮傳送給男性的方法。這些方法包括肌肉注射(43％)、口服替代(24％)、小丸植入物(23％)和透皮貼劑(10％)。這些方法的總結見表2。
但是，目前可用於女性的睪酮替代產品沒有一個在美國獲準用於此處所述的女性睪酮缺乏的慢性治療。另外，現在可口服應用的甲基睪酮產品不再被推薦為男性性腺機能低下的睪酮替代方法，例如參見，GoorenLJ.G.和Polderman K.H.，雄激素的安全性。睪酮作用、不足、替代。E.Nieschlag和HM.Behre主編，Springer-Verlag，Heidelberg，p.136(1990)。製備的長效可注射的睪酮酯，諸如庚酸酯或γ-環戊丙酸酯，是用於男性大劑量給藥的(例如200-300mg)，並且產生超生理激素水平，甚至當以較低的劑量應用於女性時(例如50-100mg)也出現此情況(例如參見，Sherwin B.B.和Gelfand M.M.，外科性絕經中雌激素和/或雄激素胃腸外給藥的特異性症狀反應，Am.J.Obstet.Gynecol.1985；151153-160)。以前曾試驗性地應用過睪酮植入物，它在女性中也可產生超生理激素水平，例如參見Burger H.G.等，使用雌二醇-睪酮植入物控制持續絕經症狀臨床、脂質和激素結果，Maturitas1984；6351-358。與這些產品相關的超生理雄激素水平已經在某些患者中產生了男性化副作用，例如參見Burger H.iG.等，(1984)。例如也可參見，Sherwin B.B，和Gelfand M.M.，(1985)。例如也可參見UrmanB.等，與雄激素-雌激素聯合替代治療相關的血清睪酮增高、多毛症和男性化，Obstet.Gynecol.，1991；7595-598.
如上所述，ESTRATEST是口服片劑形式的甲基睪酮和酯化雌激素的一種聯合物，它是美國最常用的治療女性的雄激素產品。但是目前，它被批准的適應症僅僅是用於治療某些患者不能單獨用雌激素改善的與絕經相關的中度至重度血管舒縮症狀。高於性腺機能低下男性建議劑量的甲基睪酮的藥理學劑量也已用於治療女性的乳腺癌。但是，口服給藥在患者中產生不相稱的睪酮水平和不可預知的吸收方式(Buckler 1998)。而且，因為肝臟對此製劑進行代謝，所以存在肝毒性的危險，更不必說首過代謝。
在局麻下插入腹壁中的睪酮小丸植入物(50mg或100mg睪酮)已與雌激素小丸植入物聯合應用許多年了。植入後大約1個月睪酮水平達到峰值，然後在5或6月時返回至基線水平。睪酮水平升高，特徵是確實地升高，而在幾個月後下降，並且在此期間存在明顯的個體差異。另外，植入需要外科手術，許多男性和女性不希望忍受這種手術。例如在性腺機能低下的男性中，植入治療包括擠出(8.5％)、出血(2.3％)或感染(0.6％)的危險。
由於存在與注射、口服和植入睪酮傳送方法相關的困難，研究者最近開始試驗更易控制的釋放製劑，它可將穩定的和生理學睪酮水平傳送給女性。在過去的10年裡，雌二醇透皮傳送已被認為是一種安全的，生理學上的，並且患者易接受的用於女性的雌激素替代治療方法。最近在美國和歐洲可獲得採用粘合劑基質技術的第二代雌二醇貼劑。現在基質技術可透皮將生理量的睪酮單獨給藥，以治療女性雄激素不足。當上述患者人群睪酮產量的不足大約為50％時，所設計的透皮系統可傳送每天正常睪酮產量的一半左右，或者是每天約150μg。已在女性中成功地應用了基於基質技術的透皮睪酮給藥，以治療愛滋病消瘦和卵巢切除術後的女性性功能障礙。
已對兩種用於女性的睪酮貼劑進行了臨床研究。Buckler及其同事對一種睪酮貼劑進行了研究(Ethical Pharmaceuticals，UK)，它每天可傳送840、1100、3000μg睪酮，在前腹壁應用2周，但是沒有公開這種貼劑的組成(Buckler 1998)。另一種貼劑，TMTDS貼劑(WatsonLaboratories，Salt Lake City，UT)是一種半透明的貼劑，其表面積為18cm2，它應用脫水山梨醇一油酸酯充當滲透增強劑，並在不含醇的基質中應用低變應性丙烯酸粘合劑。每片貼劑的睪酮平均含量為4.1mg。設計的每個貼劑傳送睪酮的計劃速率是在3至4天的使用期中每天150g睪酮。因此，TMTDS貼劑每周應用2次(Javanbakht等2000)。
在臨床研究報告含睪酮的貼劑通過一種控釋機理可升高女性睪酮濃度的同時，這種貼劑卻沒有劑量的靈活性。而且，它們的可視性對許多女性來說在審美方面沒有吸引力，而且還存在可能脫落的趨勢，尤其是在嚴格的體育運動時。
因此，由於這些和其它的原因，在本技術領域中，提供一種有效的透皮給藥睪酮製劑，以例如一種凝膠、軟膏或霜劑的形式直接應用於女性皮膚治療睪酮缺乏症，是困難而又非常需要的。
本發明的詳細描述雖然本發明可用許多不同的形式實施，但在此僅對幾個特殊的實施方式進行討論，應當理解的是，本公開說明書僅僅是本發明原理的一個例證，而且不是要將本發明限制在這些舉例說明的實施方式中。
在本發明特別對睪酮舉例說明的地方，應當理解的是，如果需要，在睪酮合成途徑中的任意其它類固醇可全部或部分替代這裡描述的方法、試劑盒、聯合物和組合物中的睪酮。在本發明特別對甲基睪酮舉例說明的地方，應當理解的是，如果需要，在性激素結合球蛋白合成中的任意其它抑制劑可全部或部分替代這裡描述的方法、試劑盒、聯合物和組合物中的甲基睪酮。在本發明特別對雌二醇舉例說明的地方，應當理解的是，如果需要，任意其它雌激素可全部或部分替代這裡描述的方法、試劑盒、聯合物和組合物中的雌二醇。
本發明涉及的方法、試劑盒、聯合物和組合物是用於治療、預防或減少需要它們的雌性哺乳動物發展為睪酮缺乏症，或是與睪酮缺乏症關聯或相關的症狀的危險。此方法包括將睪酮缺乏症有效量的睪酮合成途徑中的類固醇，例如睪酮，透皮應用於雌性哺乳動物。本發明包括的方法是一旦睪酮缺乏症臨床表現明顯時，可逆轉、停止或減緩睪酮缺乏症的進展，或者治療睪酮缺乏症關聯或相關的症狀。患者可能在用藥時已經具有睪酮缺乏症，或者有發展為睪酮缺乏症的危險。本發明還包括一種將睪酮合成途徑中的類固醇，例如睪酮，應用於需要它們的哺乳動物的方法。本方法包括將對睪酮缺乏症有效量的一種透皮傳送組合物應用於哺乳動物，此組合物包括一種睪酮合成途徑中藥物可接受的類固醇，例如睪酮；一種或多種低級醇，諸如乙醇或異丙醇；滲透增強劑；增稠劑；以及水。本發明的方法、試劑盒、聯合物和組合物還包括藥物組合物，此組合物含有一種對睪酮缺乏症有效量的睪酮。在一個實施方式中，將這種睪酮組合物製備為一種水醇凝膠。在另一個實施方式中，此凝膠包括睪酮；一種或多種低級醇，諸如乙醇或異丙醇；滲透增強劑；增稠劑；以及水。本發明還包括試劑盒，它含有可透皮傳送的睪酮。這種試劑盒還含有一套為患者提供的用法說明。在另一個實施方式中，這種方法、試劑盒、聯合物和組合物與其它類固醇或藥劑聯合應用，它們在治療、預防或降低可發展為睪酮缺乏症的危險因素上是有效的。在一個實施方式中，應用睪酮的本發明與一種藥理學有效量的雌激素聯合應用，例如，或者是相同劑型的雌二醇，或者是不同劑型的雌二醇。在另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物與另一種類固醇或藥劑一起使用，這種類固醇或藥劑可提高哺乳動物的睪酮水平，例如甲基睪酮。另外，本發明可選擇性地包括本發明化合物的鹽、酯、醯胺、對映異構體、異構體、互變異構體、前藥或者衍生物，還包括軟化劑、穩定劑、抗菌劑、香味和推進劑。與目前可應用的那些相比，本發明的方法、試劑盒、聯合物和組合物，在治療雌性哺乳動物，例如女性的睪酮缺乏症方面提供增進的治療選擇。
除了可用於人的治療外，本發明還可用於寵物哺乳動物、野生動物和家畜的獸醫學上的治療，它們包括哺乳動物、齧齒動物等等。在一個實施方式中，這些哺乳動物包括馬、狗和貓。
用於本發明的方法、試劑盒、聯合物和組合物的睪酮合成途徑中的一類類固醇包括睪酮合成代謝或分解代謝途徑中的類固醇。在本發明較寬的方面，應用於組合物的活性組分可包括合成代謝類固醇，諸如雄異噁唑、勃拉睪酮、氯司替勃、乙雌烯醇、甲醯烯龍、4-羥基-19-去甲睪酮、美他沙酮、甲雌三烯醇酮、南諾龍、羥甲睪酮、奎勃龍、司騰勃龍、去甲雄三烯醇酮；雄性類固醇，諸如去氫睪酮、氟甲睪酮、美睪酮、1-甲氫睪酮、美雄酮、17α甲睪酮、17α-甲基-睪酮3-環戊基烯醇醚、諾乙雄龍、甲諾酮、氧甲氫龍、羥甲烯龍、普拉雄酮、雙氫睪酮、司坦唑醇、二氫睪酮、睪酮；和孕激素，諸如阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸去乙醯去氫氯地孕酮、地美孕酮、二甲炔諾酮、雙氫孕酮(dihydrogesterone)、炔雌醇、乙炔基睪丸酮、炔諾醇、雙醋炔諾醇、醋酸氟羥孕酮、甲地妊娠素、己酸孕諾酮、滷孕酮、17-羥基-16-亞甲基-孕酮、17α-羥基孕酮、17α-羥基孕酮己酸酯、美屈孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮乙酸酯、甲烯雌醇、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、異炔諾酮、諾孕酮、肟炔諾酯、甲基炔諾酮、諾孕烯酮、19-去甲睪酮、乙烯去甲睪酮、噴他孕酮、孕酮、普美孕酮、奎孕酮和群孕酮；以及所有這些化合物的鹽、酯、醯胺、對映異構體、異構體、互變異構體、前藥和衍生物。(根據The Merck Index，Merck Co.Rahway，N.J.(1998)提供的目錄)。可應用上述類固醇的聯合物。
在一個實施方式中，將睪酮製備為一種水醇凝膠。在另一個實施方式中，此凝膠含有睪酮；一種或多種低級醇，諸如乙醇或異丙醇；滲透增強劑；增稠劑和水。另外，此凝膠可選擇地包括鹽、酯、醯胺、對映異構體、異構體、互變異構體、前藥或者睪酮的衍生物，還包括軟化劑、穩定劑、抗菌劑、香味和推進劑。
說明性地，本發明的某些製劑將約0.01g至100.0g的睪酮或其等效物，按劑量單位傳送給患者。在本發明的另一個實施方式中，此製劑將約0.1g至10.0g的睪酮，或其等效物，按照劑量單位傳送給患者。在本發明的再一個實施方式中，本發明的製劑將約0.17g至約0.5g睪酮，或其等效物，按照劑量單位傳送給患者。在本發明的再一個實施方式中，本發明的製劑將約0.25g睪酮，或其等效物，按照劑量單位傳送給患者。因此，例如製備為一天一次給藥的單劑量單位的睪酮凝膠含有約0.17g、或約0.25g、或約0.5睪酮，而製備為一周一次給藥的單劑量單位的凝膠分別含有約1.19g、或約1.75g、或約3.50g睪酮。
在一個實施方式中，此製劑為一種凝膠，它由下面的物質組成，量為近似值。
表3睪酮的組合物凝膠
*等於67g的乙醇將這種凝膠擦在大腿上端外側和臀部的清潔乾燥的皮膚上，一天一次。使用後，讓此凝膠晾乾。患者衝洗她自己的手。這種凝膠的應用使升高的睪酮水平達到所要求的與正常女性相似的藥動學特徵。因此這種凝膠可用於治療女性的許多病症或疾病。
可通過男性睪酮凝膠的藥動學評價獲得睪酮凝膠證明的靶傳送率。下面表4是不同量的凝膠應用於上部軀幹後，男性平均血清濃度(Cavg)的均值。
表4應用睪酮凝膠1％後男性平均血清睪酮濃度的均值和每天傳送率
a睪酮每天的代謝清除率＝600L/天根據男性中獲得的結果，劑量為0.5g的睪酮凝膠每天傳送大約300μg的睪酮。
進行說明地，對於一個成年女性，每天應用的睪酮缺乏症有效量的睪酮傳送至血清，每天睪酮典型地約為100μg至150μg，至300μg。因此，為了使血清睪酮水平達100μg左右，需要應用的RELIBRATM(申請人的女性應用的凝膠產品的商標)約為0.17g/天，它可將約1.7mg/天的睪酮傳送至皮膚，其中約0.1mg吸收；或者為了使血清睪酮水平達150μg左右，需要應用的RELIBRATM約為0.25g/天，它可將約2.5mg/天的睪酮傳送至皮膚，其中約0.15mg吸收；或者為了使血清睪酮水平達300μg左右，需要應用的RELIBRATM約為0.5g/天，它可將約5.0mg/天的睪酮傳送至皮膚，其中約0.3mg吸收。
本領域的熟練技術人員將能領會到這種製劑的組成在量上是可以改變的，但是這種改變需要在本發明的精神和範圍內。例如，這種組合物可含有約0.01至100.0g睪酮、約0.1至5.0g Carbopol、約0.1至5.0g十四酸異丙酯和約30.0至98g乙醇。
本說明書中所用的術語「約」指「近似」，而且術語「約」的應用提示劑量略微超出所舉例的範圍也可能是有效和安全的，並且這種劑量也包括在本發明權利要求的範圍內。
在此所用的慣用語「藥物可接受的」指這種修飾的術語適用於一種藥品。藥物可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優選的金屬離子包括，但不限於適宜的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和其它生理可接受的金屬離子。典型的離子包括常見原子價的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優選的有機離子包括質子化三價胺和四價銨陽離子，它們部分包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙烯二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(正-甲葡糖胺)和普魯卡因。典型的藥物可接受的酸包括，但不限於鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富馬酸、丙酸、天門冬氨酸、穀氨酸、苯甲酸等等。
慣用語「滲透增強劑」指可促進藥物傳送過皮膚的一種藥劑。這些藥劑也可稱為促進劑、輔助劑和吸收促進劑，並在此將它們統稱為「增強劑」。這些藥劑包括不同作用機理的那些藥劑，它們具有提高藥物溶解度和擴散性的功能，以及它們可通過改變角質層保持水分的能力、軟化皮膚、改善皮膚滲透性、充當滲透助劑或毛囊開啟劑、或改變諸如邊界層的皮膚狀態而增強透皮吸收作用。本發明的滲透增強劑是一種脂肪酸的功能衍生物，它包括脂肪酸的等排變型，或者一種脂肪酸或其等排變型的羧基功能基的非酸衍生物。在一個實施方式中，一種脂肪酸的功能衍生物為一種不飽和鏈烷酸，其中-COOH基是被其一種功能衍生物取代，諸如醇、多元醇、醯胺及其取代衍生物。術語「脂肪酸」指具有4至24個碳原子的脂肪酸。
非限制的滲透增強劑的實例包括C8-C22脂肪酸，諸如異硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇，諸如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低級烷基酯，諸如油酸乙酯、十四酸異丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C22二元酸的二(低級)烷基酯，諸如己二酸二異丙酯；C8-C22脂肪酸的單酸甘油酯，諸如單月桂酸甘油酯；四氫糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧乙氧基)乙醇；二甘醇一甲基醚；聚環氧乙烷的烷芳醚；聚環氧乙烷一甲基醚；聚環氧乙烷二甲基醚；二甲亞碸；甘油；乙酸乙酯；乙醯醋酸酯；正-烷基吡咯烷酮和萜烯。
在此所用的增稠劑包括陰離子聚合物，諸如聚丙烯酸(CARBOPOL，由B.F.Goodrich Specialty Polymers andChemicals Division of Cleveland，Ohio生產)、羧甲基纖維素等等。另外的增稠劑、增強劑和助劑通常可在《Remington’s藥學和實踐》，Meade Publishing Co.，《美國藥典/國家處方集》中發現。
在此所用時，術語「紙級醇」，或單獨或聯合使用的，均指一種含1個至約6個碳原子的直鏈或支鏈醇部分。在一個實施方式中，此低級醇含有1個至約4個碳原子，而在另一個實施方式中，此低級醇含有2個至約3個碳原子。這種醇部分的實例包括甲醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇、正-丁醇、異丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
在此應用時，術語「紙級烷基」，或單獨或聯合使用的，均指一種含1個至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在一個實施方式中，此低級烷基含有1個至約4個碳原子。這種基的實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
在此所用的術語「治療」或「治療」指對哺乳動物的與雄激素不足或睪酮缺乏相關的病症、疾患或疾病，它包括，但不限於，預防可能患有這種病症、疾患或疾病，但尚未診斷的哺乳動物發生這種病症、疾患或疾病；抑制這種病症、疾患或疾病，例如阻止這種病症、疾患或疾病的發展；減輕這種病症、疾患或疾病，例如使這種病症、疾患或疾病消退；或者減輕這種疾病或疾患引起的病症，例如停止這種疾病或疾患的症狀。
與睪酮缺乏病症、疾患或疾病相關的術語「預防」或「預防」意思是如果沒有一個人患病，則不出現睪酮缺乏病症、疾患或疾病的發展；或者如果睪酮缺乏病症、疾患或疾病已經發展了，則不讓睪酮缺乏病症、疾患或疾病進一步發展。
慣用語「睪酮缺乏症」指由於內源性睪酮產量不足，在哺乳動物中發生的一種病症、疾患或疾病。在女性中，這種病症、疾患或疾病包括，但不限於，性腺機能減退、性機能障礙、性慾減退、血膽甾醇過多、心電圖異常、血管舒縮症狀、糖尿病性視網膜病、高血糖、高胰島素血症、低胰島素血症、身體脂肪百分比升高、高血壓、肥胖、骨質疏鬆症、骨質稀少、陰道乾澀、陰道壁變薄、絕經症候群和潮熱、認知機能障礙、心血管病、阿耳茨海默病、痴呆、白內障和宮頸癌、子宮癌或乳腺癌。
幾種因素可引起女性睪酮產量的下降，包括，但不限於，口服避孕藥的使用；外科手術，例如子宮切除(子宮切除術)，或者兩卵巢其中之一的切除(卵巢切除術/卵巢切除術)；絕經後女性雌激素的替代治療；早熟卵巢衰竭；腎上腺機能障礙，例如，原發性腎上腺機能不全；皮質類固醇誘導的腎上腺抑制；全垂體機能減退和慢性疾病，諸如系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、愛滋病病毒(HIV)感染、慢性阻塞性肺病和終末期腎病。
與女性睪酮缺乏相關的生理學和心理學疾患包括，例如，性慾和性行為減退、骨礦物密度和相關標記下降、身體成分減少、愛滋病病毒消瘦症候群、認知減退、心情和自尊心下降、肌肉質量和性能減退、經前症候群和自身免疫性疾病。
「睪酮缺乏症作用」或「睪酮缺乏症有效量」是要限定睪酮的量，這個量是治療或預防哺乳動物睪酮缺乏症，或者將與哺乳動物睪酮缺乏症關聯或相關的一種或多種症狀減輕到某種程度所需要的。在女性中，這包括，但不限於，使性腺機能減退正常化；改善性機能障礙；提高性慾；使膽固醇水平正常化；使患者異常心電圖正常化和改善血管舒縮的症狀；改善糖尿病視網膜病及降低糖尿病患者胰島素的需求量；降低身體脂肪的百分比；使血糖水平正常；減少心血管病的危險因素，包括使高血壓正常化和治療肥胖；預防骨質疏鬆症、骨質稀少、陰道乾澀和陰道壁變薄；減輕絕經後症狀和潮熱；改善認知機能障礙；治療、預防或減少心血管病、阿耳茨海默病、痴呆和白內障的發作；以及治療、預防或減少宮頸癌、子宮癌或乳腺癌的危險。
以「睪酮缺乏症有效量」來應用本發明組合物。這是指睪酮濃度達到這樣高，以便在應用透皮傳送的製劑期間傳送治療水平的藥物。這種傳送依賴於許多變量，包括應用單劑量單位的時段、例如睪酮等治療藥物自這種凝膠中的流率、應用部位的表面面積等。根據用和不用增強劑時藥物通過凝膠和通過皮膚的流率，可試驗性地確定治療藥物必需的量。然而，可以理解到本發明治療藥物對任意特殊患者的特殊劑量水平依賴於各種因素，包括所用特殊化合物的活性；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間；排洩率；藥物聯合物；以及所治療特殊疾患的嚴重性和給藥形式。通常可滴定治療劑量，以優化安全性和有效性。典型地，體外和/或體內試驗的量效關係在開始時可為患者用藥的適宜劑量提供指導。按照本發明，動物模型的研究通常可為治療絕經的有效劑量提供指導。按照治療方案，應當理解到，給藥的劑量將依賴於幾個因素，包括所應用的特殊藥物、給藥途徑、特殊患者的病症等。通常來說，要求應用一定量的這種化合物，這個量對獲得與體外有效濃度相等的血清水平是有效的。因此，發現一種化合物例如在10ng/ml下證明具有體外活性，則要求這種藥物的用量可有效地使其體內濃度達到10ng/ml左右。本領域熟練技術人員熟知這些參數的測定。這些需要考慮的地方，以及有效的製劑和給藥步驟，是本領域技術人員所熟知的，而且標準教科書中均有描述。
為了測量和測定傳送給受試者的睪酮的睪酮缺乏有效量，可應用標準分析技術測量血清睪酮濃度。通過最近驗證的高度靈敏的平衡滲析法測量游離血清睪酮水平，這種方法討論於Sinha-Hikim等的一種靈敏的平衡滲析法在測定健康周期女性和HIV感染女性的游離睪酮水平中的應用，83J.CLINICAL ENDOCRINOLOGY METABOLISM 1312-18.(1998)，在此將其引用作為參考。
在此應用的慣用語「雄激素缺乏」或「睪酮缺乏」可互相替換使用，它們指受試者游離睪酮的血清水平低於相同年齡健康女性的平均血清水平。正常周期女性每天產生大約300μg睪酮。她們睪酮總血清水平通常約在20ng/dL至80ng/dL，平均約為40ng/dL。在健康年輕女性中，例如，平均游離睪酮水平通常約為3.6pg/mL。但是，幾種因素對游離和總睪酮血清水平均可產生影響。例如，在規律排卵的女性中，在月經周期中間第三期期間血漿睪酮水平存在小而明顯的升高。但是，黃體期和卵泡期期間的平均睪酮水平(1.2nmol/L或33ng/dL)和平均游離睪酮水平(12.8pmol/L或3.6pg/mL)沒有明顯的差異。另外，在30歲後睪酮產量連續下降，以致60歲女性的血清睪酮水平僅為30歲年輕女性水平的50％。儘管游離睪酮的百分率通常不隨年齡變化，但已經觀察到游離睪酮的絕對下降。這種下降不是在絕經時突然發生的，而是逐漸而連續不斷地進行的，這是腎上腺和卵巢雄激素產量與年齡相關的下降的結果。因此在接近絕經前的年齡，女性開始表現出與絕經關聯的症狀。絕經後睪酮的下降是卵巢衰竭、腎分泌下降和外周轉換等聯合作用的結果。還有，例如，卵巢切除術後，睪酮濃度下降50％左右。在相關醫學領域從業的普通內科醫師均清楚睪酮缺乏的診斷。
然而，患者人群容易確定，其睪酮產量明顯下降，而且已對其相關的症狀學進行了描述，並且認為這個人群符合本發明的範圍。
用本發明治療的患者包括有發展為睪酮缺乏症危險的那些患者，或者是目前存在睪酮缺乏症的患者。在相關醫學領域從業的普通醫師清楚標準的睪酮缺乏症的危險因素。確定存在一個或多個危險因素的患者(這些因素是本領域已知的有發展為睪酮缺乏症危險的因素)，以及已經存在睪酮缺乏症的人均包括在被認為具有睪酮缺乏症事件的危險人群中。
另外，本發明期待的方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療女性的睪酮缺乏，這包括睪酮產量不足的女性，或者用於臨床上與睪酮產量不足相關的關聯症狀學明確的地方。這包括，例如，卵巢切除/子宮切除的女性、絕經後雌激素替代治療的女性、口服避孕藥的女性、卵巢切除術的女性、早熟卵巢衰竭的女性、腎上腺機能障礙的女性、皮質類固醇導致腎上腺抑制的女性、全垂體機能減退的女性、原發性腎上腺機能不全的女性、以及具有慢性疾病的女性，這些慢性病例如為系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、愛滋病病毒感染、慢性阻塞性肺病和腎病末期等。
在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療接受外科手術的女性，包括，例如雙側卵巢切除術加子宮切除術，而且特別是其手術是在自然絕經之前的較小歲數進行的女性。僅在美國，每年大於250000的女性接受卵巢切除術/子宮切除術的聯合治療，並且其睪酮產量明顯不足。典型地，卵巢切除的女性血清睪酮水平與手術前水平相比下降50％，但是在某些病例中其水平還可保持在正常的參考範圍中(大約20-80ng/dL)。雌激素和孕酮水平主要依賴於卵巢的分泌，卵巢切除術後它們也明顯下降。這種多激素缺乏狀態的結果與血管舒縮症狀、高轉移骨質疏鬆症和女性性機能障礙相關聯。雖然雌激素替代治療是卵巢切除和子宮切除女性血管舒縮症狀和骨質疏鬆症的標準治療，但是對於女性性機能障礙或雌激素替代治療對骨代謝的作用仍沒有提出伴隨應用睪酮治療。認為這些女性符合本在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療絕經後的女性。與卵巢切除狀態相比，絕經後卵巢可在其基質組織中繼續合成睪酮，其合成率不是必然低於絕經前。在某些絕經後女性中，睪酮水平出現升高，這是基質對升高的促黃體生成激素水平反應的結果，而在其他女性中睪酮水平下降，或是保持不變。因為雌激素替代治療降低促黃體生成激素水平，預期接受雌激素替代治療的絕經後女性的卵巢睪酮分泌將會下降。應用口服雌激素替代治療製劑，性激素結合球蛋白水平的伴隨升高可使睪酮水平的下降變得不明顯，性激素結合球蛋白可降低睪酮清除率。但是，發現接受口服雌激素替代治療的絕經後女性的游離和/或生物可利用的睪酮水平更低。儘管尚未就透皮雌激素替代治療對絕經後女性雄激素/促黃體生成素的狀態的作用進行研究，但也可預期到總的和游離睪酮水平出現下降，這與促黃體生成激素水平的下降相關聯。因為許多絕經後女性表現出女性性機能障礙的症狀，雌激素替代治療不能改善這些症狀，所以相信睪酮缺乏是一種起作用的因素，並且這組女性將符合本發明的範圍。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療應用口服避孕藥的女性。口服避孕是青年中最常用的避孕方法，而且總共約46％的性行為人群使用口服避孕法。最常見的口服避孕藥的種類含有雌激素和孕激素，而且證明它們的有效率約為99％。因此，幾乎有一半的絕經前女性(＜44歲)都潛在地服用口服避孕藥。與健康「周期」女性相比，用含雌激素的口服避孕藥治療的女性的睪酮水平明顯低下，特別是當在正常周期的排卵前期時相比更明顯，此時睪酮的水平最高。這個結果是由口服避孕藥產生的促黃體生成素抑制造成的，而且與上述雌激素替代治療的結果相似。低下的睪酮水平影響知覺的精神性慾方面，並且可能與應用口服避孕藥的某些女性性慾降低的臨床表現相關。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療通過手術、化學方法、放射療法或促性腺激素釋放激素拮抗劑進行卵巢切除術的女性。這種外科手術導致卵巢雄激素產量下降。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療患有早熟卵巢衰竭的女性。早熟卵巢衰竭，諸如與特納症候群或自身免疫或自發性卵巢損害關聯的那些情況，是與睪酮產量減少相關的。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療腎上腺功能減退的女性。腎上腺功能減退可由各種原因引起，它代表睪酮產量可能下降約50％的另一類患者。原發性腎上腺皮質缺乏症，或者阿狄森氏病，是一種罕見的內分泌疾病，它有多種病原，包括結核和真菌感染。女性中估計的流行率約為5/100000。由於糖皮質和鹽皮質激素分泌不足，阿狄森氏病可對生命造成威脅。儘管許多研究者已經注意到相關的睪酮缺乏，但常常忽略了替代治療。因為促腎上腺皮質激素是腎上腺雄激素產生的主要刺激物，促腎上腺皮質激素分泌不足也可導致女性的睪酮缺乏。這可由垂體疾病或外科手術引起，例如繼發性腎上腺皮質缺乏，或者是外源性皮質類固醇應用的一個藥理結果。外源性皮質類固醇可抑制促腎上腺皮質激素的分泌。
在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療應用慢性皮質類固醇治療的女性。慢性皮質類固醇治療用於許多疾病，包括類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、斯耶格倫氏症候群、移植的免疫抑制、哮喘等。因此，皮質類固醇誘導的腎上腺抑制可代表最大的一組腎上腺雄激素產量不足的患者。雄激素不足被認為是皮質類固醇誘導的骨質疏鬆症的一個影響因素。通過刺激骨形成(成骨細胞活性)，睪酮替代對絕經前女性皮質類固醇誘導的骨質疏鬆症的治療是有益的，而且對絕經後女性的雌激素替代治療是有益的。在患有諸如類風溼性關節炎和系統性紅斑狼瘡的自身免疫性疾病的女性中，睪酮缺乏可助於自身抗體產生的潛在趨勢，這在各種自身免疫疾病的動物模型中已經發現。因此睪酮替代可助於改善自身免疫疾病的進程。儘管考慮到了這些，但在治療皮質類固醇抑制的女性中睪酮替代潛在的治療益處已被極大地忽視。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療全垂體機能減退的女性。任意原因引起的全垂體機能減退伴隨嚴重的睪酮缺乏，這是因為卵巢和腎上腺兩者雄激素分泌紊亂引起的。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療患有原發性腎上腺機能不全的女性。原發性腎上腺機能不全與睪酮缺乏關聯。
在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療患有慢性疾病的女性。女性的慢性疾病伴隨循環睪酮濃度的降低。糖皮質激素的應用通過對促腎上腺皮質激素的分泌的抑制作用而抑制腎上腺雄激素的生成。另外，糖皮質激素也在下丘腦-垂體-卵巢軸的各水平具有抑制作用。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療HIV陽性女性。睪酮缺乏在HIV陽性男性中較常見，與其相比，不知是否HIV陽性女性的睪酮也缺乏。經閉在愛滋病(AIDS)的女性中增多，它可能是卵巢類固醇生成減少的一種表現。愛滋病患者的腎上腺功能也可由於巨細胞病毒感染、結核病和/或真菌感染而下降。甲地孕酮乙酸酯是一種促孕藥物，它用於刺激HIV感染者的食慾，它抑制促性腺激素，並且相信它可降低女性的睪酮水平，這與它在男性中的作用相似。另外，HIV陽性女性口服避孕藥的使用也使睪酮水平下降，這些與上述正常女性中的描述相同。生理睪酮替代可用作一種合成代謝藥物，它可治療/預防消瘦的症狀，並提高女性的生活質量。
本發明的這些方法、試劑盒、聯合物和組合物也用於治療許多與女性睪酮缺乏的生理學和心理學指標，而且包括，例如，增強性慾和改善性行為和性機能障礙；提高骨礦物密度和相關標記；改善身體成分；預防HIV消瘦症狀；改善認知能力；改善情緒和自尊；提高肌肉質量和性能；治療月經前症候群；以及治療自身免疫性疾病。
在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療女性的性慾。睪酮濃度明顯影響女性性慾。經過過去近十年的幾個相關研究，發現睪酮水平越高，則性逃避越少、性滿足越多、性思維越豐富、性慾活動的發動越多、性興趣和性渴望的水平越高、性慾活動的期待越多。最近，在一組HIV陽性的女性中發現性渴望和睪酮相關聯。
在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療女性的性行為。研究顯示睪酮影響女性的性行為。相關研究發現睪酮與較高的性喚醒(通過對色情電影的血管充血反應而測定)、手淫頻率的增加、性交頻率的增加、以及大量的性伴侶相關聯。其它相關研究也表明睪酮與陰道萎縮相關聯。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療女性性機能障礙。外科性絕經，即剖腹子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術，在自然絕經前進行，可導致大量女性的女性性機能障礙症候群，常規雌激素替代治療不能緩解它，這種症候群的性成分包括性慾下降、喚醒下降和達到高潮的能力減小。心理學成分包括精力下降、情緒壓抑和健康感覺的普遍下降。這些通常可與典型的雌激素缺乏症狀相辨別，其症狀是陰道萎縮、潤滑下降、潮熱和情緒化傾向，這些對未接受適量雌激素替代治療的絕經女性的性功能和心理健康產生副作用。與雌激素缺乏不同，這種症候群的激素基礎是睪酮缺乏的狀態，此狀態是由於卵巢的睪酮及其前體的生成缺失造成的。
在一項研究中，用一種透皮貼劑評價手術引起絕經後性功能損害女性中睪酮的作用。75名女性，31至56歲，均進行了卵巢切除術和子宮切除術，她們接受共軛馬雌激素(至少0.625mg/天，口服)，然後按隨機順序，每人每天均透皮應用150μg睪酮和300μg睪酮，進行12周。結果測定包括女性性功能簡要指數(BISF)的計分、心理學健康指數(PGWI)、以及通過電話完成的性功能日記。血清游離睪酮濃度的均值(±SD)從安慰劑治療期間的1.2±0.8pg/mL分別增長到用160和300μg睪酮/天治療期間的3.9±2.4pg/mL和4.9±4.8pg/mL(正常範圍為1.3至6.8pg/mL)。儘管安慰劑的反應是可進行評估的，但高劑量的睪酮引起女性性功能簡要指數中性活動和快感-高潮頻率計分的進一步升高(兩者均與安慰劑對照P＝0.03)。在較高的劑量下，具有性幻想、手淫或進行性交往，至少一周一次的女性的百分比增長至基線的2至3倍。積極的健康、情緒抑鬱和心理學健康指數的混合計分也在高劑量下得到改善(與安慰劑對照，分別為P＝0.04和P＝0.04)，但電話日記的計分沒有顯著的增長。
在本發明的另一個實施方式中，睪酮治療與雌激素治療聯合應用。研究已經表明，與單獨應用雌激素或安慰劑的治療相比，睪酮和雌激素替代引起性渴望、性幻想的頻率、性喚醒和性交或高潮頻率的增長，報告顯示接受雌激素加睪酮的女性與單獨接受雌激素的女性相比，性慾、活動性、滿意、快感、幻想、高潮和關聯增長的更多。用馬雌激素和甲基睪酮治療引起手淫快感的報告顯著增多。用雌激素和甲基睪酮的治療類似地引起性興趣的增長。最近，已經發現卵巢切除術後女性的透皮睪酮治療改善了性功能和心理上的健康。期望如果不應用雌激素，單獨應用睪酮將會具有治療價值。例如，睪酮治療與安慰劑相比，下丘腦性閉經的女性陰道血管充血升高。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療女性的骨密度下降。女性中與睪酮治療相關的另一個生理學指標是骨礦物密度下降。幾個相關研究表明睪酮濃度增高與骨礦物密度最高相關聯。已經發現女性中生理可接受的睪酮水平越高，則遠端橈骨中骨礦物密度越高。多囊卵巢症候群的女性頸骨礦物密度與游離睪酮水平正相關。身體上部骨礦物密度與睪酮顯著相關。在一項骨質疏鬆症危險因素的前瞻性研究中，對招募的女性進行性激素濃度和骨礦物密度的交叉分析，並發現睪酮和骨礦物密度之間存在顯著的正相關。另一項研究涉及年齡分層的304名女性，發現骨礦物密度和睪酮之間存在一個關聯繫數，顯示於下面表5中。
表5睪酮與骨礦物密度之間的相關係數*
*Khosla S.et al.，J Clin Endocrinol Metab.1998 Ju1；83(7)2266-74.
與治療性慾和性行為一樣，睪酮經常與雌激素聯合應用，以預防骨丟失或增加骨礦物密度。例如，在一項交叉研究中，發現皮下雌二醇(75mg)和睪酮(100mg)在絕經後的女性中可預防骨質疏鬆症，並保持正常骨礦物密度。在另一項研究中比較絕經後女性單獨應用雌激素和雌激素加雄激素治療的作用。單一雌激素組骨形成的血清標記降低，而雌激素和睪酮聯合治療的女性骨形成標記升高。類似地，已經顯示出帶有植入小丸的雌激素和睪酮替代治療增加骨質超過雌激素單獨植入，在脊柱中增加骨礦物密度達5.7％，在股骨頸區域增加達5.2％。雌激素和甲基睪酮的治療相似地增加脊柱和髖骨礦物密度。還報導了口服應用雌激素和甲基睪酮可預防骨丟失和增加脊柱和髖骨的骨礦物密度。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒。聯合物和組合物用於治療女性的身體成分。睪酮已經與改善女性的身體成分聯繫起來。睪酮與體重指數正相關，而且外源性性激素影響肥胖絕經後女性的身體成分和局部身體脂肪的分布。其它研究者發現應用雌激素-睪酮並行治療的絕經後女性不含脂肪的物質增多，脂肪物質與不含脂肪的物質的比率下降。因此，給正常婦女或患有雄激素缺乏症的婦女施用睪酮對身體成分有治療改善作用。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療或預防女性的愛滋病消瘦症候群。近來，研究者發現將睪酮用於感染愛滋病病毒的女性，可治療或預防愛滋病消瘦症候群。應用一種示蹤模擬方法，已經發現HIV感染女性中游離睪酮水平較低。例如，一種貼劑中的睪酮替代療法傳送150μg/天的睪酮給HIV感染女性，12周後它可使體重增加4％。另外，可改善患者的生存質量。因此，睪酮治療可用作預防愛滋病或相關疾病的女性消瘦的一種方法。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療或預防女性短期和長期記憶，以及其它高級認知功能。性類固醇對短期和長期記憶以及其它高級認知功能是重要的。卵巢切除術後，接受雌激素加睪酮治療的絕經後女性在兩個短期記憶試驗，一個長期記憶試驗和一個邏輯推理試驗中的得分較高。已經報導睪酮的應用與視覺-空間功能和言語能力改善相關聯。高睪酮水平的女性在特殊/數學任務上的得分高於睪酮濃度低的女性。微心理狀態檢查得分越高的女性，其平均總的和生物可利用的睪酮濃度明顯地越高。睪酮水平也與言語流暢相關。並行的雌激素給藥可優化睪酮治療對認知參數的效益。例如，皮下植入雌二醇(40mg)和睪酮(100mg)已經表現出濃度的升高。
在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於治療或預防女性情緒或自尊障礙。與女性睪酮血清水平相關的指標是情緒和自尊。接受雌激素和睪酮兩者治療的絕經女性與僅單獨應用雌激素的女性相比更沉著鎮靜、興高採烈和精力旺盛。類似地，睪酮濃度與自尊正相關。因此，期望睪酮治療單獨應用或與雌激素聯合應用時將改善情緒。
在本發明的另一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於增加女性肌肉的大小和性能。雄激素和合成代謝類固醇早已用於增加男性肌肉的大小和性能。研究者最近還發現睪酮是一個增加多囊卵巢症候群的女性肌肉大小的重要決定因素。因此，睪酮用於正常或睪酮缺乏的女性可改善肌肉質量和性能。
上述許多症狀符合常被認為是經前症候群(PMS)的症狀。已經報導，患有經前症候群的女性與對照組相比，整個月經周期的睪酮水平通常較低。目前在英國和澳大利亞睪酮替代用作經前症候群的一種治療。用雌二醇/睪酮植入治療經前症候群可改善性慾、性愉悅和疲倦。因此，期待本發明的這些方法、試劑盒、聯合物和組合物可用於治療女性經前症候群，尤其是與雌激素聯合應用。
本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物用於抑制女性細胞介導免疫和體液免疫反應。雄激素對細胞介導和體液免疫反應兩者均可抑制。許多研究者主張女性升高的睪酮水平是對抗諸如類風溼性關節炎的自身免疫性疾病的保護劑。因此期望睪酮治療可有效地治療患有這種疾病的女性。
可通過標準藥學方法測定本發明治療藥物的毒性和療效，例如，測定LD50(總體50％致死的劑量)和ED50(總體50％有療效的劑量)。毒性和療效劑量比率是治療指數，並且它可以LD50/ED50比率來表示。優選顯示出治療感應大的化合物。儘管可應用具有毒副作用的化合物，但為了使潛在的對未感染細胞的損害最小化，而減小副作用，應當謹慎地設計使這些化合物靶向要作用組織的位點的傳送系統。
如果需要，本發明的活性劑可以鹽、酯、醯胺、對映異構體、互變異構體、前藥、衍生物等等的形式給藥，其條件是這種鹽、酯、醯胺、對映異構體、異構體、互變異構體、前藥或衍生物在藥理學上是適宜的，即在本發明的方法、試劑盒、聯合物和組合物中是有效的。可應用合成有機化學領域中熟練技術人員已知的標準方法製備這種活性劑的鹽、酯、醯胺、對映異構體、異構體、互變異構體、前藥和其它衍生物，而且這些方法例如J.March在第4版《高級有機化學反應、機理和結構》(紐約Wiley-Interscience，1992)中描述的那些。例如，應用常規方法，由游離鹼製備酸加成鹽，而且包括與一種適宜的酸反應。通常，將鹼形式的藥物溶於一種極性有機溶劑中，諸如甲醇或乙醇中，並將酸加入其中。所得鹽或者沉澱，或者通過加入少量的極性溶劑可將其從溶液中取出。製備酸加成鹽的適宜酸既包括有機酸，也包括無機酸。有機酸例如為乙酸、丙酸、糖酵解酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺醯酸、水楊酸等等。無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。通過用一種適宜的鹼，可將一種酸加成鹽再轉變為游離鹼。此處活性劑的特別優選的酸加成鹽是滷化鹽，諸如可用鹽酸或氫溴酸進行製備。這裡特別優選的鹼鹽是鹼金屬鹽，例如鈉鹽和銅鹽。酯的製備涉及羥基和/或羧基的官能作用，它們可存在於此藥物的分子結構中。典型地，這些酯是游離醇基的醯基取代衍生物，即一部分衍生自式為RCOOH的羧酸，其中R為烷基，並且優選為低級烷基。如果需要，通過應用常規氫解或水解方法，可將酯再轉變為游離酸。也可用本領域技術人員已知的技術或有關文獻中描述的技術製備醯胺和前藥。例如，可用適宜的胺反應物，由酯製備醯胺，或者通過與氨或一種低級烷基胺反應，由一種酐或一種酸氯化物製備它們。典型地，通過一部分的共價連接製備前藥，這樣產生一種化合物，此化合物是治療無活性的，直到一種個體代謝系統對其修改。
可將本發明治療劑配製為一種至少含有一種治療劑的單個藥物組合物，或者是獨立的複合藥物組合物，其中各組合物至少含有一種治療劑。本發明的藥物組合物包括含有至少一種治療劑的那些組合物，配製的此治療劑是用於透皮給藥的。透皮給藥包括透皮傳送系統，此系統包括貼劑、凝膠、帶和霜，並可含有賦形劑，諸如醇、滲透增強劑和增稠劑，以及穩定劑(例如丙二醇、膽鹽和胺基酸)，親水聚合物(例如，polycarbophil和聚乙烯吡咯烷酮)和粘合劑和增粘劑(例如，聚異丁烯、矽酮基粘合劑、丙烯酸鹽和聚丁烯)。
然後本發明的治療劑可以劑量單位製劑的形式透皮給藥，此製劑需要時可含有常用無毒的藥物可接受的載體、輔助劑和賦形劑。本發明的化合物可通過常規可採用的，與藥物聯合應用的方法給藥，既可作為單個治療化合物，也可作為一種治療化合物的聯合物。
可通過任意方法應用本發明的組合物，以治療、預防或減小哺乳動物發展為睪酮缺乏症的危險，其方法可使這些化合物與身體作用位點接觸，這些作用位點例如在哺乳動物的迴腸、血漿或肝臟中。
另外，本發明的方法、試劑盒、聯合物和組合物可選擇地包括鹽、潤膚劑、穩定劑、抗菌劑、香料和推進劑。
在本發明的另一個實施方式中，將治療劑置於含有睪酮的試劑盒或包裝中。要說明的是，這種試劑盒或包裝含有劑型適於透皮給藥的睪酮，例如一種凝膠或一種貼劑，其含量為藥物的適宜劑量。本發明的治療劑可包裝在試劑盒或包裝中，其中每天(或其它周期的)的劑量已設定好，適於連續或同時給藥。
本發明還提供的試劑盒或包裝含有大量劑量單位，適於連續性地每天給藥，每個劑量單位含有至少一種本發明的治療劑。應用此藥物傳送系統可利於此治療組合物任意不同實施方式的應用。在一個實施方式中，此系統含有大量供每天或每周透皮給藥的劑量。此試劑盒或包裝還含有一套供患者使用的說明。
本發明的方法、試劑盒、聯合物和組合物也可用於與另一種可提高哺乳動物的睪酮水平的類固醇或藥劑的「聯合治療」，或者如上所述，與一種雌激素聯合應用。
在本發明的方法、試劑盒、聯合物和組合物中使用的提高哺乳動物睪酮水平的一類類固醇或藥劑包括抑制性激素結合球蛋白合成的化合物。性激素結合球蛋白是一種血清蛋白，已知它與睪酮和雌二醇結合，影響這些激素的生物活性。對抑制性激素結合球蛋白合成的有益的特殊化合物包括，但不限於甲基睪酮和氟甲睪酮，以及這些化合物的所有鹽、酯、醯胺、對映體異構體、異構體、互變異構體、前藥和衍生物。現在可獲得各種製劑的甲基睪酮，包括可口服的製劑，例如ANDROID和TESTRED。現在也可獲得各種製劑的氟甲睪酮，包括可口服製劑，例如HALOSTESTTN。可應用上述化合物的聯合物。
儘管不希望受到理論的約束，但相信甲基睪酮可降低與性激素結合球蛋白類似的內源性蛋白的肝臟合成。這種合成下降使性激素結合球蛋白的血液濃度下降，而性激素結合球蛋白是內源性激素運輸的主要方法。性激素結合球蛋白降低隨後引起在受體上結合的游離激素濃度的升高。一種雄激素，例如睪酮或一種雌激素，例如雌二醇的透皮給藥繞過首過代謝，並且可提供一種升高血流中激素濃度的方法。因此，當其用於聯合物時，甲基睪酮和透皮給藥的睪酮(和任選的雌二醇)產生一種更強的治療作用，並提供一種升高血流中激素濃度的方法。甲基睪酮和睪酮(和任選的雌二醇)產生的治療作用比每個單獨使用更大，這是因為激素結合能力下降與激素生物利用度升高結合，產生了更高的游離激素濃度而引起的。這種游離激素濃度升高可由睪酮單獨產生。
在本發明的另一個實施方式中，可與這些方法、試劑盒、聯合物和組合物聯合應用的雌激素是自然存在的雌激素17β-雌二醇(β-雌二醇；1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇)。可應用其它雌激素類固醇激素部分或完全替代17β-雌二醇，例如，一種生物學相容的酯，而且它們可有效地透皮吸收。雌二醇酯例如可為雌二醇-3，17-二乙酸酯；雌二醇-3-乙酸酯；雌二醇-17-乙酸酯；雌二醇-3，17-二戊酸酯；雌二醇-3-戊酸酯；雌二醇-17-戊酸酯；3-單、17-單和3，17-二丙酸酯，相應的γ-環戊丙酸酯、庚酸酯、苯甲酸酯等酯；乙炔雌二醇；雌酮和其它的雌激素類固醇，以及可透皮給藥的它們的鹽、對映異構體、異構體、互變異構體、前藥及衍生物。可用於本發明方法、試劑盒、聯合物和組合物的其它與雌激素相關的化合物包括，但不限於共軛雌激素(包括雌酮硫酸鹽、馬烯雌酮和17-α-二氫馬烯雌酮)、雌二醇戊酸酯、雌三醇、雌酮、雌酮硫酸鹽、estropipate、乙炔雌二醇、美雌醇，以及這些化合物所有的鹽、酯、醯胺、對映異構體、異構體、互變異構體、前藥及衍生物。
目前可獲得雌激素的各種製劑，包括，但不限於可獲得的霜劑、子宮託、陰道環、陰道片、透皮製劑、凝膠和口服片劑。陰道霜實例包括PREMARIN(共軛雌激素)、ORTHO DIENOSTEROL(雙烯雌酚)及OVESTIN(雌三醇)。可獲得的子宮託製劑包括ORTHO-GYNEST(雌三醇)和TAMPOVAGAN(已烯雌酚)。陰道環製劑的實例為ESTRING(雌二醇)，陰道片的實例為VAGIFEM(雌二醇)。可獲得的含有雌二醇的透皮雌激素製劑包括ERCALORA、CLIMARA、DERMESTRIL、ESTRADERM、ESTRADERMTTS、ESTRADERMMX、EVOREL、FEMATRIX、FEMPATCH、FEMSEVEN、MENOREST、PROGYNOVATS和VIVELLE。含有雌二醇的雌激素凝膠包括ESTRAGEL(申請人正在開發)和SANDRENA。也可將雌二醇配製為一種可利用的植入小丸，例如ESTRADIOL IMPLANT。片劑製劑包括PREMARIN(共軛雌激素)、ESTRATAB(酯化雌激素)、ESTRATEST(酯化雌激素、甲基睪酮)、MEANEST(酯化雌激素)、CLIMAGEST(雌二醇)、CLIMAVAL(雌二醇)、ELLESTE SOLO(雌二醇)、ESTRACE(雌二醇)、PROGYNOVA(雌二醇)、ZUMENON(雌二醇)、HORMONEN(雌二醇、雌酮、雌三醇)、HARMOEN(雌酮)、OGEN(estropipate)和ORTHO-EST(estropipate)。
可應用上述雌激素的聯合物。
在一個實施方式中，將雌激素配製在一種水醇凝膠中，以進行透皮給藥。這種凝膠含有一種或多種低級醇，滲透增強劑、增稠劑和水。另外，這種雌激素凝膠可選擇地包括鹽、潤膚劑、穩定劑、抗菌劑、香料和推進劑。
例如，雌激素凝膠由下列表6中的物質組成，量為大約值。
本領域的技術人員將會理解到在符合本發明的精神和範圍的情況下，這種製劑的組成可以在量上進行改變。例如，此組合物可含有約0.1至10.0g雌二醇、約0.1至5.0g CARBOPOL、約0.1至5.0g三乙醇胺和約30.0至98.0g乙醇。
慣用語「聯合物治療」包括一種在睪酮合成途徑中的類固醇與另一個增加哺乳動物睪酮水平的類固醇或藥劑聯合應用，或者與一種雌激素聯合應用，它是一種特殊治療方案中的一部分，這種治療方案是要從這些治療劑的共同作用中為哺乳動物睪酮缺乏症的治療提供一種有益的作用。此聯合物有益的作用包括，但不限於，藥動學或藥效學的共同作用，這是由治療劑聯合應用產生的。聯合物中的這些治療劑的應用進行一段規定的時間(根據所選擇的聯合物，通常為分鐘、小時、天、周、月或年)。「聯合物治療」一般不要包括兩種或多種作為單一治療方案部分的這些治療劑的應用偶然隨機地產生本發明的聯合物。「聯合物治療」是要包括這些治療劑以一種連續的方式應用，即其中每種治療劑在不同的時間給藥，以及這些治療劑或者至少其中兩種治療劑以一種大體同時進行的方式給藥。例如，通過將其中每種治療劑具有固定比例的單凝膠應用於受試者，或者將每種治療劑的多個或單膠囊、片劑或凝膠應用於受試者，可實現大體同時的給藥。可通過適宜的途徑完成每種治療劑的連續或大體同時的給藥，這些途徑包括，但不限於口服、透皮、靜脈內、肌內和通過黏膜組織直接吸收。治療劑的給藥可通過相同途徑或不同的途徑。例如，所選擇聯合物的第一治療劑可口服給藥，此聯合物中的其它治療劑可透皮給藥。可選擇地，例如所有治療劑可透皮給藥，或者所有的治療劑可靜脈內給藥，或者所有治療劑可肌肉內給藥，或者所有治療劑可通過黏膜組織直接吸收給藥。治療劑給藥的順序不是非常嚴格。「聯合物治療」也可包括按上述治療劑與其它生物活性成分進一步聯合應用，這些生物活性成分諸如，但不限於改善性行為的藥劑，以及與非藥物治療聯合應用，諸如，但不限於外科手術。
構成聯合物治療的治療化合物可為一種聯合的劑型，或者為單獨劑型，要求用於大體同時口服給藥。構成聯合物治療的治療化合物也可連續給藥，其中任一治療化合物是通過一種需要兩步給藥的方案給藥。因此，一種方案可需要治療化合物的順序給藥，同時單獨的活性劑間隔給藥。多次給藥之間的時間例如可為幾分鐘至幾小時至幾天，這依賴於各種治療化合物的性質，諸如治療化合物的效能、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和動力學特徵，還依賴於食物攝入的作用和患者的年齡和狀況。靶分子濃度24小時生理節奏的變化也可決定最佳的給藥間隔。聯合治療的治療化合物不論是同時給藥、大體同時給藥或是順序給藥，都可涉及一種需要一個治療化合物通過口服給藥，而另一個治療化合物通過透皮給藥的方案。不論聯合治療的治療化合物是口服、噴霧吸入、直腸、局部、頰部(例如舌下)或非胃腸(例如皮下、肌內、靜脈內和真皮內注射、或者輸注技術)給藥，不論是分開還是一起給藥，每種治療化合物都將包括在一種藥物可接受的賦形劑、稀釋劑或其它製劑成分的適宜的藥物製劑中。上面已給出含有這種治療化合物的適宜的藥物可接受製劑的實例。另外，例如藥物製劑討論於Hoover，John E.的《Remington′s藥物學》，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975。另一種藥物製劑的討論可見於Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.的《藥物劑型》，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
下面的實施例對本發明進行進一步的舉例說明，不應當將它們理解為是對本發明的任何限制。在下面的實施例中，假定正常周期女性每天產生大約300μg睪酮，她們的血清睪酮水平一般約在20ng/dL至80ng/dL之間，平均約為40g/dL。絕經前女性的雙側卵巢切除術使睪酮產量下降約50％，平均總血清水平約為20ng/dL。從生理學角度看，例如經受女性性功能障礙的手術絕經女性中，睪酮治療可替代喪失的每天約150μg的卵巢睪酮產量，並使睪酮及其活性雄激素代謝物二氫睪酮(DHT)恢復至它們原先正常生理範圍內的水平。
下面的實施例是本發明的舉例，並不是要對本發明進行任何限制。
實施例實施例1雙側卵巢切除術後女性的睪酮給藥在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物包含一種透皮傳送睪酮製劑。在這個實施例中，將睪酮配製為一種上面表3描述的透皮給藥的凝膠(RELIBRA)。
在一個預示的實施例中，隨機選擇進行雙側卵巢切除術的24名絕經前女性接受(a)0.17g/天RELIBRA，它向皮膚傳送1.7mg/天睪酮，約0.1mg吸收，進行30天；或(b)0.25g/天RELIBRA，它向皮膚傳送2.5mg/天睪酮，約0.15mg吸收，進行30天；或(c)0.5g/天RELIBRA，它向皮膚傳送5.0mg/天睪酮，約0.3mg吸收，進行30天；或(d)一種含安慰劑的凝膠，進行30天。將這種凝膠擦在大腿上部外側和臀部的乾燥清潔皮膚上，一天一次。給藥後，讓凝膠晾乾。患者衝洗自己的手。
申請人預期到，從生理學角度看，所有的試驗數據將表明在女性性功能障礙方面的改善超過安慰劑。因此申請人預期RELIBRA與安慰劑相比，可用於改善進行雙側卵巢切除術的絕經前女性的女性性功能障礙。實施例2雙側卵巢切除術後女性睪酮和甲基睪酮的給藥在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物包括一種透皮傳送的睪酮製劑和一種口服傳送的甲基睪酮製劑。在此實施例中，睪酮配製為上面表3所述的透皮給藥的一種凝膠(RELIBRA)，甲基睪酮配製為一種口服給藥的膠囊，其每劑量單位含有10mg甲基睪酮。
在一個預示的實施例中，隨機選擇進行雙側卵巢切除術的24名絕經前女性接受每天口服10mg或50mg甲基睪酮，進行30天，同時加上(a)0.17g/天RELIBRA，它向皮膚傳送1.7mg/天睪酮，約0.1mg吸收，進行30天；或(b)0.25g/天RELIBRA，它向皮膚傳送2.5mg/天睪酮，約0.15mg吸收，進行30天；或(c)0.5g/天RELIBRA，它向皮膚傳送5.0mg/天睪酮，約0.3mg吸收，進行30天；或(d)一種含安慰劑的凝膠，進行30天。將這種凝膠擦在大腿上部外側和臀部的乾燥清潔皮膚上，一天一次。給藥後，讓凝膠晾乾。患者衝洗自己的手。
申請人預期到，從生理學角度看，所有的試驗數據將表明在女性性功能障礙方面的改善超過安慰劑。因此申請人預期RELIBRA和甲基睪酮聯合應用與安慰劑相比，可用於改善進行雙側卵巢切除術的絕經前女性的女性性功能障礙。實施例3雙側卵巢切除術後女性睪酮和雌激素的給藥在本發明的一個實施方式中，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物包括一種透皮傳送的睪酮製劑，以及一種非口服傳送的雌激素。在此實施例中，睪酮配製為上面表3所述的透皮給藥的一種凝膠(RELIBRA)，雌激素配製為上面表5所述的一種透皮給藥的凝膠(ESTRAGEL)。
在一個預示的實施例中，隨機選擇進行雙側卵巢切除術的24名絕經前女性接受每天應用5g或10g ESTRAGEL，進行30天，同時加上(a)0.17g/天RELIBRA，它向皮膚傳送1.7mg/天睪酮，約0.1mg吸收，進行30天；或(b)0.25g/天RELIBRA，它向皮膚傳送2.5mg/天睪酮，約0.15mg吸收，進行30天；或(c)0.5g/天RELIBRA，它向皮膚傳送5.0mg/天睪酮，約0.3mg吸收，進行30天；或(d)一種含安慰劑的凝膠，進行30天。將這種凝膠擦在大腿上部外側和臀部的乾燥清潔皮膚上，一天一次。給藥後，讓凝膠晾乾。患者衝洗自己的手。
申請人預期到，從生理學角度看，所有的試驗數據將表明在女性性功能障礙方面的改善超過安慰劑。因此申請人預期RELIBRA和雌二醇聯合應用與安慰劑相比，可用於改善進行雙側卵巢切除術的絕經前女性的女性性功能障礙。實施例4睪酮和雌激素聯合物凝膠
將此凝膠擦在大腿上部外側和臀部的乾燥清潔皮膚上，一天一次。給藥後，讓凝膠晾乾。患者衝洗自己的手。此凝膠的應用使睪酮水平升高，具有與正常女性相似的藥代動力學特徵。因此這種凝膠用於治療許多女性的病症和疾病。
本申請中所有引用的參考資料的內容在此明確地合併在參考文獻中。除非另作說明，本發明的實現將應用藥理學和藥劑學的常用技術，它們符合本領域的技術範圍。
儘管本發明對特殊實施方式和實施例進行了描述，然而應當理解到在不背離本發明範圍的情況下，應用本發明概念的其它實施方式也是可能的。本發明對權利要求部分，以及符合下面原理的真正精神和範圍的任意和所有修改、變化或同等物進行了規定。
權利要求
1.一種治療、預防或減小需要它們的雌性哺乳動物發展為睪酮缺乏症危險的方法，包括將一種睪酮缺乏症有效量的透皮傳送的藥物可接受的睪酮合成途徑中的類固醇應用於此雌性哺乳動物，其形式為一種水醇凝膠。
2.權利要求1的方法，其中類固醇至少為睪酮、雄甾烯二酮、雄甾烯二醇、脫氫表雄甾酮、潑尼松龍(prenenolone)或二氫睪酮中的一種。
3.權利要求2的方法，其中類固醇為睪酮。
4.權利要求1的方法，其中水醇凝膠還至少含有一種低級醇、滲透增強劑或增稠劑中的一種。
5.權利要求4的方法，其中低級醇至少為乙醇、或2-丙醇、或它們的混合物中的一種。
6.權利要求6的方法，其中增強劑為十四酸異丙酯。
7.權利要求6的方法，其中增稠劑為CARBOPOL。
全文摘要
本發明涉及治療、預防或減小需要它們的雌性哺乳動物發展為睪酮缺乏症，或者與睪酮缺乏症關聯或相關的症狀的危險的方法、試劑盒、聯合物和組合物。本發明還涉及一種將睪酮合成途徑中的一種類固醇，例如睪酮，應用於需要它們的哺乳動物的方法。另外，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物可與其它在治療、預防或減小發展為睪酮缺乏症危險上有效的藥劑聯合應用。這些方法、試劑盒、聯合物和組合物也可與一種藥理學有效量的雌激素，例如雌二醇聯合應用。而且，這些方法、試劑盒、聯合物和組合物可與藥理學有效量的提高哺乳動物血清睪酮水平的另一種類固醇或藥劑，例如甲基睪酮聯合應用。
文檔編號A61P25/28GK1466467SQ01816433
公開日2004年1月7日 申請日期2001年8月29日 優先權日2000年8月30日
發明者R·E·達德利, R E 達德利 申請人:尤尼麥德製藥公司