治療蛋白激酶依賴性疾病的1H－咪唑並[4,5－c]喹啉衍生物的製作方法

2023-10-10 01:26:44 2

專利名稱：治療蛋白激酶依賴性疾病的1H－咪唑並[4,5－c]喹啉衍生物的製作方法
發明概述本發明涉及咪唑並喹啉化合物及其鹽用於治療蛋白激酶依賴性疾病和製備治療該疾病的藥物製劑的用途；用於治療蛋白激酶依賴性疾病的咪唑並喹啉化合物；治療該疾病的方法，所述方法包括給溫血動物，特別是人施用咪唑並喹啉化合物；包含咪唑並喹啉化合物、特別是用於治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物製劑；新的咪唑並喹啉化合物；並用於製備該新的咪唑並喹啉化合物的方法。
背景技術：
最近，使用特別設計的抗異常活性蛋白激酶的藥物治療增殖性疾病的概念已在CML(慢性骨髓性白血病)的治療中得到明確證明，其中第一種產品已被批准用於成功的治療臨床研究表明藥物(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，特別是以商品名Gleevec銷售的稱為STI571的甲磺酸鹽(一甲磺酸鹽)，具有抗慢性CML的抑制活性。CML的特點是特徵性t(9；22)轉移定位，它使bcr基因的5』末端與abl基因的3』末端並列，導致具有構成活性的獨特的210kDa融合蛋白p210bcr/abl。其結果是最終導致CML的p210bcr/abl-誘導的轉化。STI571是一種可逆的抑制劑，它佔據p210bcr/abl的ATP結合袋，並穩定非活性構象的激酶。這種抑制作用似乎是其抗CML作用的基礎。
蛋白激酶的過度表達或構成性表達(活性)似乎是轉化的基本原理，該轉化最終導致細胞增殖性生長，從而導致癌症、牛皮癬或其它增殖性疾病。
已在許多人類癌症病例中觀察到了肝細胞生長因子受體c-Met的過度表達或構成性活化(參見Fujita OS，Sugano Kc-met原癌基因在原發性結腸直腸癌和肝轉移瘤中的表達。Jpn.J.Clin.Oncol.1997；27378-383；和Liu C，Tsao M-S轉化生長因子-α和酪氨酸激酶在人非小細胞肺癌中的體外和體內表達。Am.J.Pathol.1993；1421155-1162)。MET受體在特定的組織型腫瘤，包括甲狀腺和胰腺癌中過度表達，或者通過自分泌機制激活。而且，MET基因在結腸直腸癌的肝轉移中擴增。MET原癌基因的受體激活引起稱為「分支形態發生」的獨特的分化過程，它包括促進細胞生長、保護凋亡和控制細胞解離和遷移進入細胞外基質。因此c-Met已被選擇作為癌症治療的靶點。
已將c-met基因亞克隆形成包含整個蛋白的細胞質部分的蛋白片斷(Chan AM-L，King HWS，Tempest PR，Deakin EA，Cooper CS，Brookes P.met蛋白酪氨酸激酶結構域的一級結構。Oncogene 1987；12229-233)。這種構造，在鉤至GST標記之後，被克隆至杆狀病毒，並在Sf9細胞中表達。該表達的蛋白由646個胺基酸組成，其中的C-末端422個胺基酸包含激酶結構域和c-Met蛋白的C-末端，而N-末端224個胺基酸源自GST和二個蛋白的融合。用GST瓊脂糖進行親合色譜處理將蛋白部分純化，得到＞90％的純度的製品(SDS-PAGE)。
參與由營養因子介導的信號傳遞的多種其它蛋白激酶可能參與增殖性(如腫瘤)生長。作為蛋白酪氨酸激酶的代表性實例，可以提及abl激酶，特別是v-abl或c-abl激酶、來自src激酶家族的激酶，特別是c-src激酶、Ick、fyn；表皮生長因子(EGF)受體激酶或EGF家族的其它激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；源自血小板的生長因子(PDGF)受體或酪氨酸蛋白激酶的家族成員，例如PDGF-受體激酶、CSF-1受體激酶、Kit-受體激酶、血管內皮生長因子(VEGF)受體激酶(如KDR和Flt-1)和成纖維細胞生長因子(FGF)受體激酶；胰島素類生長因子I受體(IGF-IR)激酶；和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如蛋白激酶C(PK-C)、PK-B、EK-B或細胞周期蛋白依賴性激酶，如CDK1，所有這些在哺乳動物細胞，包括人細胞的生長調節和轉化中起作用。
從增殖性疾病的可能的治療來看，希望擁有大量的化合物種類，它們均針對特定的蛋白激酶或蛋白激酶種類，因而允許進行特異性的治療。因此，非常需要發現允許這些特異性抑制作用的新的化合物種類。
發明概述已令人驚奇地發現這裡所述的咪唑並喹啉化合物種類，特別是落入此類的新化合物具有藥學上優越的性能，允許抑制特定種類或類別或小組的蛋白激酶，特別是c-Met、CDK1、KDR、c-abl(「Abl」)或PKB/Akt或者這些蛋白激酶的二種或更多種的組合。
除了這種確定的活性之外，咪唑並喹啉化合物的優點是它們的骨架還允許多種取代模式，這為實現對激酶ATP結合位點的特異性相互作用的精細調節提供了更大的可能性，從而開創了一種嶄新的前景，並提供多種特異性程度的激酶抑制劑。
發明詳述本發明具體涉及咪唑並喹啉化合物，特別是式I化合物或它的(特別是可藥用的)鹽用於治療蛋白激酶依賴性疾病或製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物製劑的用途 其中x和y彼此獨立地為0或1，R1為可與氮連接的有機基團，X為C＝O或C＝S，條件是連接X和N的虛線不存在，因此X與相鄰的N通過單鍵連接，並且條件是y為1而R為氫或可連接至氮的有機基團；或X為(CR7)，其中R7為氫或有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0或y為1而-R為→O；
R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地為有機基團或氫或無機基團；用於治療蛋白激酶依賴性疾病的式I的咪唑並喹啉化合物；治療所述疾病的方法，包括給溫血動物，特別是人施用式I的咪唑並喹啉化合物；包含式I的咪唑啉化合物的藥物製劑，特別是用於治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物製劑；新的式I的咪唑並喹啉化合物；一種用於製備新的式I的咪唑並喹啉化合物的方法；和用於它們的製備的原料和中間產物。
若無另外說明，上文和下文所用的一般術語在本說明書上下文中優選具有以下含義前綴「低級」是指一個基團含有最多7個(包括7個)，特別是最多4個(包括4個)碳原子，所述基團可以是直鏈的或帶有一個或多個支鏈。例如，低級烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
對於化合物、鹽、藥物製劑、疾病等所用的複數形式同樣指單一的化合物、鹽等。
考慮到新化合物的游離形式和它們的鹽形式(包括可以在例如純化或鑑定新化合物中用作中間產物的鹽)之間、互變異構體或互變異構混合物和它們的鹽之間的密切關係，如果合適和恰當或無另外說明的話，上下文中對式I化合物的任何引用均應理解為還指代式I化合物或它們的N-氧化物的相應的互變異構體、式I化合物或它們的N-氧化物的互變異構混合物，或者任何這些物質的鹽。例如，互變異構體可以存在的情況是，具有至少一個結合的氫的氨基或羥基與通過雙鍵和相鄰原子結合的碳原子連接(例如酮-烯醇或亞胺-烯胺互變異構)。
任何不對稱碳原子均可以(R)-、(S)-或(R，S)構型，優選(R)-或(S)-構型存在。雙鍵或環上的取代基可以順式(＝Z-)或反式(＝E-)存在。因此該化合物可以作為異構體混合物或優選作為純異構體存在，優選作為對映異構體純的非對映異構體或純對映異構體存在。
本發明還涉及式I化合物的前藥，其在體內轉化成式I化合物本身。因此如果合適和恰當的話，任何對式I化合物的引用均應被理解為還指代式I化合物的相應的前藥。
可以與氮結合的有機基團優選是未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的環烯基。
有機基團優選為未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的環烯基、未取代或取代的芳基羰基氨基、被一個或兩個選自以下的基團取代的氨基低級烷基、取代的低級烷基基團、芳基、環烷基和巰基-低級烷基、烷氧基或氰基。
對一個基團所用的「取代的」是指基團中的一個或多個氫原子，特別是最多5個、更特別是1-3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代，這些取代基優選獨立地選自低級烷基，例如甲基、乙基或丙基；滷代低級烷基、例如三氟甲基；C6-C16-芳基，特別是苯基或萘基(其中C6-C16-芳基，特別是苯基或萘基是未取代的或被一個或多個，特別是至多3個選自以下的基團取代滷素、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、低級烷氧基(特別是甲氧基)、苯基-低級烷氧基、低級烷醯氧基、低級烷醯基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基氨基、N，N-雙(苯基-低級烷基)-氨基、低級烷醯基氨基、滷素、滷代低級烷基如三氟甲基、磺基、氰基、氰基-低級烷基和硝基)；C3-C10-環烷基，特別是環丙基或環己基；羥基-C3-C8-環烷基，如羥基-環己基；具有5或6個環原子和1-3個選自O、N和S的雜原子的雜芳基，特別是呋喃基；羥基；低級烷氧基如甲氧基；苯基-低級烷氧基；低級烷醯氧基；羥基-低級烷基如羥基甲基或2-羥基乙基；氨基；N-低級烷基氨基；N，N-二-低級烷基氨基；N-苯基-低級烷基氨基；N，N-雙(苯基-低級烷基)-氨基；低級烷醯基氨基；苯甲醯基氨基；氨基甲醯基-低級烷氧基；N-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基或N，N-二-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基；脒基；N-羥基-脒基；胍基；氨基-低級烷基如氨基甲基或2-氨基乙基；脒基-低級烷基如2-脒基乙基；N-羥基脒基-低級烷基如N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基；滷素如氟、氯、溴或碘；羧基；低級烷氧基羰基；苯基-、萘基-或芴基-低級烷氧基羰基，如苄氧基羰基；低級烷醯基；磺基；低級鏈烷磺醯基如甲磺醯基(CH3-S(O)2-)；膦醯基(-P(＝O)(OH)2)；羥基-低級烷氧基磷醯基或二-低級烷氧基磷醯基；氨基甲醯基；一-或二-低級烷基氨基甲醯基；氨磺醯基；一-或二-低級烷基氨基磺醯基；硝基；氰基-低級烷基，如氰基甲基和氰基。不言而喻，取代基僅處在它們的化學上可能的位置，本領域技術人員能夠在不用付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能和不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基如果與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
滷代或滷素優選為氟、氯、溴或碘，最優選氟、氯或溴。
烷基優選具有至多20個，更優選至多12個碳原子，並且是直鏈的或者分枝一次或多次；優選為低級烷基，特別是C1-C4-烷基。烷基未被取代或者被一個或多個獨立地選自以上根據「取代的」所提及的取代基的取代基取代。未取代的烷基、優選低級烷基或者羥基烷基，特別是羥基-低級烷基，例如2-羥基乙基，特別優選作為與氮結合的有機基團。
對應於取代的烷基的部分還優選未取代或取代的芳基-低級烷基(特別優選)、雜環基-低級烷基或環烷基-低級烷基。
芳基-低級烷基優選為被以下定義的未取代或取代的芳基取代(優選在末端或1位)的低級烷基，特別是苯基-低級烷基，如苄基或苯基乙基，特別是1-苯基乙基。
雜環基-低級烷基優選為被以下定義的未取代或取代的雜環基取代(優選在末端)的低級烷基。
環烷基-低級烷基優選為被以下定義的未取代或取代的環烷基取代(優選在末端)的低級烷基。
鏈烯基優選為具有一個或多個雙鍵的基團，並優選具有2-20個，更優選至多12個碳原子；它是直鏈的或分枝一次或多次(只要根據碳原子數是可能的)。優選C2-C7-鏈烯基，特別是C3-C4-鏈烯基，如烯丙基或巴豆基。鏈烯基可以是未取代或取代的，特別是被一個或多個，更特別是被至多3個以上根據「取代的」提及的取代基取代。取代基如氨基或羥基(具有游離的可解離氫)優選不和參與雙鍵的碳原子結合，並優選排除其它不足夠穩定的取代基。優選未取代的鏈烯基，特別是C2-C7-鏈烯基。
炔基優選為具有一個或多個叄鍵，並優選具有2-20個，更優選至多12個碳原子的基團；它是直鏈的或者分枝一次或多次(只要根據碳原子數是可能的)。優選C2-C7-炔基，特別是C3-C4-炔基，如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代或取代的，特別是被一個或多個，更特別是被至多3個以上根據「取代的」提及的取代基取代。取代基如氨基或羥基(具有游離的可解離氫)優選不和參與叄鍵的碳原子結合，並優選排除其它不足夠穩定的取代基。優選未取代的炔基，特別是C2-C7-炔基。
芳基優選具有一個不大於20個碳原子，特別是不大於16個碳原子環，優選為單環、二環或三環，且未被取代或優選被以上根據「取代基」的定義被取代。例如芳基選自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，並優選在每種情況下是未取代的或被以下基團取代的苯基或(特別是1-或2-)萘基滷素(特別是氟、氯、溴或碘)、滷代低級烷基(特別是三氟甲基)、羥基、氨基、低級烷氧基(特別是甲氧基)、羥基-低級烷基(特別是羥基甲基或2-羥基乙基)、氨基-低級烷基(特別是氨基甲基或2-氨基乙基)、低級烷基(特別是甲基或乙基)、氰基、氰基-低級烷基(特別是2-氰基乙基)、脒基、N-羥基脒基、脒基-低級烷基(特別是2-脒基-乙基)或N-羥基脒基-低級烷基(特別是2-(N-羥基脒基)-乙基)。未取代或取代的芳基、優選苯基、羥基苯基如4-羥基苯基，或者甲氧基苯基如2-、3-或4-甲氧基苯基；或者低級烷基，特別是甲基或乙基；特別優選作為可以與氮結合的有機基團或作為有機基團R2-R7。
在芳基羰基氨基中，芳基優選為上一段落定義的芳基，特別是苯甲醯基氨基。
雜環基優選為在結合環上是不飽和、飽和或部分飽和的雜環基，並優選為一環，或者在本發明更寬的方面為二環或三環；具有3-24個，更優選4-16個環原子；其中至少在與式I的分子的基團結合的環上有一個或多個，優選1-4個，特別是1或2個碳原子被選自氮、氧和硫的雜原子取代，該結合環優選具有4-12個，特別是5-7個環原子；雜芳基未被取代或被一個或多個，特別是1-3個取代基取代，該取代基獨立地選自以上根據「取代的」定義的取代基；特別是選自以下的雜芳基環氧乙烷基、吖丙啶基、1，2-氧硫雜環戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻蒽基、異苯並呋喃基、苯並呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯並咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、苯並噻吩基、二苯並噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、異色滿基和色滿基，這些基團均是未取代的或被一至兩個選自以下的基團取代低級烷基，特別是甲基或叔丁基、低級烷氧基，特別是甲氧基和滷素，特別是溴或氯。優選未取代的雜環基。
環烷基優選為C3-C10-環烷基，特別是環丙基、二甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，環烷基是未取代的或被1個或多個，特別是1-3個取代基取代，該取代基獨立地選自以上根據「取代的」定義的取代基。
環烯基優選為C5-C10-環烯基，特別是環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，環烯基是未取代的或被1個或多個，特別是1-3個取代基取代，該取代基獨立地選自以上根據「取代的」定義的取代基。
無機基團R2-R7優選為滷素，特別是氟、氯、溴或碘，羥基、氨基，或者硝基。
有機基團R2-R7選自以上關於可以與氮結合的有機基團(例如R1)所述的有機基團，或者選自未取代或取代的烷氧基，特別是低級烷氧基或苯基-低級烷氧基如甲氧基，或者低級烷醯氧基如乙酸基，被一個或兩個選自以下的基團取代的氨基低級烷基如甲基或正丁基、羥基-低級烷基如2-羥基乙基、巰基-低級烷基如2-巰基乙基、以上定義的未取代或取代的芳基，特別是苯基、以上定義的環烷基，特別是C3-C6-環烷基、低級烷醯基(優選作為單一的氨基取代基或與另一個剛提及的非醯基基團組合)和苯甲醯基或苯基-低級烷醯基(優選作為單一的氨基取代基或與另一個剛提及的非醯基基團組合)，氰基、氰基-低級烷基如氰基甲基、脒基、N-羥基脒基、脒基-低級烷基如-甲基，或者N-羥基脒基-低級烷基如-甲基。
優選R2、R3、R4、R5、R6和R7中至多2個，更優選至多1個是氫以外的基團(即無機或有機基團)。
一組非常優選的式I化合物是R3為一個非氫有機基團，特別是以上提及的優選的基團。
鹽優選為式I化合物的可藥用鹽，如果它們攜帶成鹽基團的話。
式I化合物中的成鹽基團是鹼性或酸性基團或原子團。具有至少一個鹼性基團或至少一個鹼性原子團，例如氨基、未形成肽鍵的仲氨基或吡啶基的化合物可以與諸如以下的物質形成酸加成鹽無機酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸；或者適宜的有機羧酸或磺酸，例如脂肪族一-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或者胺基酸如精氨酸或賴氨酸，芳香羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酸基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，芳香族-脂肪族羧酸如扁桃酸或肉桂酸，雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸，或者芳香磺酸如苯磺酸、對甲苯磺酸或萘-2-磺酸。當存在多個鹼性基團時，可以形成一或多元酸加成鹽。
具有酸性基團、羧基或酚羥基的式I化合物可以形成金屬或銨鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或諸如叔單胺，如三乙基胺或三(2-羥基乙基)-胺的適宜的有機胺，或者雜環鹼，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成銨鹽。也可以是鹽的混合物。
同時具有酸性和鹼性基團的式I化合物可以形成內鹽。
為分離或純化目的，以及在化合物還用作中間產物的情況下，還可以使用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽。但僅可藥用的、無毒鹽可以用於治療目的，因此優選那些鹽。
由於游離形式和它們的鹽形式，包括可以用作中間產物的鹽，例如用於純化新化合物或對其進行鑑定的鹽形式的新化合物之間的密切關係，如果合適和恰當的話，上下文對游離化合物的任何引用應該理解為包括相應的鹽。
式I化合物具有有價值的藥理學性能，可用於治療蛋白激酶依賴性疾病，例如作為治療增殖性疾病的藥物。
式I化合物，例如如已在介紹中提及，能夠抑制c-Met激酶。使用Chan等人公開的序列(參見Chan.AM-L.King HWS.Tempest PR.DeakinEA.Cooper CS.Brookes P.met蛋白酪氨酸激酶結構域的一級結構。Oncogene 1987；12229-233)，可以在鉤至GST標記之後將具有此序列的構造克隆至杆狀病毒，並在Sf9細胞中表達。在通過GST瓊脂糖進行親合色譜處理將蛋白部分純化之後，得到＞90％純度的製品(SDS-PAGE)，這種構造的激酶活性用於使用式I化合物的抑制試驗。純化的激酶製品的質量是高度可重現的9批c-Met提供的平均比活性為32.3±5.7nmol/mg·分。
關於抑制研究，使用以下實驗方案溶液，原料3×激酶緩衝液 60mM Tris·HCl pH7.6，30μM Na3VO4，3mMDTT3×底物緩衝液 10mM MnCl2，30mM MgCl2H3PO40.5％，在H2O中未標記的ATP 0.3mM，在H2O中，pH7，以等分試樣在-70℃下儲存ATP(γ-33P-標記) Amersham AH9968，10mCi/ml，3Ci/μMol，0.1μCi/孔抑制劑 1mM，在DMSO中(＝儲備液)，用H2O稀釋1∶33，再用3％DMSO/H2O稀釋截留膜 ImmobilonP(Millipore)，切成96-孔平板尺寸多孔過濾器 與室內真空(大約800mbar)相連的可逆多孔過濾器(Gibco)微量滴定板 96孔Microtec 96K-V(PE-LD)閃爍計數器 Canberra-Packard TopCount酶 c-Met胞質域(胺基酸969至C末端)純化蛋白具有表觀分子量80,000。蛋白帶可根據Western印跡法用抗磷酸酪氨酸(4G10，TomRoberts，DFCI，Boston，MA)和抗Met抗體(Santa Cruz sc-161兔多克隆)檢測。純化的酶蛋白以大約1mg蛋白/ml等分試樣於-70℃儲藏(25mM Tris·HCl pH8，1mM EDTA，1mMDTT，10％甘油，1mM PMSF，10μg/ml亮肽素，10μg/ml抑胃肽，1μg/ml抑肽酶)。即將使用前用3×激酶緩衝液將c-Met稀釋至0.3-10ng/μl。
底物聚(EY)，10mg/ml以等分試樣於-70℃下儲藏試驗混合物 3×濃度(3μg/ml聚(EY)，3μM ATP，0.1μCi/10μl在3×底物緩衝液中的33P-ATP的混合物)激酶試驗體外蛋白激酶試驗在96孔平板中進行。調節用於激酶試驗的酶的數量和激酶反應的溫育時間以消耗大約25％(在常規實驗中＜10％)的底物AT。
首先將式I的受試化合物以1-10mM的濃度溶於DMSO(儲備液)，然後再根據需要用水/3％DMSO稀釋，以使該試驗中最終的DMSO濃度為1％。
將試驗組分按以下順序混合10μl 3×化合物(在3％DMSO中)10μl 3×試驗混合物(MgCl2/MnCl2/ATP/33P-ATP/聚(EY))10μl 3×酶稀釋液試驗物在室溫下溫育15分鐘(在特殊情況下至多60分鐘)，加入10μl0.25M EDTA pH7來終止反應，然後將20μl轉移至Millipore ImmobilonP膜(先前用甲醇浸泡5分鐘，用水衝洗，然後用0.5％H3PO4浸泡5分鐘，並安裝在多頭抽真空裝置)，並斷開真空源。在點滴所有樣品之後，連接真空，並用200μl 0.5％H3PO4衝洗各孔。移出膜，並在振蕩器上用0.5％H3PO4洗滌4次，用甲醇洗滌一次。在室溫下乾燥，安裝在Packard TopCount 96孔框中，並加入10μl/孔的閃爍劑MicroscintTM(Packard)之後對膜進行計數。
IC50計算輸入 Immobilon膜上3×4μl終止試驗物，未洗滌背景(3孔) 用H2O代替酶試驗陽性對照(4孔) 3％DMSO代替化合物浴對照(1孔)無反應混合物IC50值通過對4種濃度(通常3或10倍稀釋系列，起始於10μM)的每種化合物的抑制百分率進行對數回歸分析來計算。在各實驗中，參照化合物的實際抑制作用被用來將IC50值根據參照抑制劑的平均值進行標準化標準化的IC50＝測定的IC50·平均參照IC50/測定的參照IC50實例實驗中的參照抑制劑0.4μM，平均0.3μM實驗中的受試化合物1.0μM，標準化1.0·0.3/0.4＝0.75μM
例如，星形孢菌素或合成星形孢菌素衍生物用作參照化合物使用此方案，發現式I化合物表現出c-Met抑制作用的IC50值的範圍為0.001-20μM，優選範圍為0.01-2μM。
此外，式I化合物還表現出CDK1-抑制活性。具體而言，酶p34cdc2/細胞周期蛋白Bcdc13激酶的抑制作用可以通過以下實驗證明。
將海星卵母細胞用10μM 1-甲基-腺嘌呤誘導到M期，在液氮中冷凍並在-80℃保存。按需將卵母細胞均化並離心，如D.Arion等人，Cell 55，371-378(1988)和V.Rialet和L.Meijer，Anticancer Res.11，1581-1590(1991)所述。為純化p34cdc2/細胞周期蛋白Bcdc13激酶，將卵母細胞的上清液引至通過重組人蛋白p9CKShs而產生的p9CKShs瓊脂糖顆粒上，如L.Azzi等人，Eur.J.Biochem.203，353-360(1992)所述。在4℃和持續旋轉下30分鐘後，將顆粒充分洗滌，並用游離蛋白p9CKShs(3mg/ml)洗脫活性p34cdc2/細胞周期蛋白Bcdc13激酶。洗脫的激酶如L.Meijer等人，EMBO J.8，2275-2282(1989)和EMBO J.10，1545-1554(1991)所述進行試驗，使用組蛋白H1作為底物。在此試驗中，式I化合物和它們的可藥用鹽的抑制濃度IC50[μmol/l]為0.01至10，通常為0.05-1。
已可以根據上述酶p34cdc2/細胞周期蛋白Bcdc13激酶的抑制作用預期，式I化合物和它們的可藥用鹽具有抗增殖性能，這可以在如下的另一試驗中直接證明這裡測定式I化合物對人T24膀胱癌細胞的生長的抑制作用。這些細胞在加入5％(v/v)胎牛血清的「Eagle最低基礎培養基」中，在潮溼的培養箱中於37℃下和空氣中有5％體積的CO2的條件下培養。將癌細胞(1000-1500)接種到96孔微量滴定板，並在上述條件下培養過夜。在第1天加入一系列稀釋的試驗物質。將此平板在上述條件下培養5天。在此期間，使對照培養物經過至少4次細胞分化。在培養之後，用3.3％(W/V)戊二醛水溶液固定細胞，用水洗滌，並用0.05％(重量/體積)亞甲基藍水溶液染色。在洗滌之後，用3％(W/V)鹽酸洗脫染料。然後用光度計(Titertekmultiskan)在665nm下測定與細胞數直接成比例的每孔的光密度(OD)。利用計算機系統，使用下式計算IC50值
IC50值定義為在培養末期每孔細胞數僅為對照培養中的細胞數之50％時的活性化合物的濃度。發現式I化合物的IC50值在微摩爾範圍內。
本發明化合物作為c-abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑的效力可以如下證明。
體外酶試驗在96孔平板中進行，它是Geissler等人在Cancer Res.1992；524492-4498所述的過濾器結合試驗，並進行如下的修改。將c-Abl的His-標記的激酶域克隆並在杆狀病毒/Sf9系統中表達，如Bhat等人在J.Biol.Chem.1997；27216170-16175中所述。通過兩步法用鈷金屬螯合柱純化37kD的蛋白(c-Abl激酶)，然後用陰離子交換柱純化，得到1-2mg/L的Sf9細胞(Bhat等人，所述參考文獻)。如在庫馬西蘭染色之後通過SDS-PAGE測定，c-Abl激酶的純度＞90％。試驗物包含(總體積為30μL)c-Abl激酶(50ng)，20mM Tris·HCl，pH7.5，10mM MgCl2，10μM Na3VO4，1mM DTT和0.06μCi/試驗[γ33P]-ATP(5μM ATP)，使用30μg/mL聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6:2:5:1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，在1％DMSO存在下。反應通過加入10μL 250mM EDTA來終止，並將30μL反應混合物轉移到Immobilon PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)，該膜先前用甲醇浸泡5分鐘，用水衝洗，然後用0.5％H3PO4浸泡5分鐘，安裝在多頭抽真空裝置上並斷開真空源。在點滴所有樣品之後，連接真空，並用200μl0.5％H3PO4衝洗各孔。移出膜，在振蕩器上用0.5％H3PO4進行洗滌(4次)，並用乙醇洗滌一次。在室溫下乾燥，安裝在Packard TopCount 96孔框中並加入10μl/孔的閃爍劑MicroscintTM(Packard)之後對膜進行計數。
利用此試驗系統，式I化合物表現的抑制作用的IC50值範圍為0.005-50μM，通常為0.05-5μM。
KDR蛋白酪氨酸激酶的酶活性抑制作用可以如下測定用杆狀病毒系統將KDR的激酶域表達為GST-融合蛋白。體外激酶試驗在96孔平板上用在杆狀病毒中表達的重組GST-融合激酶域進行，並用穀胱甘肽-瓊脂糖純化。33P-ATP(Amersham)用作磷酸鹽供體，並將polyGluTyr(4:1)肽(Sigma)用作受體。緩衝液組成如下29mM Tris-HCl，pH7.5；10mM MgCl2，1mM MnCl2，8μM ATP，0.2μCi33P-ATP，8μg/ml polyGluTyr。反應在30μl體積中於室溫下，在1％DMSO或在1％DMSO中的所需濃度的式I的受試化合物存在下，或者在1％DMSO中的所需濃度的式I化合物存在下進行。反應通過加入乙二胺四乙酸至最終濃度60mM來終止。然後將試驗混合物轉移到Immobilon PVF膜(Millipore)，然後用0.05％H3PO4洗滌4次，並用乙醇洗滌1次。在乾燥之後，加入10μl/孔的Microscint Cocktail(Packard)，並進行閃爍計數(Hewlett-Packard Top Count)。IC50值通過對三種不同濃度(通常範圍為0.005-100μM，優選0.01-10μM)下一式二份的每種受試化合物的抑制百分率進行線性回歸分析來計算。
VEGF誘導的KDR-受體自磷酸化的抑制作用可以用其它體外細胞實驗證明將永久表達人VEGF受體(KDR)的轉染的CHO細胞接種在6孔細胞培養板的完全培養基(含10％胎牛血清＝FCS)，並在37℃和5％CO2下培養直至它們顯示大約80％的融合。
然後用培養基(不含FCS，含0.1％牛血清白蛋白)稀釋待試驗的化合物，並將其加到細胞中。(對照組包括不含受試化合物的培養基)。在37℃下培養2小時後，加入重組VEGF；最終VEGF濃度為20ng/ml)。在37℃下再培養5分鐘後，用冰冷的PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)將細胞洗滌二次，並立即在每孔100μl溶解緩衝液中溶解。然後將溶解產物離心以除去細胞核，並用商業蛋白試驗(BIORAD)測定上清液的蛋白濃度。然後可以直接使用溶解產物，或者如果需要的話於-20℃下保存。
進行夾心ELISA以測定KDR-受體磷酸化將KDR的單克隆抗體(例如Mab 1495.12.14；H.Towbin製備)固定在黑色ELISA平板(OptiPlateTMHTRF-96，購自Packard)。然後洗滌平板，並用在PBS中的1％BSA飽和剩餘的游離蛋白結合位點。然後在這些平板中將細胞溶解產物(20μg蛋白每孔)於4℃下和與鹼性磷酸酶(PY20AP，購自Transduction Laboratories)偶合的抗磷酸酪氨酸抗體一起培養。再次洗滌平板，然後用發光AP底物(CDP-Star，備用，含Emerald II；TROPIX)證明抗磷酸酪氨酸抗體與捕獲的磷酸化受體的結合。用Packard Top Count Microplate閃爍計數器(TopCount)測定發光。陽性對照(用VEGF刺激)和陰性對照(未用VEGF刺激)的信號之間的差別對應於VEGF誘導的KDR-受體磷酸化(＝100％)。受試物質的活性計算為％VEGF誘導的KDR-受體磷酸化的抑制作用，其中導致半數最大抑制作用的物質的濃度定義為ED50(50％抑制的有效劑量)。這裡式I化合物顯示的ED50範圍為0.005-50μM，通常為0.05-5μM。
作為PKB抑制劑的活性可以如下測定為完全激活PKB，使酶與催化量的PDK1接觸。將GST-PKB(100ng，比活性0.2nmol/mg/分)於室溫(rt)下與純化的重組GST-PDK1(1ng，SA2nmol/分鐘/mg)一起培養30分鐘。如下完成激活將0.1μg GST-PDK1(0.05μl)和10μg GST-PKB(0.45μl)以包含15μM ATP、3mM MgCl2、20mMHepes(pH7.6)的0.75μl的總體積於室溫下混合30分鐘。然後通過加入0.25μl 30％甘油(w/w)和0.06μl 500mM EDTA終止反應。將100-500ng(0.01-0.05μl)激活的GST-PKB在含10μM的LRRPRTRSFS肽，10mM乙酸鎂、50mM MOPS(PH7.5)、1mM DTT和300μg/ml BSA、20μMATP(0.1μCi γ-33P-ATP)的30μl最終體積中溫育。該反應在室溫下在1％DMSO或在1％DMSO中的所需濃度的本文的式I化合物存在下進行30分鐘。通過加入20μl 125mM EDTA終止反應。將30μl各樣品點滴於P81Whatman，並如Ferrari，S.和Thomas，g.(1991)Meth.Enzymol.200，159-169所述處理紙方形。通過對一式兩份的各化合物的抑制百分率進行線性回歸分析來計算IC50值。式I化合物的IC50值的範圍為0.005-100μM，而優選化合物的IC50值為0.01-5μM。
除了或者代替抑制上述的蛋白激酶，式I化合物還抑制在由營養因子介導的信號傳送中涉及的其它酪氨酸蛋白激酶，例如src激酶家族的激酶，例如特別是c-src激酶、Ick和fyn；EGF家族的激酶，例如c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；PDGF酪氨酸蛋白激酶家族成員，例如PDGF受體、CSF-1、c-Kit、VEGF-R和FGF-R；和胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如蛋白激酶C，所有這些在哺乳動物細胞，包括人細胞的生長調節和轉變中起作用。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制可以例如類似於用於EGF-R-PTK的方法(參見C.House等人，Europ.J.Biochem.140，363-367(1984))來測定。c-erbB2激酶可以根據目前已知的方案，例如根據T.Akiyama等人，Science 232，1644(1986)分離並測定其活性。
因此，抑制所述的蛋白激活性，特別是上述的酪氨酸和/或絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性的式I化合物可以用於治療蛋白激酶依賴性疾病，特別是依賴c-MET、CDK-1、KDR、c-abl或PKB或所述激酶的任意兩種或多種的組合的疾病。蛋白激酶依賴性疾病特別是增殖性疾病，優選良性，或者特別是惡性腫瘤，更優選腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃(特別是胃腫瘤)癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌、甲狀腺癌、肉瘤、成膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，特別結腸癌或結腸直腸腺瘤，或者頸和頭部腫瘤、表皮過度增殖，特別是牛皮癬、前列腺增生、瘤形成，特別是上皮特徵的瘤形成，優選乳癌，或者白血病，特別是涉及c-Met的白血病。它們能夠導致腫瘤縮小，並防止腫瘤轉移的形成和(微)轉移瘤的生長。此外，它們可以用於表皮過度增殖(如牛皮癬)、前列腺增生，用於治療瘤形成，特別是上皮特徵的瘤形成，例如乳癌和白血病。還可以將式I化合物用於治療免疫系統疾病，只要涉及某些，或者特別是個別酪氨酸蛋白激酶和/或(其它)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；而且式I化合物還可以用於治療涉及至少一種酪氨酸蛋白激酶和/或(其它)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶導致的信號傳導的中樞或外周神經系統疾病。
具體而言，表現c-Met抑制作用的式I化合物可用於治療結腸癌，包括轉移瘤，例如用於肝和非小細胞肺癌。
式I化合物還可以用於治療遺傳性乳頭狀腎癌(Schmidt，L.等人，Nat.Genet.16，68-73，1997)和其它增殖性疾病，其中c-MET通過突變(Jeffers，M.和Vande Woude，G.Oncogene 18，5120-5125，1999；及其引述的參考文獻)或染色體重排而過度表達或組成激活(例如TPR-MET；Cooper，C.S.等人，Nature 311，29-33，1984；Park，M.等人，Cell 45，895-904，1986)。
還存在證明式I化合物的體內抗腫瘤活性的實驗皮下移植人膀胱腫瘤T24的雌性Balb/c無毛小鼠可以用於測定抗腫瘤活性。在第0天，在經口預先麻醉動物的情況下，將大約25mg實體瘤置於動物左側皮膚下方並通過縫合夾關閉小的切開傷口。在移植後第6天，在室溫下將小鼠分成6隻動物的小組，並開始治療。該治療通過每天(或更小頻率)經口、靜脈內或腹膜內施用多種劑量的在二甲亞碸/Tween80/氯化鈉溶液中的式I化合物而進行15天。每周用卡尺測定兩次腫瘤，並計算腫瘤的體積。
作為對細胞系A-431的可替代的選擇，還可以相同的方法使用其它細胞系，例如-MDA-MB 468乳腺癌細胞系(ATCC No.HTB 132；還參見In Vitro 14，911-15)；-MDA-MB 231乳癌細胞系(ATCC No.HTB-26；還參見In Vitro 12，331)；-Colo 205結腸癌細胞系(ATCC No.CCL 222；還參見Cancer Res.38，1345-55)；-DU145前列腺癌細胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；還參見Cancer Res.37，4049-58)；和-PC-3前列腺癌細胞系PC-3(特別優選；ATCC No.CRL 1435；還參見Cancer Res.40，524-34).
-A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；還參見Int.J.Cancer 17，62-70)，-NCI-H596細胞系(ATCC No.HTB 178；還參見Science 246，491-4)；-胰癌細胞系SUIT-2(參見Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24)。
式I化合物可以根據本領域中基本已知的方法製備。
優選它們通過使式II的化合物進行如下反應來製備 其中x、y、R1、R2、R3、R5、R5和R6如關於式I化合物所述，而y和R分別如以下根據a)、b)或c)定義，a)關於如下式I化合物的製備其中X為C＝O且不存在將X結合到N上的虛線，y為1而R為氫或可以與氮結合的有機基團，使式II的化合物與式III的化合物的活性衍生物反應A-X-A(III)其中X為C＝O，且各個A彼此獨立地為羰基激活基團；b)關於如下式I化合物的製備其中X為C＝S且不存在將X結合到N上的虛線，y為1而R為氫或可以與氮結合的有機基團，使式II的化合物與CS2或Cl-C(＝S)-Cl反應；或者c)關於如下式I化合物的製備其中X為(CR7)，R7為氫或有機或無機基團，條件是將X結合到N上的虛線是鍵，從而使X與相鄰的N通過雙鍵結合，條件是y為0，或者y為1而-R為→O，使式II的化合物與式IV的化合物的活性衍生物反應R7-COOH(IV)其中R7為氫或有機或無機基團；
其中如果需要的話，在方法a)至c)的原料化合物中存在且不欲參與反應的官能團以受保護的形式存在，並將存在的保護基裂解，其中該原料化合物還可以鹽形式存在，條件是存在一種成鹽基團，且鹽形式的反應是可能的；且如果需要的話，將可獲得的式I化合物轉化成不同的式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉化成游離的化合物或不同的鹽，或者將可獲得的游離的式I化合物轉化成鹽；和/或將可獲得的式I化合物的異構體混合物分離成單獨的異構體。
在以下關於優選的處理條件的更詳細的描述中，x、y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Cact和R具有關於式I化合物所給出的含義，如果沒有另外指的話。
優選反應條件詳述根據(a)所述的反應優選在本領域中已知的條件下進行，特別是在適宜的溶劑，如滷代低級烷烴，例如二氯甲烷，或者低級烷基腈，例如乙腈中，在高溫下，優選在40℃至反應混合物的回流溫度下，特別是在回流下進行。在式III的化合物中，各個A彼此獨立地優選為滷素、三氯甲基、琥珀醯亞胺基或1-咪唑基。例如，如果式III的化合物為三氯甲基氯甲酸酯，則反應優選在無水條件下，在適宜的非質子溶劑，例如滷代烴，如二氯甲烷中，在優選的0-50℃的溫度下，例如室溫下進行。
根據(b)所述的與CS2或Cl-C(＝S)-Cl的反應優選在鹼，特別叔胺，例如三低級烷基胺，優選三乙基胺，或者吡啶，鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉，或者金屬氫氧化物，特別是鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，在極性有機溶劑，特別是醇中，在10℃至回流溫度下，更優選在20℃至100℃下進行。
根據(c)所述的反應優選在式IV的化合物的活性衍生物(Cact＝活性COOH；或CHO)作為溶劑或其它適宜溶劑或溶劑混合物存在下，在30℃至反應混合物的回流溫度的優選溫度下，更優選在回流下進行。式IV化合物的活性衍生物具體是式IV的碳酸的三低級烷基原酸酯，特別是三乙基衍生物，例如原甲酸三乙酯(R7＝H)，或者琥珀醯亞胺(R7＝琥珀醯亞胺基)或咪唑化合物(R7＝1-咪唑基)。作為可替代的選擇，式IV的酸的各活性衍生物可就地形成，例如在多磷酸(還作為溶劑)存在下，在高溫下，例如大約100-140℃下形成。
可以將式I化合物轉化成不同的式I化合物。
具體來說，以下轉化是有用的在R1攜帶氰基或氰基-低級烷基取代基的式I化合物中，可以通過氫化，例如用氫在適宜催化劑如Raney催化劑，特別是阮內鎳存在下，在適宜溶劑，例如醇，特別是甲醇或乙醇，或者環醚如四氫呋喃，或者它們的混合物中，在氨存在下，優選在0℃至50℃的溫度下，例如室溫下進行氫化，將此取代基分別轉化成氨基甲基或氨基甲基低級烷基。
在R1攜帶氰基或氰基-低級烷基取代基或者R7為這些取代基中的任何一個的式I化合物中，可以通過與有機或無機酸的羥基胺鹽，例如羥基胺滷化物，在極性溶劑，例如二-低級烷基低級烷醯基醯胺，特別是二甲基甲醯胺中，在水存在下，在10-100℃的溫度下，例如在20-75℃下，在鹼，特別是鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉存在下反應，將此取代基分別轉化成N-羥基脒基或N-羥基脒基-低級烷基。
在R1為2-滷代芳基，例如2-氯苯基的式I化合物中，滷素可以通過用氫在適宜的溶劑中，例如在醇如甲醇，或者N，N-二-低級烷基低級烷醯基醯胺，如二甲基甲醯胺，或者它們的混合物和催化劑如負載在載體材料上的貴重金屬如負載在炭上的鈀(Pd-C)中，在0-50℃的優選溫度下，例如在室溫下氫化成相應的R1為芳基，例如苯基的化合物而除去滷素。
在存在羥基脒基取代基(如在最後段落中所述)的式I化合物中，可以通過在酸如鹽酸和催化劑，優選Raney金屬催化劑，例如阮內鎳存在下，優選在高溫，例如30-70℃下，例如在50℃下氫化而將此取代基轉化成相應的脒基取代基。
x和y或它們之一為0的式I化合物可以通過在過氧化物，特別是過氧苯甲酸衍生物如3-氯過氧苯甲酸存在下，在鹼，例如鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉存在下，並在適宜的溶劑，例如滷代烴，如氯仿或二氯甲烷中氧化而轉化成相應的N-氧化物化合物(x、y或二者＝1，R＝→O)。
x為1而R6為氫的式I的化合物可以通過與相應的芳基異氰酸酯，特別是苯甲醯基異氰酸酯，在適宜的溶劑，例如滷代烴，如二氯甲烷或氯仿中，優選在高溫下，例如在回流下反應而轉化成相應的x為0而R6為芳基羰基氨基的化合物。
R6為芳基羰基氨基的式I化合物可以通過與在相應的醇中的鹼金屬醇化物，例如在甲醇中的甲醇鈉，在高溫下，例如在回流下反應而轉化成相應的R6為氨基的式I化合物。
x為1而R6為氫的式I的化合物可以通過與金屬氰化物，例如鹼金屬氰化物，特別是氰化鉀，在鹼，例如叔氮鹼，如三低級烷基胺，如三乙基胺存在下，在極性溶劑，例如二-低級烷基烷醯基醯胺，如二甲基甲醯胺中，在高溫度下，例如在80-120℃，如100-110℃下反應而轉化成相應的x為0而R6為氰基的化合物。
x為1而R6為氫的式I化合物可以通過與無機滷化物，如POCl3，在適宜的溶劑，如二-低級烷基烷醯基醯胺，如二甲基甲醯胺和芳香烴，如甲苯的混合物中，在高溫，例如50-90℃下反應而轉化成相應的x為0而R6為氫的式I化合物。
R6為滷素的式I化合物可以通過分別與相應的伯或仲胺，在適宜的溶劑，例如醇，特別是甲醇或2-乙氧基乙醇中，在100-130℃的溫度下(如果需要的話在密閉反應容器，例如密閉管中)反應而轉化成R6為被一個或多個選自低級烷基、取代的低級烷基部分、芳基、環烷基和巰基-低級烷基取代的氨基的式I化合物。
X為(CR7)而R7為滷素的式I化合物可以由相應的R7為氫的化合物，通過與相應的滷代琥珀醯亞胺，特別是N-溴琥珀醯亞胺，在相應的滷化鐵(III)，特別是FeBr3存在下，在不存在或存在適宜的溶劑的情況下，在高溫下，優選在回流下反應而獲得。
X為(CR7)而R7為氰基的式I化合物可以由相應的R7為-CONH2的化合物，通過與無機酸滷化物，特別是POCl3，在適宜的叔胺，特別是吡啶中，優選在高溫下，更優選在25-28℃下反應而獲得。作為可替代的選擇，該化合物可以由R7為溴的式I化合物(可在最後段落中獲得)，通過在CuCN和催化劑，特別是三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿加合物和1，1』-雙(聯苯膦基)二茂鐵存在下，和在四乙基銨氰化物存在下，在適宜的溶劑，例如環醚，如二噁烷中，在100-150℃的優選溫度(如果需要的話，在密閉管中)下，例如在140℃下反應而獲得。
X為C＝O，y為1而R為未取代或取代的烷基，特別是低級烷基的式I化合物可以通過將相應的R為H的式I化合物與滷化物，特別是碘化物，如低級烷基碘化物，在強鹼，特別是鹼金屬氫化物，例如氫化鈉存在下，在適宜的質子惰性溶劑，例如N，N-二-低級烷基-低級烷醯基醯胺中，在0-50℃的優選溫度下，例如在室溫下轉化成該化合物而獲得。
X為C＝O，y為1而R為芳基，特別是苯基的式I化合物可以通過將相應的R為H的式I化合物與芳基硼酸，特別是苯基硼酸，在無水乙酸銅和叔胺，例如三低級烷基胺，如三乙基胺存在下，在適宜的質子惰性溶劑，特別是滷代烴，如二氯甲烷中，在0-50℃的優選溫度下，例如在室溫下轉化成該化合物而獲得。
具有至少一個成鹽基團的式I化合物的鹽可以由目前的方式製備。例如具有酸基團的式I化合物的鹽可以通過用金屬化合物，例如適宜的有機羧酸的鹼金屬鹽，如2-乙基己酸的鈉鹽，用有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，例如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化(鈉或鉀)、碳酸(鈉或鉀)或碳酸氫(鈉或鉀)，用相應的鈣化合物，或者用氨或適宜的有機胺處理化合物而形成，優選使用化學計量的或僅少量過量的成鹽試劑。式I化合物的酸加成鹽以常規的方式獲得，例如通過用酸或適宜的陰離子交換試劑處理化合物來獲得。包含酸和鹼鹽形成基團的，例如游離羧基和游離氨基的式I化合物的內鹽可以例如通過用弱鹼將鹽，例如酸加成鹽中和至等電位點，或者通過用離子交換劑處理來形成。
鹽可以常規方式轉化成游離化合物；金屬和銨鹽可以例如通過用適宜的酸和酸加成鹽處理，例如通過用適宜的鹼性試劑處理而轉化。
根據本發明可獲得的異構體的混合物可以目前已知的方式分離成單獨的異構體；非對映異構體可以例如通過用多相溶劑混合物分配、重結晶和/或矽膠色譜分離或者反相柱中等壓力液相色譜處理而得以分離；而外消旋體可以例如通過與光學純成鹽試劑形成鹽並分離如此得到的非對映異構體的混合物而得以分離，例如通過分級結晶法或者通過光學活性柱材料色譜法分離。
中間產物和最終產物可以根據標準方法回收和/或純化，例如使用色譜法、分配法、(重)結晶法等。
原料式II、III和IV的原料是已知的，可商購得到的和/或可以根據本領域中已知的方法製備。
R為氫而y為1的式II的化合物優選通過將式V的化合物氫化來製備 其中取代基和符號如關於式I化合物(x優選為0)定義，該反應在適宜的催化劑，例如基於骨架的催化劑，如阮內鎳存在下，使用氫在適宜的溶劑中，例如醇，如甲醇，在0-50℃的優選溫度下，例如在室溫下進行。
R為可以與氮結合的有機基團，特別是碳結合基團的相應的式II的化合物可以通過R為氫而y為1的式II的化合物(參見前面段落)與式VI的化合物反應來製備
R-L (VI)其中R為通過碳原子與L結合的有機基團，而L為離去基團，特別是滷素，如氯、溴或碘，或者芳基磺醯基，如甲苯磺醯基。該反應在適宜的溶劑中，優選在叔氮鹼，如吡啶或三乙基胺存在下進行。作為可替代的選擇，可以使R為氫而y為1的式II的化合物與式VI*的醛反應R*-CHO (VI*)其中R*為通過碳原子與-CHO結合的有機基團，然後用適宜的還原劑，例如複合氫化物，例如鹼金屬氰基硼氫化物，如氰基硼氫化鈉，例如在相同的溶劑和-10至40℃的溫度下，例如在10℃下進行還原得到烯胺，總的反應概括為還原氨基化。
式V的化合物優選通過使式VII的化合物與式VIII的化合物反應來製備 其中Hal為滷素，特別是氯，而其它基團和符號具有關於式I化合物所示的含義(x優選為0)R1-NH2(VIII)其中R1如關於式I化合物的定義。該反應在在適宜的溶劑中，優選在低級烷基羧酸，如乙酸中，在10℃至反應混合物的回流溫度，例如20-140℃下進行。
式VII的化合物可以通過式IX的化合物與無機酸滷化物，特別是POCl3(優選不含溶劑)，在高溫下，例如在100-150℃下或回流下反應來製備
其中的基團和符號具有關於式I化合物指代的含義(x優選為0)。
式IX的化合物在本領域中是已知的，可以根據本領域中已知的方法合成和/或可商購得到。例如，它可以通過使式X的化合物與硝酸(含水)在50-100℃的優選溫度下，例如在85℃下反應來合成 其中的基團和符號具有關於式I化合物指代的含義(x優選為0)。
式IX的化合物，特別是如下式IX的化合物其中R3具有除氫之外關於式I化合物給出的一種含義，特別是氟，烷氧基、尤其是低級烷氧基、取代或優選未取代的芳基，特別是苯基，或者取代或優選未取代的烷基，特別是低級烷基，而其它基團和符號如關於式I化合物的定義，但x為0，該化合物可通過式XI的化合物與碳酸酐，特別是乙酸酐，優選在羧酸的鹼金屬鹽，例如乙酸鉀的存在下，在50-150℃的優選溫度下，例如在大約100-140℃下反應來合成 其中的基團和符號具有關於式I化合物所指代的含義。
R3為取代或優選未取代的烷基而其它符號具有關於式XI的化合物所指代的含義的式XI的化合物可以例如通過以下方法得到使式XII的化合物與氯醛水合物在鹼金屬硫酸鹽，例如硫酸鈉存在下，在含水溶劑中反應，然後加入羥基胺鹽，例如鹽酸鹽，並用濃硫酸處理 其中R2、R4和R5如關於式I化合物指示，特別是各自為氫，而R3為未取代或優選取代的烷基。結果得到式XIII的化合物 其中的基團具有關於式XII的化合物所指代的含義。然後使此化合物與過氧化物，優選過氧化氫，在鹼，例如鹼金屬氫氧化物存在下，在含水介質中反應，以得到式XIV的化合物 其中的符號具有關於式XII的化合物所指代的含義。然後通過以下方法使式XIV的化合物反應得到相應的式XI的化合物使硝基甲烷在鹼金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉存在下，在大約0-30℃的優選溫度，例如0℃至室溫的溫度下反應，然後在冷卻至大約0℃的條件下將產物傾入濃HCl，並加入式XIV的化合物，再加入濃HCl，然後在0℃至室溫的優選溫度下進一步反應。
R3為未取代或取代的芳基，特別是苯基，而其它部分具有根據式XI給出的含義的式XI的化合物，可以例如通過使R3為未取代或取代的芳基的上述式XIV的化合物反應來合成。這類式XIV的化合物是已知的，或者可以根據本領域中已知的方法製備。例如，R3為苯基的式XIV的化合物可以通過以下方法製備使式XV的化合物在適宜的溶劑，例如二-低級烷基-低級烷醯基醯胺，特別是二甲基甲醯胺中，在惰性氣體，例如氬氣中，在鹼，例如鹼金屬碳酸鹽，優選碳酸鉀存在下，與四-三苯基膦鈀，在50-100℃，例如大約80℃的優選溫度下反應 其中Hal為滷素，特別是溴，而其它符號具有關於式I化合物的給出的含義。
R3為烷氧基，特別是低級烷氧基的式XI的化合物可以通過以下方法製備使式XVI的化合物與氫氧化物鹼，例如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，在水介質中，在高溫下，例如在回流下反應得到相應的存在羥基而不是「Hal」的化合物
其中Hal為滷素，優選氯，而其它符號具有關於式I化合物所指代的含義。然後通過與烷基滷化物或烷基芳基磺酸酯，例如烷基碘，在適宜的溶劑，例如二-低級烷基-低級烷醯基醯胺，如二甲基甲醯胺中，在鹼，例如鹼金屬碳酸鹽存在下，在40-90℃的優選溫度下，例如在大約75℃下反應，而將此羥基化合物轉化成式XVII的化合物 其中Alk為烷基、而R2、R4和R5如關於式I化合物定義。然後通過與鹼，例如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，在適宜的溶劑，例如醇，如乙醇中，在0-50℃的優選溫度下，例如在室溫下反應而將式XVII的化合物水解成游離碳酸(COOH，而不是式XVII中的COO-Alk)。然後將所得羧酸中的硝基還原成氨基，該還原優選採用在基於載體的催化劑，例如負載在碳上的Pd存在下，在適宜的溶劑，例如醇，如乙醇中，在0-50℃的優選溫度下，例如在室溫下進行氫化，結果得到R3為烷氧基而其它部分如式I化合物定義的上述式XIV的化合物。然後可以通過以類似於式XIV的化合物反應得到式XI的化合物所述的方法與硝基甲烷等反應而將此化合物轉化成相應的式XI的化合物。
R3為滷素，特別是氟，而其它符號具有關於式XI的化合物所指代的含義的式XI的化合物可以例如通過以下方法得到通過以類似於關於使式XIV的化合物反應得到相應的式XI的化合物所述的方法與硝基甲烷等反應，以得到相應的式XI的化合物。
其它原料在本領域中是已知的，可以根據本領域中已知的方法，例如以類似於上文和實施例中所述的方法製備，和/或可商購得到。
本發明還涉及新的原料和/或中間產物和它們的製備方法。所用的原料和所選擇的反應條件優選形成所述的優選的化合物。
附加方法步驟在如上述完成的附加方法步驟中，不應該參與反應的原料化合物的官能團可以未受保護的形式存在，或者可以受保護，例如被一個或多個保護基保護。然後根據一種已知的方法完全或部分除去保護基。
保護基和它們引入和除去的方式如「Protectivegroups in OrganicChemistry」，Plenum Press，London，New York 1973和「Methoden derorganischen Chemie」，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley Sons，New York1981所述。保護基的特徵是它們可以容易地除去，即不伴隨不期望的次要反應，例如通過溶劑分解、還原、光分解或可選擇地在生理條件下除去。
但是式I的終產物還可以包含同樣可以用作製備其它式I的終產物的原料的保護基的取代基。因此，在本文的範圍內，除非上下文另外說明，僅將容易除去而不是特定的式I的目標終產物的組成的基團稱為「保護基」。
一般方法條件以下一般適用於上文和下文所述的所有方法，但優選以上和或以下特別提及的反應條件所有上述方法步驟可以在目前已知的反應條件，優選特別指出的條件下，在不存在或一般存在溶劑或稀釋劑，優選對所用的試劑惰性的溶劑或稀釋劑的情況下完成，並在不存在或存在催化劑、縮合或中和試劑，例如離子交換劑如陽離子交換劑，如H+形式的陽離子交換劑(取決於反應和/或反應物的性質)的情況下，在低溫、常溫或高溫下，例如在大約-100℃至大約190℃，優選大約-80℃至大約150℃，例如-80至-60℃下，在室溫下，-20℃或40℃下或者在回流溫度下，在大氣壓力下或在密封容器中，如果合適的話在壓力下，和/或在惰性氣氛，例如在氬氣或氮氣氛下將它們溶解。
在所有的反應步驟，可以將形成的異構體的混合物分離成單獨的異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或者分離成任何期望的異構體混合物，例如外消旋體或非對映異構體混合物，例如該分離類似於「附加處理步驟」所述的方法。
來自可以選擇適於任何特定反應的溶劑的溶劑包括特別指出的溶劑，或者例如水，酯，如低級烷基-低級鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯，醚，如脂肪族醚，例如二乙醚，或者環醚，例如四氫呋喃或二惡烷，液體芳香烴，如苯或甲苯，醇，如甲醇，乙醇或1-或2-丙醇，腈，如乙腈，滷代烴，如二氯甲烷或氯仿，酸醯胺，如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，鹼，如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮，羧酸酐，如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐，環、直鏈或支鏈烴，如環己烷，己烷或異戊烷，或者那些溶劑的混合物，例如水溶液，除非在此方法的說明中另外指出。這些溶劑混合物還可以用於後處理，例如通過色譜法或分配法後處理。
所述化合物，包括它們的鹽，還可以水合物或它們的結晶的形式獲得，例如可以包括用於結晶的溶劑。可以存在不同的結晶形式。
本發明涉及以下形式的方法其中可作為任何方法步驟中的中間產物獲得的化合物用作原料並完成剩餘的方法步驟，或者其中的原料在反應條件下形成或者用於形成衍生物，例如受保護形式或鹽形式的衍生物，或者可通過根據本發明的方法獲得的化合物在方法條件下產生並進一步就地處理。在本發明的方法中，優選使用形成在開始所述的特別有價值的式I的新化合物的原料。特別優選類似於實施例所述的反應條件。
本發明的優選實施方案本發明具體涉及式I化合物或它的可藥用鹽用於治療蛋白激酶依賴性疾病或製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物製劑的用途其中x和y彼此獨立地為0或1，R1為可與氮連接的有機基團，
X為C＝O(特別優選)或C＝S，條件是連接X和N的虛線不存在，因此X與相鄰的N通過單鍵連接，並且條件是y為1而R為氫或可連接至氮的有機基團；或X為(CR7)，其中R7為氫或有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0或y為1而-R為→O；R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地為有機基團或氫或無機基團；或者涉及一種針對該疾病的治療方法，所述方法包括給需要治療的溫血動物，特別是人施用式I化合物。酪氨酸激酶依賴性疾病優選為依賴於(特別是異常高度表達的)c-MET-、CDK1-、KDR-、Abl-的疾病或PKB/Akt(＝PKB)-依賴性疾病或依賴任何兩種或更多種剛剛提及的激酶的疾病。
更優選根據前述段落的用途或方法，其中在式I化合物或其可藥用鹽中，x和y彼此獨立地為0或1，R1為苯基或苯基-低級烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，特別是氟、氯、溴或碘，低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、羥基、低級烷氧基，特別是甲氧基、C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基-低級烷基，特別是2-羥基乙基或羥基甲基、氨基、氨基-低級烷基，特別是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羥基-脒基、脒基-低級烷基，如2-脒基乙基、N-羥基脒基-低級烷基，特別是N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低級烷基，特別是氰基甲基和氰基；或者為C3-C8-環烷基，特別是環己基，或者羥基-C3-C8-環烷基，特別是羥基-環己基；X為C＝O或C＝S，條件是，連接X與N的虛線不存在，從而X與相鄰的N經單鍵連接，並且，條件是，y為1而R為氫；低級烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；一-或二-羥基-低級烷基，特別是2，3-二羥基-丙基或3-羥基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3個取代基取代或未取代，取代基選自低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、滷素，特別是氯，氨基、低級烷醯基氨基、低級烷氧基，特別是甲氧基和硝基；C3-C8環烷基，特別是環丙基甲基或環己基甲基；或呋喃基-低級烷基，特別是3-呋喃基-甲基；或X為(CR7)，其中，R7為氫或與氮連接的有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0，或者y為1而-R為→O；R2為氫，R3為氫，低級烷基，特別是乙基、滷素，特別是氟、氯或溴，低級烷氧基，特別是甲氧基，或者取代或未取代C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基苯基或甲氧基苯基；R4為氫或滷素，特別是氯，R5為氫或低級烷氧基，特別是正低級己氧基，和R6為氫，滷素，特別是氯，C6-C14-芳基，特別是苯基、C3-C8-環烷基，特別是環丙基、氨基、低級烷基-氨基，特別是甲基氨基或正丁基氨基、羥基-低級烷基氨基，特別是2-羥基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特別是苯甲醯基氨基。
還優選用於治療蛋白激酶依賴性疾病，依賴於(特別是異常高度表達的)c-MET-、CDK1-、KDR-、Abl-的疾病或PKB/Akt(＝PKB)-依賴性疾病或依賴於任何二種或更多種剛才提及的激酶的疾病的如前面二個段落所述的式I化合物或其可藥用鹽。
特別優選用於診斷或治療溫血動物，特別是人的式I化合物或其可藥用鹽，其中X為C＝O，而其它部分根據式I定義。
更優選如下式I化合物或其可藥用鹽，其中x和y彼此獨立地為0或1，R1為苯基或苯基-低級烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自滷代低級烷基，特別是三氟甲基、羥基、C6-C14-芳基，特別是苯基、氨基、氨基-低級烷基，特別是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羥基-脒基、脒基-低級烷基，如2-脒基乙基、N-羥基脒基-低級烷基，特別是N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低級烷基，特別是氰基甲基和氰基；或者為C3-C8-環烷基，特別是環己基，或者羥基-C3-C8-環烷基，特別是羥基-環己基；X為C＝O或C＝S，條件是，連接X與N的虛線不存在，從而X與相鄰的N經單鍵連接，並且，條件是，y為1而R為氫；低級烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；一-或二-羥基-低級烷基，特別是2，3-二羥基-丙基或3-羥基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3個取代基取代或未取代，取代基選自低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、滷素，特別是氯，氨基、低級烷醯基氨基、低級烷氧基，特別是甲氧基和硝基；C3-C8環烷基，特別是環丙基甲基或環己基甲基；或呋喃基-低級烷基，特別是3-呋喃基-甲基；或X為(CR7)，其中，R7為氫或可與氮連接的有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0，或者y為1而-R為→O；R2為氫，R3為氫，低級烷基，特別是乙基、滷素，特別是氟，氯或溴，低級烷氧基，特別是甲氧基，或者取代或未取代C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基苯基或甲氧基苯基；R4為氫或滷素，特別是氯，R5為氫或低級烷氧基，特別是正低級己氧基，和R6為氫，滷素，特別是氯，C6-C14-芳基，特別是苯基、C3-C8-環烷基，特別是環丙基、氨基、低級烷基-氨基，特別是甲基氨基或正丁基氨基、羥基-低級烷基氨基，特別是2-羥基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特別是苯甲醯基氨基；
該化合物自身或者特別用於診斷或治療溫血動物，特別是人。
還更優選如下用於治療蛋白激酶依賴性疾病的式I化合物或其可藥用鹽，其中x和y彼此獨立地為0或1，R1為苯基或苯基-低級烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三個取代基取代，取代基獨立地選自滷素，特別是氟、氯、溴或碘，低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、羥基、低級烷氧基，特別是甲氧基、C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基-低級烷基，特別是2-羥基乙基或羥基甲基、氨基、氨基-低級烷基，特別是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羥基-脒基、脒基-低級烷基，如2-脒基乙基、N-羥基脒基-低級烷基，特別是N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低級烷基，特別是氰基甲基、和氰基；或者為C3-C8-環烷基，特別是環己基，或者羥基-C3-C8-環烷基，特別是羥基-環己基；X為C＝O或C＝S，條件是，連接X與N的虛線不存在，從而X與相鄰的N經單鍵連接，並且，條件是，y為1而R為氫；低級烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；一-或二-羥基-低級烷基，特別是2，3-二羥基-丙基或3-羥基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3個取代基取代或未取代，取代基選自低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、滷素，特別是氯，氨基、低級烷醯基氨基、低級烷氧基，特別是甲氧基和硝基；C3-C8環烷基，特別是環丙基甲基或環己基甲基；或呋喃基-低級烷基，特別是3-呋喃基-甲基；或X為(CR7)，其中，R7為氫或與氮連接的有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0，或者y為1而-R為→O；R2為氫，
R3為氫，低級烷基，特別是乙基、滷素，特別是氟、氯或溴，低級烷氧基，特別是甲氧基，或者取代或未取代C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基苯基或甲氧基苯基；R4為氫或滷素，特別是氯，R5為氫或低級烷氧基，特別是正低級己氧基，和R6為氫，滷素，特別是氯，C6-C14-芳基，特別是苯基、C3-C8-環烷基，特別是環丙基、氨基、低級烷基-氨基，特別是甲基氨基或正丁基氨基、羥基-低級烷基氨基，特別是2-羥基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特別是苯甲醯基氨基。
非常優選如下式I化合物，或者它的(特別是可藥用的)鹽，其中X為C＝O，而其它基團和符號x、y、R、R1-R6如根據式I的定義。
非常優選根據「本發明的優選實施方案」下第一或第二段的用途，或者根據「本發明的優選實施方案」的第3和第4段或者前面三個段落中任一段的化合物，其中待治療的疾病為增殖性疾病，優選良性或者特別是惡性腫瘤，更優選腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌(特別是胃腫瘤)、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、成膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，特別是結腸癌或結腸直腸腺癌，或者頸和頭部腫瘤，表皮過度增殖，特別是牛皮癬、前列腺增生、瘤形成，特別是上皮特徵的，優選乳腺癌，或者白血病，特別特別是涉及c-Met。
最優選根據本發明關於式I化合物或其可藥用鹽的用途，其在以下「實施例」中例舉。
特別優選用於治療或診斷溫血動物，特別是人的式I的新化合物或其可藥用鹽；或者這些式I的新化合物或其可藥用鹽用於治療蛋白激酶依賴性疾病或者用於製備治療該疾病的藥物製劑的用途。
還特別優選選自1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉和1-正丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉的式I化合物或其可藥用鹽用於製備治療蛋白激酶依賴性疾病，特別是增殖性疾病的藥物組合物的用途。
最特別優選以下實施例所示的式I化合物或它的鹽，特別是可藥用鹽。
藥物組合物本發明還涉及包含式I化合物的藥物組合物，它們在治療(在本發明更廣義的方面還涉及預防)中用途，或者用於治療蛋白激酶依賴性疾病，特別是優選的上述疾病的方法，用於該用途的化合物和特別用於該疾病的藥物製劑的製備方法。
本發明的可藥用的化合物可以例如用於製備包含式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分並組合或混合大量的一種或多種無機或有機、固體或液體可藥用載體的藥物組合物。
本發明還涉及一種適於對溫血動物，特別是人(或對來自溫血動物，特別是人的細胞或細胞系，例如淋巴細胞)給藥，用於治療，或者預防(本發明更廣義的方面)對蛋白激酶活性的抑制作用有反應的疾病的藥物組合物，該組合物包含一定量的可有效地產生所述抑制作用的式I化合物或其可藥用鹽，特別是同時含有至少一種可藥用載體。
根據本發明的藥物組合物是用於對溫血動物(特別是人)進行腸，例如鼻、直腸或口，或者腸胃外，例如肌內或靜脈內給藥的藥物組合物，該組合物包含有效量的單獨或與大量可藥用載體一起存在的藥理學活性成分。活性成分的劑量取決於溫血動物的種類、體重、年齡和個體症狀、個體藥代動力學數據、待治療的疾病和給藥方式。
本發明還涉及一種治療對蛋白激酶抑制作用有反應的疾病的方法，該方法包括給由於所述疾病的原因而需要治療的溫血動物，例如人施用(抗所述疾病)預防或者特別是治療有效量的根據本發明的式I化合物。
對溫血動物，例如大約70kg體重的人進行給藥的式I化合物或其可藥用鹽的劑量優選為大約3mg至大約10g，更優選大約10mg至大約1.5g，最優選大約100mg至大約1000mg每人每天，優選分成1-3次例如可以是相同大小的單獨劑量。通常兒童接受成人一半的劑量。
該藥物組合物包含大約1％至大約95％，優選大約20％至大約90％活性成分。根據本發明的藥物組合物可以例如為單元劑型，如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊劑型。
本發明的藥物組合物以目前已知的方式製備，例如通過常規的溶解、凍幹、混合、制粒或調製方法製備。
優選使用活性成分的溶液和懸浮液，特別是等滲水溶液或懸浮液，在例如包含活性成分本身或活性成分和載體，例如甘露醇的凍幹組合物的情況下，可以在臨使用前配製溶液或懸浮液。該藥物組合物可以是無菌的和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、潤溼劑和/或乳化劑、助溶劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑，並如目前已知的方式製備，例如通過常規的溶解或凍幹方法製備。該溶液或懸浮液可以包含粘性增強物質，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在油中的懸浮液包含作為油組分的常用於注射目的的植物、合成或半合成油。可以具體提及的是如下的液體脂肪酸它包含作為酸組分的具有8-22個，特別是12-22個碳原子的長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸，或者相應的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic酸或亞油酸，如果需要的話加入抗氧劑，例如維生素E、β-胡蘿蔔素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。脂肪酸酯的醇組分具有最多6個碳原子，並且是一或多羥基，例如一、二或三羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構體，特別是乙二醇和甘油。因此提及以下脂肪酸酯的實例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、″Miglyol 812″(鏈長度為C8-C12的飽和脂肪酸的甘油三酸酯，Hüls AG，德國)，特別是植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更特別是花生油。
注射組合物以常規方式在無菌條件下製備；它還用於將組合物引入安瓿或小瓶，並將容器密封。
用於口服的藥物組合物可以通過以下方法得到將活性成分與固體載體混合，如果需要的話將所得的混合物造粒，如果需要或可能的話在將適宜的賦形劑加到片劑、糖衣丸核心或膠囊之後加工混合物。可以將它們結合到塑料載體上，從而使活性成分以測定量擴散或釋放。
適宜的載體具體是填充劑，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇、纖維素製品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；和粘合劑，如澱粉糊，它使用例如玉米、小麥、大米或馬鈴薯澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或可能需要的的崩解劑，如上述的澱粉和/或羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。賦形劑具體是流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇。糖衣丸核心帶有適宜的、任選腸溶的包衣，可以使用濃縮的糖溶液，它可以包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦；或者包衣溶液，其在適宜的有機溶劑中，或者用於製備腸溶包衣；適宜的纖維素製品溶液，例如乙基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。該膠囊是由明膠製成的乾燥填充的膠囊和由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇製成的軟密封膠囊。乾燥填充的膠囊可以包含活性成分的顆粒，和例如填充劑，如乳糖、粘合劑，如澱粉和/或助流劑，如滑石或硬脂酸鎂，以及可能需要的穩定劑。在軟膠囊中，優選將活性成分溶解或懸浮在適宜的油性賦形劑，例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，還可以加入穩定劑和/或抗菌劑。可以將染料或色素加到片劑或糖衣丸包衣或膠囊外殼，例如用於鑑定目的或者用於說明活性成的不同劑量。
式I化合物還可以有利地用於與其它抗增殖試劑組合。這些抗增殖試劑包括但不限於芳香酶抑制劑、抗原、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、微管活化試劑、烷化劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、促性激素釋放素激動劑、抗雄激素、bengamides、二膦酸酯、抗增殖抗體和替莫唑胺(TEMODAL)。
這裡使用的術語「芳香酶抑制劑」涉及能抑制雌激素生成，即將雄甾烯二酮和睪酮底物分別轉化為雌酮和雌二醇的化合物。該術語包括但不局限於甾類，尤其是依西美坦和福美坦，和特別是非甾類，尤其是氨魯米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑，特別是來曲唑。依西美坦可以如市售形式如商標為AROMASINTM的形式給藥。福美坦可以如市售形式如商標為LENTARONTM的形式給藥。法倔唑可以如市售形式如商標為AFEMATM的形式給藥。阿那曲唑可以如市售形式如商標為ARIMIDEXTM的形式給藥。來曲唑可以如市售形式如商標為FEMARATM或FEMARTM的形式給藥。氨魯米特可以如市售形式如商標為ORIMETENTM的形式給藥。本發明中含芳香酶抑制藥化療劑的聯合給藥對治療激素受體陽性腫瘤如乳瘤特別有效。
包含作為芳香抑制劑的抗腫瘤劑的本發明的組合物具體用於治療激素受體陽性乳癌。
這裡所用的術語「抗雌激素」涉及對抗雌激素受體水平的雌激素作用的化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬、fulvestrant、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其根據商標NOLVADEXTM銷售的形式給藥。雷洛昔芬可以例如以其根據商標EVISTATM銷售的形式給藥。Fulvestrant可以如US 4,659,516所公開的製劑，或者可以例如以其根據商標FASLODEXTM銷售的形式給藥。
這裡使用的術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不局限於託泊替康、伊立替康、9-硝基喜樹鹼和大分子喜樹鹼軛合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如市售形式如商標為CAMPTOSARTM的形式給藥。託泊替康可以如市售形式如商標為HYCAMTINTM的形式給藥。
這裡使用的術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不局限於蒽環黴素類如阿黴素(包括脂質體劑型，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米託蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼脂素類依託泊苷和替尼泊苷。依託泊苷可以例如市售形式如商標為ETOPOPHOSTM的形式給藥。替尼泊苷以如市售形式如商標為VM 26-BRISTOLTM的形式給藥。阿黴素以如市售形式如商標為ADRIBLASTINTM的形式給藥。表柔比星以如市售形式如商標為FARMORUBICINTM的形式給藥。伊達比星以如市售形式如商標為ZAVEDOSTM的形式給藥。米託蒽醌以如市售形式如商標為NOVANTRONTM的形式給藥。
這裡使用的術語「微管活化劑」涉及微管穩定藥和微管去穩定藥，包括但不局限於紫杉烷類如紫杉醇和多西他賽，長春生物鹼如長春花鹼，特別是硫酸長春花鹼、長春新鹼，特別是硫酸長春新鹼、和長春瑞濱、海綿內酯(discodermolide)和埃博黴素及其衍生物，如埃博黴素B和D。多西他賽以如市售形式如商標為TAXOTERETM的形式給藥。硫酸長春花鹼以例如市售形式如商標為VINBLASTIN R.P.TM的形式給藥。硫酸長春新鹼以例如市售形式如商標為FARMISTINTM的形式給藥。海綿內酯可如US5,010,099公開的內容中得到。
這裡使用的術語「烷化劑」包括但不局限於環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丙氨酸氮芥。環磷醯胺以例如市售形式如商標為CYCLOSTINTM的形式給藥。異環磷醯胺以例如市售形式如商標為HOLOXANTM的形式給藥。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」涉及抑制組蛋白脫乙醯基酶並具有抗增殖活性的化合物。
術語「法呢基轉移酶抑制劑」涉及抑制法呢基轉移酶並具有抗增殖活性的化合物。
術語「COX-2抑制劑」涉及抑制II型環加氧酶(COX-2)並具有抗增殖活性的化合物，例如賽來昔布(Celebrex)，羅非考昔(Vioxx)和lumiracoxib(COX189)。
術語「MMP抑制劑」涉及抑制基質金屬蛋白酶(MMP)並具有抗增殖活性的化合物。
術語「mTOR抑制劑」涉及抑制雷帕黴素(mTOR)的哺乳動物靶體，並具有抗增殖活性的化合物，例如西羅莫司(Rapamune)，everolimus(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
術語「抗腫瘤抗代謝藥物」包括但不局限於5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖孢苷、磷酸氟達拉濱、氟尿苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲氨蝶呤、依達曲沙和這些化合物的鹽，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
這裡所用的術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。卡鉑可以例如以其根據商標CARBOPLATTM銷售的形式給藥。奧沙利鉑可以例如以其根據商標ELOXATINTM銷售的形式給藥。
這裡所用的術語「降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物」包括但不限於降低諸如以下試劑的活性的化合物血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、源自血小板的生長因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、Flt-3、胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)和細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，和具有除降低蛋白激酶活性之外的其它作用機理的抗血管生成化合物；降低VEGF活性的化合物具體是抑制VEGF受體，特別是VEGF受體的酪氨酸激酶活性的化合物，和與VEGF結合的化合物，特別是在WO98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947一般性和具體公開的化合物、蛋白和單克隆抗體；M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中；F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA；93卷；14765-14770頁；1996年12月中；Z.Zhu等人在CancerRes.58；1998；3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology；27卷；no.1；14-21頁；1999中；在WO 00/37502和WO 94/10202中公開的化合物；M.S.O』Reilly等人，Cell 79，1994，315-328所述的AngiostatinTM；和M.S.O』Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述的EndostatinTM；
降低EGF活性的化合物具體是抑制EGF受體，特別是EGF受體的酪氨酸激酶活性的化合物，和與EGF結合的化合物，尤其是在WO97/02266(描述式IV的化合物)、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，特別是WO 96/33980中一般性和具體公開的化合物；降低c-Src的活性的化合物包括但不限於以下定義的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制劑，例如在WO97/07131和WO97/08193中公開的化合物；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限於屬於吡咯並嘧啶類結構的化合物，特別是吡咯並[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑並嘧啶，特別是吡唑並[3，4-d]嘧啶、吡唑並嘧啶，特別是吡唑並[3，4-d]嘧啶和吡啶並嘧啶，特別是吡啶並[2，3-d]嘧啶。優選該術語涉及在WO 96/10028、WO97/28161、WO97/32879和WO97/49706中公開的化合物；降低蛋白激酶C活性的化合的具體是EP0296110(藥物製劑公開於WO 00/48571)公開的星形孢菌素衍生物，該化合物是蛋白激酶C抑制劑；降低蛋白激酶活性並可以與本發明化合物聯合使用的其它特定的化合物為Imatinib(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416；具有除降低蛋白激酶活性之外的其它作用機理的抗血管生成化合物包括但不限於，例如沙立度胺(THALOMID)、賽來昔布(Celebrex)和ZD6126。
這裡所用的術語「促性激素釋放素激動劑」包括但不限於abarelix、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公開在US 4,100,274中，它可以例如以其根據商標ZOLADEXTM銷售的形式給藥。Abarelix可以如US 5,843,901所公開製劑。
這裡所用的術語「抗雄激素」包括但不限於比卡魯胺(CASODEXTM)，它可如US 4,636,505公開製劑。
術語「bengamide」涉及具有抗增殖性能的bengamide及其衍生物。
這裡所用的術語「雙膦酸酯」包括但不限於依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。「依替膦酸」以例如市售形式如商標為DIDRONELTM的形式給藥。「氯膦酸」以例如市售形式如商標為BONEFOSTM的形式給藥。「替魯膦酸」以例如市售形式如商標為SKELIDTM的形式給藥。「帕米膦酸」以例如市售形式如商標為AREDIATM的形式給藥。「阿侖膦酸」以例如市售形式如商標為FOSAMAXTM的形式給藥。「伊班膦酸」以例如市售形式如商標為BONDRANATTM的形式給藥。「利塞膦酸」以例如市售形式如商標為ACTONELTM的形式給藥。「唑來膦酸」以例如市售形式如商標為ZOMETATM的形式給藥。
這時所用的術語「抗增殖抗體」包括但不限於trastuzumab(HerceptinTM)、Trastuzumab-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、bevacizumab(AvastinTM)、rituximab(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。
關於急性骨髓性白血病(AML)的治療，將式I化合物與標準白血病治療劑聯合使用，特別是與用於治療AML的治療劑聯合使用。具體而言，可以將式I化合物與法呢基轉移酶抑制劑和/或用於治療AML的其它藥物，例如柔紅黴素、多柔比星、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米託蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412聯合使用。
由符號、通用名稱或商品名稱確定的活性成分的結構可以得自標準提綱「The Merck Index」的現行版本或得自資料庫，例如國際專利(例如IMS世界出版物)。
上述用於與式I化合物組合使用的化合物可按照如上所述文獻中現有技術的描述製備和給藥。
式I化合物也可有利地用於與公知的治療方法組合使用，例如，給藥激素或放療。式I化合物特別適用於作為放射增敏劑，特別是用於治療那些顯示出對放療敏感性較差的腫瘤。
實施例下述實施例用於說明本發明，但並非對本發明範圍的限制縮寫conc.濃縮(濃的)dec. 分解DMF 二甲基甲醯胺ES-MS電子噴霧質譜h小時l升min 分鐘mp 熔點℃MS 質譜rt 室溫tretHPLC保留時間，單位分鐘TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃tlc 薄層色譜當未給出溫度時，反應在室溫下進行。
溶劑(例如在洗脫或溶劑混合物中)的比例為體積比(v/v)。
Avicel為微晶纖維素(FMC，Philadelphia，USA)。
PVPPXL為聚乙烯基聚吡咯烷酮，交聯(BASF，德國)。
Aerosil為二氧化矽(Degussa，德國)。
梯度1 20％B→13分鐘100％B+5分鐘100％B梯度2 線性梯度，7分鐘內乙腈/0.09 TFA由1∶49至1∶0和1∶0下3分鐘，流速2.0ml/分鐘。
梯度3 5％B→7.5分鐘40％B+7分鐘40％B
溶劑A水+0.1％TFA溶劑B乙腈+0.1％TFA除非另有說明，在兩種情形下的檢測均在215nm，流速1.0ml/分鐘下進行。柱Nucleosil C18反相柱(250×4.6nm，5μm，100；Macherey Nagel，Düren，FRG)。
實施例11-(4-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉 將20ml原甲酸三乙酯中的0.5g(1.97mmol)N-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺(實施例1d)加熱回流3h。蒸出溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯並用木炭處理一次。經HyfloSuper Cel硅藻土過濾除去木炭，將溶液真空濃縮。在向上述溶液中加入乙醚-己烷後，用冰水冷卻，從溶液中分離出標題化合物，為結晶狀固體。mp161-162℃；MS264(M++1)；HPLCtret＝6.83分鐘(梯度1)。
實施例1a3-硝基-喹啉-4-醇 分批將5g(34mmol)4-羥基喹啉加至加熱至85℃的硝酸(66％)中。將反應混合物在該溫度下攪拌50分鐘。將150ml水加熱至100℃並將反應混合物通過滴液漏鬥緩慢地加至沸水中。將形成的黃色沉澱過濾並用熱和冷水和丙酮洗滌變成幾乎無色。將標題化合物在60℃真空下乾燥。mp357-358℃；MS191(M++1)；HPLCtret＝8.73分鐘(梯度3)。
實施例1b4-氯-3-硝基-喹啉 將25ml POCl3中的5.5g(29mmol)3-硝基-喹啉-4-醇(實施例1a)在130℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫然後倒入冰-水中。濾出沉澱物，用冰-冷水洗滌，然後溶解於CH2Cl2。將有機相用冷0.1N NaOH(1x)和冷水(2x)洗滌。用硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑至幹。將殘餘物在己烷中攪拌。分離出粉末狀標題化合物，在60℃真空下乾燥。mp121-122℃；NMR(CDCl3)9.26/s(1H)，8.44/d和8.21/d(2H)，7.95/t和7.82/t(2H)；HPLCtret＝11.64分鐘(梯度1)。
實施例1c(4-氟-苯基)-(3-硝基-喹啉-4-基)-胺 在室溫下，一次性向8ml乙酸中的0.48g(4.8mmol)4-氟苯胺(Fluka)中加入1g(4.8mmol)4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1b)。將混合物在130°(回流)加熱並攪拌10分鐘。向該混合物中，在室溫下加入約30ml水(攪拌下)。將形成的黃色沉澱過濾。將濾液用水稀釋，從反應混合物中分離出大部分標題化合物。將沉澱合併，溶解於CH2Cl2，將有機相用5％NaHCO3(1x)和水(3x)洗滌。在用硫酸鎂乾燥後，部分蒸出溶劑，向溶液中加入己烷。分離出標題化合物沉澱，為黃色結晶。mp153-154℃，MS284(M++1)；HPLCtret＝7.94分鐘(梯度1)。
實施例1dN-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺
將0.12g(0.42mmol)(4-氟-苯基)-(3-硝基-喹啉-4-基)-胺(實施例1c)和0.1g阮內鎳於10ml甲醇中在室溫及和1.013巴下氫化約1h。濾出催化劑並用甲醇洗滌。經旋轉蒸發器蒸出溶劑並溶解於丙酮。加入乙醚-己烷混合物，用冰-冷水冷卻標題化合物沉澱。濾出結晶，用己烷洗滌並在70℃真空下乾燥。mp193-194℃，MS254(M++1)；HPLCtret＝7.47分鐘(梯度1)。
與實施例1類似，採用共同的中間體4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1b)，合成下述化合物表1
1)採用0.5ml濃鹽酸處理主要反應產物的CH2Cl2溶液獲得標題化合物2)以鹽酸鹽分離3)梯度14)梯度3實施例142-(4-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙基胺
將1.3g(4.6mmol)(4-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙腈(實施例8)和0.7g阮內鎳在220ml 10％NH3和甲醇/THF 1∶1中在45℃和1.012巴下氫化6h。濾出催化劑並用甲醇洗滌。蒸出部分溶劑並加入乙醚。濾出沉澱出的物質並棄去。將母液濃縮至幹分離出標題化合物，為無色結晶。MS289(M++1)；HPLCtret＝7.57分鐘(梯度3)。
實施例157-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉
將0.72g(2.5mmol)7-氯-N4-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺(實施例15d)在25ml原甲酸三乙酯中加熱回流3.5h。將反應混合物用冰-水冷卻30分鐘。將形成的結晶過濾，用己烷洗滌，高真空及70℃下乾燥16小時。mp273-274℃，MS298(M++1)；HPLCtret＝8.46分鐘(梯度1)。
實施例15a7-氯-3-硝基-喹啉-4-醇 將20g(0.111mol)7-氯-喹啉-4-醇(Aldrich)在5分鐘內加至加熱至85-90℃的200ml硝酸(66％)中。4.5h後，標題化合物開始沉澱，為一種結晶狀固體。將反應混合物攪拌總共5.5h。將混合物過濾，將剩餘物先用濃硝酸洗滌，再用沸水洗滌，再用丙酮洗滌。從母液中可分離出額外的物質。將固體物質合併，在沸騰的甲醇中加熱3h以溶解未反應的原料物質。將不溶性的標題化合物過濾，在70℃(高真空)下乾燥16h。mp＞300℃，MS225(M++1)；HPLCtret＝7.30分鐘(梯度1)。
實施例15b4，7-二氯-3-硝基-喹啉 在回流下，在80ml POCl3中，將8.5g 7-氯-3-硝基-喹啉-4-醇(實施例15a)加熱7h。在攪拌過夜後，形成淺黃色針狀物，將其過濾並用水洗滌。將POCl3-濾液倒入1L冰-水中；額外的化合物沉澱出來，對其過濾。將固體物質溶解於300ml CH2Cl2中，先用氫氧化鈉水溶液(300ml水和30ml 2NNaOH)洗滌，然後用純水洗滌。將有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發。形成無色針狀物，將其過濾，用己烷洗滌，在60℃(高真空)下乾燥16h。mp165-167℃；MS244(M++1)；HPLCtret＝12.88分鐘(梯度1)。
實施例15c(7-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-(4-氟-苯基)-胺 將1.3g(5.3mmol)4，7-二氯-3-硝基-喹啉(實施例15b)和0.525g(5.3mmol)4-氟苯胺在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入150ml水中，將形成的結晶過濾。用水洗滌後，將固體溶解於約170ml乙醇中，然後濃縮至約30ml。將溶液在冰-水中冷卻。將沉澱出的結晶過濾並在70℃(高真空)下過夜乾燥。mp198-200℃；MS318(M++1)；HPLCtret＝10.92分鐘(梯度1)。
實施例15d7-氯-N4-(4-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺 將1.3g(4.09mmol)(7-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-(4-氟-苯基)-胺(實施例15c)在60ml THF/MeOH 2∶1和0.6g阮內鎳中在室溫下氫化2h。將反應溶液在HyfloSuper Cel硅藻土上過濾，蒸發至幹。將粗產物溶解於30ml乙酸乙酯，加入約400ml己烷。過濾收集沉澱出來的標題化合物。隨後在65℃下過夜乾燥。mp198-200℃；MS288(M++1)；HPLCtret＝8.38分鐘(梯度1)。
與實施例15類似，合成下述7-氯-咪唑並喹啉衍生物
表2
實施例198-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉
將200mg(0.74mmol)6-氟-N4-(2-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺(實施例19e)在8ml原甲酸三乙酯中在160℃下加熱3h。將冷溶液蒸發至幹，將殘餘物溶解於熱乙酸乙酯中。向該溶液中加入己烷，標題化合物沉澱出來。將該化合物過濾並在60℃(高真空)下過夜乾燥。mp162-163℃；MS282(M++1)；HPLCtret＝7.26分鐘(梯度1)。
實施例19a5-氟-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸
實施例19a和19b按照下述文獻所述方法製備，該文獻引入本文作為參考J.Med.Chem.，1989，32，2474頁。具體的講0℃下，向8.58g碎冰中的4g(100mmol)氫氧化鈉中滴加3.78ml(70.9mmol)硝基甲烷並進行攪拌。加完硝基甲烷後，除去冷卻浴，將溫度升至室溫，再攪拌30分鐘。將紫色溶液倒入濃鹽酸(11ml)和碎冰(11g)中，並加入277ml水中的5g(32.3mmol)5-氟-2-氨基苯甲酸(Aldrich)和83ml濃鹽酸。10分鐘後，溶液變成黃色。繼續攪拌過夜。將形成的黃色沉澱過濾，用水洗滌並乾燥。mp212℃。產物5-氟-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸不經純化直接用於下一步驟。MS225(M+-1)；HPLCtret＝8.56分鐘(梯度1)。
實施例19b6-氟-3-硝基-喹啉-4-醇 將4g(17.6mmol)5-氟-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸(實施例19a)在35ml乙酸酐中加熱(約100℃)直到獲得澄清溶液。加入2g(21.2mmol)乙酸鉀，繼續攪拌30分鐘(tlc-控制)。將反應混合物冷卻至室溫，將形成的結晶過濾並用乙酸和水洗滌幾次。mp313℃；MS207(M+-1)；HPLCtret＝9.94分鐘(梯度3)。
實施例19c4-氯-6-氟-3-硝基-喹啉 將2.3g(11mmol)6-氟-3-硝基-喹啉-4-醇(實施例19b)在12ml POCl3中在130℃下加熱4h。將反應混合物冷卻至0℃並倒入冰-水中。形成沉澱，將其過濾並用水洗滌。固體物質溶解於CH2Cl2並用0.1N NaOH和水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機相，將蒸發溶劑至幹。將殘餘物溶解於數ml CH2Cl2中，加入己烷。將標題化合物沉澱並過濾。在60℃(高真空)下過夜乾燥。NMR(DMSO-d6)9.38/s(1H)，8.32/dxd(1H)，8.18/dxd(1H)和8.02/dxt(1H)；HPLCtret＝11.82分鐘(梯度1)。
實施例19d(6-氟-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-氟-苯基)-胺
在室溫下，將0.4g(1.8mmol)4-氯-6-氟-3-硝基-喹啉(實施例19c)和0.17ml(1.98mmol)2-氟苯胺在5ml乙酸中攪拌過夜。形成結晶。將混合物倒入水中，將固體物質過濾並用水洗滌。將殘餘物溶解於CH2Cl2並用水洗滌兩次。將有機相用硫酸鎂乾燥並蒸出大部分溶劑。通過加入己烷，由此溶液獲得標題化合物，為黃色結晶。將該化合物過濾，用己烷洗滌並乾燥(70℃，高真空)。mp161-162℃；MS302(M++1)；HPLCtret＝10.24分鐘(梯度1)。
實施例19e6-氟-N4-(2-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺
在室溫下，將0.38g(1.3mmol)(6-氟-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-氟-苯基)-胺(實施例19d)在40ml甲醇-四氫呋喃2∶1和0.2g阮內鎳中氫化1h。反應完成後，濾出催化劑並蒸出溶劑。將殘餘物溶解於CH2Cl2，加入己烷。收集分離出的結晶並在60℃(高真空)下乾燥。mp152-153℃；MS272(M++1)；HPLCtret＝7.71分鐘(梯度1)。
與實施例19類似，合成下述8-氟-咪唑並喹啉衍生物表3
實施例238-氯-1-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉
將0.3g(1.11mmol)6-氯-N4-苯基-喹啉-3，4-二胺(實施例23e)在9ml原甲酸三乙酯中加熱回流4.5h。將溶劑蒸發至2ml並向混合物中加入己烷。將所需的標題化合物沉澱並過濾。將該化合物在60℃(高真空)下乾燥16h。mp240-242℃；MS280(M++1)；HPLCtret＝8.08分鐘(梯度1)。
實施例23a5-氯-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸
實施例23a和23b按照類似實施例19a和19b的方法製備，採用下述文獻所述方法，該文獻引入本文作為參考J.Med.Chem.，1989，32，2474頁。將50g(0.29mol)2-氨基-5-氯-苯甲酸(Fluka)溶解於2.5L水和750ml濃鹽酸中。濾出不溶性物質(溶液A)。第二種溶液B按照下述方法製備向38.5g(0.96mol)NaOH和80g碎冰中緩慢地加入34.3ml(0.638mol)硝基甲烷(50分鐘)同時用冰水冷卻。在加入硝基甲烷的過程中，使溫度不超過15℃。形成無色乳液。由於反應為放熱反應，小心監視混合物溫度升高，使溫度不超過30℃。當達到室溫時，將溶液再攪拌30分鐘。此後，將其緩慢地倒至100ml濃鹽酸和100g碎冰(使用冷卻浴)的混合物中。將溶液B和溶液A合併，10分鐘後，開始沉澱出黃色結晶。攪拌過夜後，將混合物過濾並將殘餘物用水洗滌。將固體在90℃下經藍色指示矽膠進行乾燥。mp227-229℃。MS243(M++1)；HPLCtret＝9.30分鐘(梯度1)。
實施例23b6-氯-3-硝基-喹啉-4-醇 將26.5g(0.109mol)5-氯-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸(實施例23a)在116ml乙酸酐中加熱和保持在110℃。在2分鐘內加入12.92g(0.131mol)乙酸鉀並在130-135℃繼續加熱40分鐘。10分鐘後，標題化合物開始結晶。將反應容器冷卻至室溫，將固體過濾並用乙酸和水洗滌。隨後在95℃下乾燥16h(高真空)。mp341-342℃(dec.)。MS225(M++1)；HPLCtret＝7.33分鐘(梯度1)。
實施例23c4，6-二氯-3-硝基-喹啉 將11g(48.97mmol)6-氯-3-硝基-喹啉-4-醇(實施例23b)在80ml POCl3中加熱回流5h(tlc-控制)。將冷的反應混合物緩慢地倒入1.5L冰-水中。分離出標題化合物，為一種固體。將混合物攪拌15分鐘，使溫度不超過0-5℃。將固體過濾，用水洗滌並溶解於200ml乙酸乙酯中。將有機相用200ml水和38ml 2N氫氧化鈉溶液的混合物洗滌並再用水洗滌。在用硫酸鎂乾燥後，將溶劑蒸發至基本上乾燥；向殘餘物中加入己烷並過濾分離出產物，為一種暗灰色粉末。該物質不經純化即可用於下一步驟。mp118-120℃；NMR(DMSO-d6)9.43/s(1H)；8.43/d(1H)，8.25/d(1H)，8.10/dxd(1H)；HPLCtret＝12.84分鐘(梯度1)。
實施例23d(6-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-苯基-胺
將0.6g(2.46mmol)4，6-二氯-3-硝基-喹啉(實施例23c)和0.247ml(2.71mmol)苯胺在4ml乙酸中在室溫下攪拌4h(tlc-控制)。形成沉澱。將反應混合物倒入150ml水中。將固體過濾並用水和己烷洗滌。將濾液溶解於約50ml乙醚，濾出不溶性物質，蒸出溶劑。將殘餘物黃色結晶在60℃下乾燥過夜。mp174-175℃。MS300(M++1)；HPLCtret＝10.53分鐘(梯度1)。
實施例23e6-氯-N4-苯基-喹啉-3，4-二胺
將530mg(1.7mmol)(6-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-苯基-胺(實施例23d)在50ml甲醇和0.3g阮內鎳中在室溫下氫化30分鐘。將反應溶液經HyfloSuper Cel硅藻土過濾，蒸發至幹。將殘餘物溶解在15ml丙酮中，加入己烷。分離出標題化合物，為一種結晶狀固體，過濾並在60℃過夜(高真空)乾燥。mp198-199℃。MS270(M++1)；HPLCtret＝8.25分鐘(梯度1)。
與實施例23類似，合成下述8-氯-咪唑並喹啉衍生物表4 作為帶有羥基官能團的所有化合物形成的副反應，可觀察到在羥基基團上形成一定量的原酯。用幾滴濃鹽酸在CH2Cl2中處理原料，可獲得所需的標題化合物。
實施例423-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺
將300mg(0.98mmol)3-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈(實施例35)在20ml甲醇/NH310％和250mg阮內鎳中在室溫下氫化5h。將反應溶液經HyfloSuper Cel硅藻土過濾，蒸發至幹。由乙酸乙酯-己烷結晶出標題化合物，獲得一種灰色粉末。在60℃(高真空)下乾燥16h。mp148-149℃；MS309(M++1)；HPLCtret＝8.87分鐘(梯度3)。
實施例432-[4-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺
與實施例42類似，由400mg(1.25mmol)[4-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實施例39)在65ml甲醇/HN310％水溶液和250mg阮內鎳中製備標題化合物。mp140-141℃；MS323(M++1)；HPLCtret＝8.98分鐘(梯度3)。
實施例441-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉 將0.2g(0.66mmol)N4-(2-氯-苯基)-6-甲氧基-喹啉-3，4-二胺(實施例44i)在6ml原甲酸三乙酯中加熱回流4h。將溶劑蒸發至幾乎乾燥，將黑色的殘餘物溶解於約1ml乙酸乙酯中並通過加入30ml己烷沉澱出化合物。對所需的標題化合物過濾，在60℃(高真空)下乾燥16h。mp202-205℃；MS310(M++1)；HPLCtret＝7.56分鐘(梯度1)。
實施例44a5-羥基-2-硝基-苯甲酸在氫氧化鈉水溶液[197.8g(4.94mol)NaOH在1.23L水中]中，將124.6g(0.618mol)5-氯-2-硝基-苯甲酸(Fluka Buchs，Switzerl和)加熱回流18h。將冷反應混合物用乙醚-乙酸乙酯萃取幾次，用鹽酸洗滌並用硫酸鈉乾燥。用異丙基醚-己烷結晶出原料。將結晶過濾並在50℃(高真空)下乾燥。mp167-171℃；MS182(M+-1)；HPLCtret＝6.315分鐘(梯度1)。
實施例44b5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯在163ml DMF中，將20g(0.109mol)5-羥基-2-硝基-苯甲酸(實施例44a)和32.7g(0.247mol)碳酸鉀攪拌15分鐘。加入23.8ml(0.383mol)甲基碘並將反應混合物在75℃攪拌4h。將冷反應混合物用水稀釋並用乙醚萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑至幹。殘餘物黃色油不經純化直接用於下一步驟。HPLCtret＝10.07分鐘(梯度1)；NMR(DMSO-d6)8.15/d(1H)，7.29/s(1H)，7.26/dxd(1H)，3.92/s(3H)和3.85/s(3H)。
實施例44c5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸將來自實施例44b(23.3g)的粗產物溶解於110ml乙醇和44ml 4NNaOH中。將混合物在室溫下攪拌18h。此後，蒸出乙醇。向殘餘物中加入水並將混合物用二氯甲烷洗滌兩次。向水相中加入濃鹽酸直到pH＝1。用乙醚萃取，獲得標題化合物。用乙酸乙酯-己烷結晶進行純化。mp131-134℃；MS196(M+-1)；HPLCtret＝7.90分鐘(梯度1)。
實施例44d2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸在室溫下，在0.85g Pd-C 10％上，將17g(86mmol)5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(實施例44c)在170ml乙醇中氫化(1.013巴)8h。濾出催化劑並加入約50ml 1N HCl。通過蒸出溶劑，結晶開始沉澱。用乙醇-乙醚進行結晶。過濾收集化合物並在50℃(高真空)下乾燥。mp143-148℃；MS166(M+-1)；HPLCtret＝7.42分鐘(梯度3)。
實施例44e5-甲氧基-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸 與實施例19a類似，合成標題化合物將2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸(8.8g；52.6mmol；實施例44d)溶解於700ml水和135ml濃鹽酸中(溶液A)。製備第二種溶液B將6.4ml(0.115mol)硝基甲烷加至溶解於15g冰(冰-水冷卻，T≤15℃)中的6.95g(0.173mol)NaOH中。除去冰浴，繼續攪拌1h。反應為放熱反應，附加的冷卻可能是必要的(T≤30℃)。將溶液B倒入在19g冰中的18.5ml濃鹽酸中，得到溶液C。將溶液A和C合併。10分鐘後，黃色結晶開始分離。繼續攪拌約23/4h，最後30分鐘用冰水冷卻。結晶過濾，用水和己烷洗滌，和在85℃下乾燥16h(高真空)。mp194-196℃；MS239(M++1)；HPLCtret＝8.37分鐘(梯度1)。
實施例44f6-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-醇 以與實施例19b類似的方法製備標題化合物，採用7.15g(0.029mol)5-甲氧基-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸(實施例44e)、32ml乙酸酐和3.52g(0.035mol)乙酸鉀。將由溶液沉澱出來的標題化合物過濾，用乙酸洗滌，在85℃下乾燥過夜。mp278-281℃；MS221(M++1)；HPLCtret＝10.23分鐘(梯度1)。
實施例44g4-氯-6-甲氧基-3-硝基-喹啉 以與實施例19c類似的方法製備標題化合物，採用3.5g(15.89mmol)6-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-醇(實施例44f)和24ml POCl3。mp281-283℃；MS239(M++1)；HPLCtret＝12.29分鐘(梯度1)。
實施例44h(2-氯-苯基)-(6-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-基)-胺 以與實施例19d類似的方法製備標題化合物，採用0.7g(2.93mmol)4-氯-6-甲氧基-3-硝基-喹啉(實施例44g)、0.34ml(3.23mmol)2-氯苯胺和3ml乙酸。mp163-165℃；MS330(M++1)；HPLCtret＝9.73分鐘(梯度1)。
實施例44iN4-(2-氯-苯基)-6-甲氧基-喹啉-3，4-二胺
以與實施例19e類似的方法製備標題化合物，採用0.8g(2.4mmol)(2-氯-苯基)-(6-甲氧基-3-硝基-喹啉-4-基)-胺(實施例44h)和在30ml甲醇中的0.4g阮內鎳。氫化時間室溫下1h。產物用乙酸乙酯-己烷結晶。mp120-123℃；MS300(M++1)；HPLCtret＝8.41分鐘(梯度1)。
與實施例44類似，採用共同的中間體4-氯-6-甲氧基-3-硝基-喹啉(實施例44g)，合成下述化合物表5
1)由44g)和3-硝基-苯胺製備。
2)作為帶有羥基官能團的所有化合物形成的副反應，可觀察到在羥基基團上形成一定量的烯醇醚。用幾滴濃鹽酸在CH2Cl2中處理原料，可獲得所需的標題化合物。
實施例488-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉
通過在MeOH/DMF(2∶1，v/v)和Pd-C 10％中氫化1-(2-氯-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(實施例44)獲得標題化合物。MS276.1；HPLCtr＝5.22分鐘。
實施例491-(2-氯-苯基)-8-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉 以與實施例19e類似的方法製備標題化合物，採用200mg(0.671mol)N-4-(2-氯-苯基)-6-乙基-喹啉-3，4-二胺(實施例49g)和6ml原甲酸三乙酯。mp156-158℃；MS308(M++1)；HPLCtret＝8.51分鐘(梯度1)。
實施例49a5-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮 由30g(0.248mol)對乙基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)、54g(0.326mol)水合氯醛和750g硫酸鈉的800ml水溶液製備標題化合物，隨後加入在水中的60g(0.863mol)NH2OH·HCl。用濃硫酸處理中間體，獲得最後的產物(該過程參見，Ng.Ph.Buu-Hoi等，J.Chem.Soc.，4867(1952))。粗產物無需純化可直接用於下一步驟。僅少量樣品用甲醇結晶以用於進行分析目的。mp135-137℃(Lit.135℃)；MS174(M+-+1)；HPLCtret＝8.74分鐘(梯度1)。
實施例49b2-氨基-5-乙基-苯甲酸如果如下方式製備標題化合物在226ml 5％氫氧化鈉溶液中，用40ml30％H2O2處理24.7g(0.141mol)5-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮(實施例49a)，然後採用下述文獻所述的方法A.Baruffini等，II Farmaco，Ed.Sc.，23，3(1968)。mp128-129℃(Lit.126℃)；MS166(M++1)；HPLCtret＝7.00分鐘(梯度1)。
實施例49c5-乙基-2-((E)-2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸 以與實施例19a類似的方法製備標題化合物，採用9.7g(58.71mmol)2-氨基-5-乙基-苯甲酸(實施例49b)和7.12ml硝基甲烷。mp190-191℃；MS237(M++1)；HPLCtret＝9.90分鐘(梯度1)。
實施例49d6-乙基-3-硝基-喹啉-4-醇 以與實施例19b類似的方法製備標題化合物，在50ml乙酸酐中，採用11.2g(47.4mmol)5-乙基-2-((E)-2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸(實施例49c)和5.58g(56.8mmol)乙酸鉀。mp308-310℃(dec.)；MS219(M++1)；HPLCtret＝12.48分鐘(梯度3)。
實施例49e4-氯-6-乙基-3-硝基-喹啉 以與實施例19c類似的方法製備標題化合物，採用3.6g(16.49mmol)6-乙基-3-硝基-喹啉-4-醇(實施例49d)和24ml POCl3。mp290-295℃；MS237(M++1)；HPLCtret＝13.72分鐘(梯度1)。
實施例49f(2-氯-苯基)-(6-乙基-3-硝基-喹啉-4-基)-胺 以與實施例19d類似的方法製備標題化合物，在3ml乙酸中，採用0.7g(2.957mmol)4-氯-6-乙基-3-硝基-喹啉(實施例49e)和0.37g(3.55mmol)2-氯苯胺。用乙酸乙酯-己烷進行結晶。mp134-136℃；MS328(M++1)；HPLCtret＝10.61分鐘(梯度1)。
實施例49gN-4-(2-氯-苯基)-6-乙基-喹啉-3，4-二胺 通過與實施例19e類似的方式氫化製備標題化合物，在30ml甲醇中，採用720mg(2.4mmol)(2-氯-苯基)-(6-乙基-3-硝基-喹啉-4-基)-胺(實施例49f)和400mg阮內鎳。mp105-108℃；MS298(M++1)；HPLCtret＝9.34分鐘(梯度1)。
與實施例49類似，採用共同的中間體4-氯-6-乙基-3-硝基-喹啉(實施例49e)，合成下述化合物
表6
1)參見表5中的腳註1和2。
實施例531-(2-溴-苯基)-8-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉
以與實施例19類似的方法製備標題化合物和表7中的化合物，分別使喹啉3，4-二胺衍生物(例如實施例53f)在原甲酸三乙酯中沸騰。反應由tlc控制。在蒸出溶劑後直接結晶原料物質實現對產物的純化，或者通過矽膠色譜法以及隨後的結晶進行純化。mp128-129℃；MS400(M++1)；HPLCtret＝9.76分鐘(梯度1)。
實施例53a4-氨基-聯苯-3-甲酸
將1g(4.62mmol)5-溴鄰氨基苯甲酸(Fluka Buchs，瑞士)和6.94ml 1MK2CO3在10ml DMF中攪拌。通過溶液鼓入氬氣。加入50mg四-三苯膦鈀(Fluka)和846mg(6.94mmol)苯基硼酸(Fluka，Buchs，瑞士)。將反應混合物在80℃下攪拌15h(tlc-控制)。蒸出溶劑，向殘餘物中加入50ml 4NNaOH。水相用乙酸乙酯洗滌三次。向水相中加入鹽酸直到pH＝7，水相用乙酸乙酯萃取四次。將有機相用硫酸鎂乾燥乾燥後，蒸出溶劑並將殘餘物用CH2Cl2-甲醇-己烷結晶。mp245℃(dec.)；MS214(M++1)；HPLCtret＝9.74分鐘(梯度1)。
實施例53b4-((E)-2-硝基-乙烯基氨基)-聯苯-3-甲酸 以與實施例19a類似的方法製備標題化合物，採用5g(22.6mmol)4-氨基-聯苯-3-甲酸(實施例53a)、2.73ml(49.72mmol)硝基甲烷和3.01g(74.59mmol)NaOH。從反應混合物中沉澱出標題化合物並過濾。粗產物不經純化即可用於下一步驟。mp150℃(dec.)；MS285(M++1)；HPLCtret＝10.97分鐘(梯度1)。
實施例53c3-硝基-6-苯基-喹啉-4-醇 以與實施例19b類似的方法製備標題化合物，採用1g(3.518mmol)4-((E)-2-硝基-乙烯基氨基)-聯苯-3-甲酸(實施例53b)、0.418g(4.25mmol)乙酸鉀和7.8ml乙酸酐。mp298℃(dec.)；MS265(M+-1)；HPLCtret＝8.97分鐘(梯度1)。
實施例53d4-氯-3-硝基-6-苯基-喹啉
以與實施例19e類似的方法製備標題化合物，在10ml POCl3中，採用900mg(3.38mmol)3-硝基-6-苯基-喹啉-4-醇(實施例53c)。將該化合物用乙酸乙酯-己烷結晶。mp144-145℃；MS284(M++1)；HPLCtret＝14.51分鐘(梯度1)。
實施例53e(2-溴-苯基)-(3-硝基-6-苯基-喹啉-4-基)-胺 以與實施例19d類似的方法製備標題化合物，在3ml乙酸中，採用0.5g(1.756mmol)4-氯-3-硝基-6-苯基-喹啉(實施例53d)和0.339g(1.932mmol)2-溴苯胺。mp198-204℃；MS420(M++1)；HPLCtret＝12.17分鐘(梯度1)。
實施例53fN4-(2-溴-苯基)-6-苯基-喹啉-3，4-二胺 以與實施例19e類似的方法製備標題化合物，在0℃下氫化86分鐘，在25ml甲醇-THF 2∶1中，採用0.697g(1.502mmol)(2-溴-苯基)-(3-硝基-6-苯基-喹啉-4-基)-胺(實施例53e)和0.25g阮內鎳。採用矽膠色譜法純化(乙酸乙酯-己烷1∶1)。mp174-177℃；MS390(M++1)；HPLCtret＝10.50分鐘(梯度1)。
與實施例53類似，採用共同的中間體4-氯-3-硝基-6-苯基-喹啉(實施例53d)，合成下述化合物
表7
1)由53d和3-硝基苯胺製備實施例652-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺 向2ml THF中的100mg(0.288mmol)2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈(實施例63)和6ml 10％氨的甲醇溶液中加入在乙醇中的約50mg阮內鎳。將溶液在室溫下氫化6h。濾出催化劑並將粗產物用矽膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇9∶1)和結晶(乙酸乙酯-己烷)。mp163-165℃；MS351(M++1)；HPLCtret＝6.42分鐘(梯度1)。
實施例662-[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺 以與實施例65類似的方法製備標題化合物，採用100mg[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實施例64)。標題化合物為無定形粉末。MS365(M++1)；HPLCtret＝6.690分鐘(梯度1)。
實施例67N-羥基-2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒 在3分鐘內，通過注射器向在7ml DMF中的300mg(0.832mmol)2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈(實施例63)和360mg(5.19mmol)羥基胺鹽酸鹽中，加入在2.6ml水中的490mg(4.61mmol)碳酸鈉。幾分鐘後，沉澱開始出現。繼續在70℃下攪拌4h(tlc-控制)。將反應混合物冷卻至0℃並倒入100ml冰-水中。將該化合物過濾，用水和己烷洗滌，在65℃下乾燥16h(高真空)。mp249-251℃。MS380(M+1)；HPLCtret＝6.91分鐘(梯度1)。
實施例68N-羥基-2-[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒 以與實施例67類似的方法製備標題化合物，採用300mg(0.832mmol)[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實施例64)、在7ml DMF中的346mg(0.499mmol)羥基胺鹽酸鹽和在2.5ml水中的465mg碳酸鈉。將化合物分離，為無色粉末。mp253-254℃；MS394(M+1)；HPLCtret＝6.57分鐘(梯度1)。
實施例692-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒 在4ml 0.5N鹽酸和總共100mg阮內鎳(分兩批加入)中，將200mg(0.52mmol)N-羥基-2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒(實施例67)在50℃下氫化44h。過濾催化劑，將殘餘物用快速矽膠色譜進行純化(THF-H2O-1N HCl 90∶10∶0.25)。將該化合物用THF-乙酸乙酯結晶。mp284-285℃；MS364(M++1)；HPLCtret＝6.18分鐘(梯度1)。
實施例702-[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒
以與實施例69類似的方法製備標題化合物，採用220mg(0.559mmol)N-羥基-2-[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒(實施例68)和120mg阮內鎳在6ml 0.5N HCl中在50℃下進行9h。將該化合物進行色譜純化(THF-H2O-1N HCl 90∶10∶0.25)並用乙酸乙酯沉澱。mp261-263℃；MS378(M++1)；HPLCtret＝6.66分鐘(梯度1)。
實施例718-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉5-氧化物 將3.01g(9.508mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(實施例25)、1.22g(11.4mmol)碳酸鈉和2.6g(10.45mmol)3-氯過苯甲酸在75ml氯仿中在室溫下攪拌5h。此後，再加入254mg碳酸鈉、472mg 3-氯過苯甲酸和50ml氯仿，在50℃下繼續攪拌2h。將冷溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(2x)，0.1N硫代硫酸鈉(2x)和鹽水(2x)洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥並蒸出溶劑。採用色譜法純化標題化合物(CH2Cl2-甲醇95∶5→90∶10)並結晶(乙酸乙酯-己烷)。mp247-250℃；MS330(M++1)；HPLCtret＝11.25分鐘(梯度1)。
實施例72N-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基]-苯甲醯胺 將0.644g(3.939mmol)苯甲醯基異氰酸酯在10ml CH2Cl2中的溶液在10分鐘內加至在10ml CH2Cl2中的1g(3.029mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉5-氧化物(實施例71)中。將反應混合物加熱保持回流7h。蒸出溶劑，將殘餘物進行色譜純化(CH2Cl2-甲醇97.5∶2.5)。將該化合物用乙酸乙酯-己烷結晶。mp255-258℃；MS433(M++1)；HPLCtret＝10.91分鐘(梯度1)。
實施例738-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基胺 將50μl NaOCH3-的甲醇溶液5.4M(Fluka)加至在30ml甲醇(無水)中的1.15g(2.654mmol)N-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基]-苯甲醯胺(實施例72)中。將反應混合物加熱回流23/4h。將溶液冷卻至0-5℃並加入約20ml二異丙基醚。形成結晶狀沉澱。繼續攪拌1h。結晶過濾並用冷的二異丙基醚洗滌。從母液中分離出額外的物質。進一步通過甲醇-二異丙基醚結晶進行純化。mp262-263℃；MS329(M++1)；HPLCtret＝8.68分鐘(梯度1)。
實施例748-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-甲腈 將在6ml無水DMF中的38.1mg(0.5679mmol)氰化鉀和239μl(1.704mmol)三乙胺(無水；Fluka)、182μl三甲基氯矽烷(Fluka)在10分鐘內加至100mg(0.30mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉5-氧化物(實施例71)的溶液中。將反應混合物在約100-110℃浴溫下攪拌48h。將冷溶液過濾，蒸出溶劑。將殘餘物進行矽膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇9∶1)。從CH2Cl2-己烷中可結晶出化合物。mp248-250℃；MS339(M++1)；HPLCtret＝13.19分鐘(梯度1)。
實施例754，8-二氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉 將100mg(0.30mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉5-氧化物(實施例71)、50μl無水DMF和86μl POCl3在2ml甲苯中於70℃浴溫下攪拌3h。首先，向冷反應混合物中加入冰，然後加入水和乙酸乙酯。進行相分離，水相用乙酸乙酯萃取。將合併後的有機相用水和鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。蒸出溶劑後，將殘餘物用乙酸乙酯-己烷結晶。mp194-200℃；MS348(M++1)；HPLCtret＝13.54分鐘(梯度1)。
實施例76[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基]-甲基-胺 在密封管中，將90mg(0.24mmol)4，8-二氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(實施例75)在2ml 33％甲基胺-甲醇溶液(Fluka)中在120℃下加熱約4h。蒸出溶劑後，將殘餘物溶解於熱甲醇中。在冷卻甲醇溶液後獲得第一批結晶。將母液蒸發並將殘餘物進行矽膠色譜純化(CH2Cl2-甲醇97.5∶2.5)。通過異丙醇-己烷結晶獲得額外的物質。mp210-212℃；MS343(M++1)；HPLCtret＝8.88分鐘(梯度1)。
與實施例76類似，採用共同的中間體4，8-二氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(實施例75)，合成下述化合物(反應溫度和時間見腳註；在各種情況下的溶劑為2-乙氧基乙醇；溫度指浴溫)
表8
1)150℃下20h2)120℃下20h3)120℃下13h，然後再在150℃下21h4)150℃下12h5)120℃下12h。
實施例822-溴-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉
在50ml CHCl3中，將2g(6.36mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(實施例25)、6.6g(37mmol)N-溴琥珀醯亞胺和1.32g(4.45mmol)FeBr3(98％；Aldrich)加熱回流2h。將冷溶液倒至約300ml冰-水上，形成沉澱。水相用CH2Cl2萃取，粗產物用矽膠色譜純化(己烷-乙酸乙酯1∶1)，得到所需的標題化合物。mp183-192℃；MS392(M++1)；HPLCtret＝12.44分鐘(梯度1)。
實施例838-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-甲醯胺 將1g(3.287mmol)6-氯-N4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺和0.6g(0.73mmol)草氨酸在5g多磷酸(83％，Fluka)中加熱並保持在125℃5h。冷卻後，在攪拌下小心地將50ml 25％氨溶液加至冷反應介質中。部分沉澱出標題化合物，過濾，用水和乙醚洗滌，在60℃下乾燥16h。mp194-195℃；MS357(M++1)；HPLCtret＝8.96分鐘(梯度1)。通過用乙酸乙酯對無機相萃取而獲得額外的物質，用色譜純化(乙酸乙酯-己烷4∶1)。
原料物質按照下述方法製備a)6-氯-N4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺為合成實施例25的中間體，其可按照與實施例23e類似的方法由4，6-二氯-3-硝基-喹啉(實施例23c)和2-氯苯胺製備然後進行氫化。
實施例848-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-甲腈 向冰冷的546mg(1.526mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-甲醯胺(實施例83)的18ml無水吡啶溶液中通過注射器在3分鐘內加入1ml POCl3。除去冷卻浴，將反應混合物在70℃下加熱55分鐘。將溶液冷卻至0℃，倒入冰-水中並攪拌15分鐘。將沉澱出的固體物質過濾並用水和冷乙醇洗滌，在高真空下乾燥(在65℃下16h)。mp242-244℃；MS339(M++1)；HPLCtret＝13.00分鐘(梯度1)。
在另一種方式中，標題化合物由下述物質2-溴-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(50mg，0.13mmol；實施例82)、CuCN(68mg，0.76mmol；Fluka，Buchs，瑞士)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿加合物(Pd2(dba)3.CHCl3；20mg，0.02mmol；Aldrich)、1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF；45mg，0.08mmol；Aldrich)和四乙基氰化銨(40mg，0.25mmol；Fluka，Buchs，瑞士)在5ml 1，4-二噁烷中製備，將反應混合物在密封管中在140℃下加熱5h。
實施例85[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-乙腈 將3g(9.89mmol)6-氯-N4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺(實施例83a))和2.6ml氰基乙酸乙酯(Fluka)在約180℃下加熱5h。Tlc-控制顯示不完全反應。向反應混合物中加入1ml氰基乙酸乙酯並在180℃下繼續攪拌過夜。將冷反應混合物進行色譜純化(乙酸乙酯-己烷2∶1)。MS353(M++1)；HPLCtret＝10.06分鐘(梯度1)。
實施例868-氯-1-(2-氯-苯基)-N-羥基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-甲脒
向300mg(0.884mmol)8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-甲腈(實施例84)和245mg(3.537mmol)羥基胺鹽酸鹽在7.5ml DMF中的混合物中通過注射器在2分鐘內加入326mg(3.08mmol)碳酸鈉在1.8ml水中的溶液。將反應混合物在70℃下加熱4h。將冷溶液倒在冰-水上並攪拌1h。將形成的沉澱過濾並用水和乙醇洗滌。將該化合物在60℃(高真空)下乾燥過夜。mp265-267℃；MS372(M++1)；HPLCtret＝8.43分鐘(梯度1)。
實施例872-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-N-羥基-乙脒 以與實施例86類似的方法製備標題化合物，採用在2.8ml水和11.5mlDMF中的500mg(1.415mmol)[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-乙腈(實施例85)、590mg(8.5mmol)羥基胺鹽酸鹽、495mg(4.67mmol)碳酸鈉。mp114℃；MS386(M++1)；HPLCtret＝7.40分鐘(梯度1)。
實施例882-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-乙脒 在約190mg阮內鎳存在下，使352mg(0.91mmol)2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-N-羥基-乙脒(實施例87)、0.91ml 1N HCl在7.1ml水中於室溫下氫化(tlc-控制)。濾出催化劑並用甲醇洗滌。蒸發出溶劑，將殘餘物溶解於CH2Cl2-水-甲醇中。使兩相分離並蒸發。從水相中分離出黃色油。將油溶解於熱甲醇中，加入乙醚。在0-5℃下攪拌，分離出一種固體。將該固體、即標題化合物過濾並在50℃下乾燥6h。MS370(M++1)；HPLCtret＝7.38分鐘(梯度1)。
實施例89在下面的表中給出的實施例92、93、95、104、113、114、108、128、133和100中的化合物的描述和合成A)實施例92化合物的合成8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮(實施例92)按照下述過程合成0℃下，向攪拌中的1.2g(3.95mmol)6-氯-N-4-苯基-喹啉-3，4-二胺(步驟e)和0.68ml(4.85mmol)三乙胺在50ml無水二氯甲烷的溶液中，滴加包含0.53ml(4.42mmol)氯甲酸三氯甲基酯(Fluka，Buchs，瑞士)的50ml無水二氯甲烷。將溶液在室溫下攪拌4h。此後，將溶液蒸發至幹並將殘餘物溶解於150ml乙酸乙酯。將有機相用0.1N HCl和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並蒸發至幹。將粗化合物用快速色譜純化(二氯甲烷，含2％甲醇)，獲得在該段開始時提及的實施例92的化合物。分析HPLCtret＝6.34分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝330.0，332.0。
該原料物質的製備如下(步驟a)和b)中的化合物按照與下述文獻類似的過程製備J.Med.Chem.32，2474(1989)，該文獻引入本文)。
步驟a)5-氯-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸將50g(0.29mol)2-氨基-5-氯-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)溶解於2.5L水和750ml濃鹽酸中。濾出不溶性物質(溶液A)。第二種溶液(溶液B)按照下述方法製備向38.5g(0.96mol)NaOH和80g碎冰中，在冰水冷卻下，緩慢地(50分鐘)加入34.3ml(0.64mol)硝基甲烷。在加入硝基甲烷的過程中，使溫度不超過15℃。形成無色將溶液。反應為放熱反應，小心地監測混合物的升溫，使溫度不超過30℃。當達到室溫時，將溶液再攪拌30分鐘，並且將其緩慢地倒至100ml濃鹽酸和100g碎冰(使用冷卻浴)的混合物中。將溶液A和B合併，10分鐘後，黃色結晶開始分離出來。在攪拌過夜後，將混合物過濾並將殘餘物用水洗滌。將固體(標題化合物)在90℃下於藍色指示矽膠上進行乾燥。mp227-229℃；ES-MSm/e0＝243。
步驟b)6-氯-3-硝基-喹啉-4-醇將26.5g(0.109mol)5-氯-2-[2-硝基-亞乙基氨基]-苯甲酸(步驟a))於116ml乙酸酐中在110℃下加熱。在2分鐘內加入12.92g(0.131mol)乙酸鉀並繼續在130-135℃加熱40分鐘。10分鐘後，標題化合物開始結晶。將反應容器冷卻至室溫，將固體過濾並用乙酸和水洗滌。在95℃下乾燥16h(高真空)。mp341-342℃(dec.)。ES-MSm/e0＝225。
步驟c)4，6-二氯-3-硝基-喹啉將11g(48.97mmol)6-氯3-硝基-喹啉-4-醇(步驟b)在80ml POCl3中加熱回流5h(tlc-控制)。將冷的反應混合物緩慢地倒入1.5L冰水中。分離出標題化合物，為一種固體。將混合物攪拌15分鐘，使溫度不超過0-5℃。將固體過濾，用水洗滌並溶解於200ml乙酸乙酯中。將有機相用200ml水和38ml 2N氫氧化鈉溶液的混合物洗滌，然後用水洗滌。在用硫酸鎂乾燥後，將溶劑蒸發至幾乎乾燥；加入己烷至殘餘物中，通過過濾分離出標題化合物，為一種暗灰色粉末。該物質不經純化即可用於下一步驟。
步驟d)(6-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-苯基-胺將0.6g(2.46mmol)4，6-二氯-3-硝基-喹啉(步驟c))和0.247ml(2.71mmol)苯胺在4ml乙酸中於室溫下攪拌4h(tlc-控制)。形成沉澱。將反應混合物倒入150ml水中。將固體過濾並用水和己烷洗滌。將濾液溶解於約50ml乙醚中，濾出不溶性物質，蒸出溶劑。將殘餘物(標題化合物，黃色結晶)在60℃下乾燥過夜。mp174-175℃；ES-MSm/e0＝300。
步驟e)6-氯-N-4-苯基-喹啉-3，4-二胺將530mg(1.7mmol)(6-氯-3-硝基-喹啉-4-基)-苯基-胺(步驟d))在50ml甲醇和0.3g阮內鎳中於室溫下氫化30分鐘。將反應溶液用HyfloSuperCel硅藻土過濾，蒸發至幹。將殘餘物溶解於15ml丙酮中，加入己烷。分離出標題化合物，為一種結晶狀固體，過濾並在60℃下乾燥過夜(高真空)，得到標題化合物。mp198-199℃；ES-MSm/e0＝270。
B)實施例93的合成8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮如實施例92所述獲得標題化合物[參見上述A]]，採用6-溴-N-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺(如實施例92步驟a)-e)所述獲得)和2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)作為原料物質。標題化合物分析HPLCtret＝6.18分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝374.0，376.0。
C)實施例95的合成1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮如實施例92所述獲得標題化合物，採用N-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-喹啉-3，4-二胺(如實施例92步驟a)-e)所述獲得)和2-氨基-5-甲基-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)作為原料物質。標題化合物分析HPLCtret＝5.80分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝310.1，312.1。
D)實施例104的合成8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮將300mg(0.8mmol)8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮[參見B]]溶解於5ml無水N，N-二甲基甲醯胺中並分批加入35mg(0.8mmol)NaH。將懸浮液在室溫下攪拌90分鐘並加入溶解於3ml N，N-二甲基甲醯胺中的113mg(0.8mmol)甲基碘。在室溫下攪拌18h後，將溶液在0℃下冷卻並向攪拌中的懸浮液中緩慢地加入20ml水。將懸浮液用乙酸乙酯萃取，棄去水相。將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並蒸發至幹。將粗化合物用快速色譜純化(二氯甲烷，含2％甲醇)，獲得標題化合物分析HPLCtret＝7.64分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝388.0，390.0。
E)實施例113的合成8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮如上述D)所述獲得標題化合物，採用乙基碘。標題化合物分析HPLCtret＝7.21分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝402.0，404.0。
F)實施例114的合成8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-異丙基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮如上述D)所述獲得標題化合物，採用異丙基碘。標題化合物分析HPLCtret＝7.94分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝416.0，418.0。
G)合成實施例1088-氯-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮如實施例92所述獲得標題化合物，採用6-氯-N-4-(2-氯-苯基)-N-3-乙基-喹啉-3，4-二胺。標題化合物分析HPLCtret＝6.80分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝358.0，360.0。
原料物質按照下述方法製備步驟a)6-氯-N-4-(2-氯-苯基)-N-3-乙基-喹啉-3，4-二胺向攪拌中的200mg(0.66mol)6-氯-N-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺(如實施例23所述獲得)在3ml二氯甲烷中的溶液中，加入87mg(1.98mmol)乙醛(Fluka，Buchs，瑞士)和25μl(0.44mmol)乙酸。在將溶液於室溫下攪拌5h後，將溶液在10℃下冷卻並加入146mg(2.32mmol)氰基氫硼化鈉。將溶液在室溫下攪拌16h並加入25ml二氯甲烷。將溶液用5％NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並蒸發至幹。將粗化合物用快速色譜純化(二氯甲烷)獲得標題化合物分析HPLCtret＝7.96分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝332.1，334.1。
H)實施例128的合成8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-環丙基甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮如G)所述獲得標題化合物，採用環丙烷甲醛(Aldrich，Buch，瑞士)。分析HPLCtret＝6.86分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝384.0，386.0。
I)實施例133的合成8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-呋喃-3-基甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮如G)所述獲得標題化合物，採用3-糠醛(Fluka，Buchs，瑞士)。分析HPLCtret＝6.88分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝410.0，412.0。
J)實施例100的合成8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-苯基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮將50mg(0.13mmol)8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮[參見B]]、48.8mg(0.40mmol)苯基硼酸(Fluka，Buchs，瑞士)、53mg(0.27mmol)無水乙酸銅(Fluka，Buchs，瑞士)和56μl(0.4mmol)三乙胺溶解於1ml無水二氯甲烷中，將懸浮液在室溫下攪拌16h。此後，再加入苯基硼酸(24mg)、無水乙酸銅(27mg)和三乙胺(28μl)，再將懸浮液於室溫下攪拌24h。將懸浮液蒸發至幹並將粗化合物進行快速色譜純化(二氯甲烷，含0.5％甲醇)，獲得標題化合物分析HPLCtret＝8.22分鐘(梯度2)；ES-MSm/e0＝449.9，451.9。
如實施例89所述或類似的方法，由適宜的原料和中間體合成下述化合物表9
實施例1358-溴-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉如實施例1所述獲得標題化合物，採用6-溴-N-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺作為原料物質。如實施例1a-1d所述獲得6-溴-N-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺，採用2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)作為原料物質。MS360.0；HPLCtR＝7.06分鐘(梯度2)。
實施例1368-氯-1-(2-氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉如實施例85所述獲得標題化合物，在120℃下，採用6-氯-N4-(2-氯-苯基)-喹啉-3，4-二胺(實施例83a)和在4N HCl中的丙醯胺酸。mp177.5℃。MS328.1，330.1實施例1371-(2-氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉如實施例142所述獲得標題化合物，採用4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)。MS386.0；HPLCtR＝7.04分鐘(梯度2)。
實施例1384-[1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-8-基]-苯酚如實施例140所述獲得標題化合物，採用4-羥基苯硼酸(Lancaster，Lancachire，UK)和8-溴-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，其如實施例19所述獲得，採用6-溴-N4-(2-氟-苯基)-喹啉-3，4-二胺作為原料物質。MS356.4；HPLCtR＝6.67分鐘(梯度2)。
實施例1391，8-二苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉在MeOH/DMF(1∶1，v/v)和Pd/C 10％中通過氫化1-(2-氯-苯基)-8-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉獲得標題化合物。如實施例53所述獲得1-(2-氯-苯基)-8-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。MS322.2；HPLCtR＝6.86分鐘(梯度2)。
實施例1401-(2-氯-苯基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉向8-溴-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(100mg，如實施例1獲得，採用2-氨基-5-溴-苯甲酸)的DMF(2ml)溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(60mg；Aldrich，Buchs，瑞士)、PdCl2(PPh3)(10mg)和1M碳酸鉀(0.7ml)。反應物在100℃下攪拌1h。此後，加入乙酸乙酯(50ml)並將溶液用水萃取。有機相用硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑至幹並將殘餘物進行矽膠色譜純化(DCM/MeOH 2％)，獲得標題化合物(83mg)。MS386.0；HPLCtR＝7.05分鐘(梯度2)。
實施例1418-乙基-1-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉在MeOH/DMF(2∶1，v/v)和Pd/C 10％中氫化1-(2-氯-苯基)-8-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(實施例49)獲得標題化合物。MS274.2；HPLCtR＝5.63分鐘(梯度2)。
實施例1421-(2-氯-苯基)-8-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉如實施例140所述獲得標題化合物，採用2-甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)。MS386.0；HPLCtR＝6.84分鐘。
在下述實施例143-147中，提供了前述實施例的活性測定，以下的字母表示IC50值(僅表示具有具體測量結果的實施例)字母 IC50範圍A≤0.5μMB超過0.5μM至最高1μMC超過1μM至最高2μM。
實施例143本發明化合物對c-Met的抑制採用上述實驗系統，用如下式I的實驗化合物獲得如下抑制c-Met的IC50值實施例的化合物IC50範圍25A50A84A87B88A92B93A104 A113 A114 B108 B133 A102 C
實施例144本發明化合物對CDK1的抑制採用上述實驗系統，用如下式I的實驗化合物獲得如下體外抑制CDK1的IC50值實施例的化合物IC50範圍49A50A104 C113 C114 A108 A128 B實施例145本發明化合物對Kdr的抑制採用上述實驗系統，用如下式I的實驗化合物獲得如下在體外抑制Kdr的IC50值實施例的化合物IC50範圍48C58A62A140 A93B113 C114 A108 A
實施例146本發明化合物對Abl的抑制採用上述實驗系統，用如下式I的實驗化合物獲得如下在體外抑制Abl的IC50值實施例的化合物IC50範圍58A62A140 A142 A實施例147本發明化合物對PKB/Akt的抑制採用上述實驗系統，用如下式I的實驗化合物獲得如下在體外抑制PKB/Akt的IC50值實施例的化合物IC50範圍54C137 C實施例148包含式I化合物的片劑採用常規方法製備具有下述組成的包含作為活性成分的50mg任一種前述實施例1-142中提及的式I化合物的片劑組成活性成分50mg小麥澱粉60mg乳糖50mg膠態二氧化矽5mg滑石9mg硬脂酸鎂1mg-----------------175mg
生產將活性成分與部分小麥澱粉、乳糖和膠態二氧化矽混合，將混合物壓過濾網。將剩餘的小麥澱粉與5倍量的水在水浴中混合，形成糊狀，將前面製得的混合物用該糊涅合，直到形成弱塑性物料。
將幹顆粒壓過目徑為3mm的濾網，與其餘的玉米澱粉、硬脂酸鎂和滑石的預篩分(1mm篩)的混合物混合，壓制而形成兩面稍凸的片劑。
實施例149包含式I化合物的片劑2採用常規方法製備具有下述組成的包含作為活性成分的100mg任一種前述實施例1-142中提及的式I化合物的片劑組成活性成分 100mg結晶乳糖 240mgAvicel80mgPVPPXL20mg高分散性矽膠(Aerosil) 2mg硬脂酸鎂 5mg-----------------447mg生產將活性成分與載體物質混合，採用壓片機(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)壓制。
實施例150膠囊採用常規方法製備具有下述組成的包含作為活性成分的100mg任一種前述實施例1-142中提及的式I化合物的膠囊
組成活性成分 100mgAvicel200mgPVPPXL15mg高分散性矽膠(Aerosil) 2mg硬脂酸鎂 1.5mg-----------------318.5mg生產過程將各組分混合，然後填充入1號硬明膠膠囊中。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽在治療蛋白激酶依賴性疾病，在生產用於治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物中的用途，或針對所述疾病的治療方法，包括向需要治療的溫血動物，特別是人類給藥式I化合物 其中x和y彼此獨立地為0或1，R1為可與氮相連的有機基團，X為C＝O或C＝S，條件是，連接X與N的虛線不存在，從而，X經單鍵與相鄰的N連接，並且條件是，y為1而R為氫或可連接至氮的有機基團；或X為(CR7)，其中，R7為氫或有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0或y為1而-R為→O；R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地為有機基團或氫或無機基團。
2.根據權利要求1的用途或方法，其中，在式I化合物或其可藥用鹽中，x和y彼此獨立地為0或1，R1為苯基或苯基-低級烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，特別是氟、氯、溴或碘、低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、羥基、低級烷氧基，特別是甲氧基、C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基-低級烷基，特別是2-羥基乙基或羥基甲基、氨基、氨基-低級烷基，特別是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羥基-脒基、脒基-低級烷基，如2-脒基乙基、N-羥基脒基-低級烷基，特別是N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低級烷基，特別是氰基甲基和氰基；或者為C3-C8-環烷基，特別是環己基，或者羥基-C3-C8-環烷基，特別是羥基-環己基；X為C＝O或C＝S，條件是，連接X與N的虛線不存在，從而X與相鄰的N經單鍵連接，並且，條件是，y為1而R為氫；低級烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；單或二-羥基-低級烷基，特別是2，3-二羥基-丙基或3-羥基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3個取代基取代或未取代，取代基選自低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、滷素，特別是氯，氨基、低級烷醯基氨基、低級烷氧基，特別是甲氧基和硝基；C3-C8環烷基，特別是環丙基甲基或環己基甲基；或呋喃基-低級烷基，特別是3-呋喃基-甲基；或X為(CR7)，其中，R7為氫或與氮連接的有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0，或者y為1而-R為→O；R2為氫，R3為氫、低級烷基，特別是乙基、滷素，特別是氟、氯或溴、低級烷氧基，特別是甲氧基，或者取代或未取代的C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基苯基或甲氧基苯基；R4為氫或滷素，特別是氯，R5為氫或低級烷氧基，特別是正低級己氧基，和R6為氫、滷素，特別是氯、C6-C14-芳基，特別是苯基、C3-C8-環烷基，特別是環丙基、氨基、低級烷基-氨基，特別是甲基氨基或正丁基氨基、羥基-低級烷基氨基，特別是2-羥基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特別是苯甲醯基氨基。
3.用於診斷或治療溫血動物，特別是人類的權利要求1所示式I化合物或其可藥用鹽，其中，X為C＝O，其它基團如權利要求1所定義。
4.自身，或者用於診斷或治療溫血動物，特別是人類的權利要求1所示的式I化合物或其可藥用鹽，其中x和y彼此獨立地為0或1，R1為苯基或苯基-低級烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷代低級烷基，特別是三氟甲基、羥基、C6-C14-芳基，特別是苯基、氨基、氨基-低級烷基，特別是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羥基-脒基、脒基-低級烷基，如2-脒基乙基、N-羥基脒基-低級烷基，特別是N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低級烷基，特別是氰基甲基和氰基；或者為C3-C8-環烷基，特別是環己基，或者羥基-C3-C8-環烷基，特別是羥基-環己基；X為C＝O或C＝S，條件是，連接X與N的虛線不存在，從而X與相鄰的N經單鍵連接，並且，條件是，y為1而R為氫；低級烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；單或二-羥基-低級烷基、特別是2，3-二羥基-丙基或3-羥基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3個取代基取代或未取代，所述取代基選自低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、滷素，特別是氯、氨基、低級烷醯基氨基、低級烷氧基，特別是甲氧基和硝基；C3-C8環烷基，特別是環丙基甲基或環己基甲基；或呋喃基-低級烷基，特別是3-呋喃基-甲基；或X為(CR7)，其中，R7為氫或可與氮連接的有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0，或者y為1而-R為→O；R2為氫，R3為氫，低級烷基，特別是乙基、滷素，特別是氟、氯或溴、低級烷氧基，特別是甲氧基，或者取代或未取代的C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基苯基或甲氧基苯基；R4為氫或滷素，特別是氯，R5為氫或低級烷氧基，特別是正低級己氧基，和R6為氫、滷素，特別是氯、C6-C14-芳基，特別是苯基、C3-C8-環烷基，特別是環丙基、氨基、低級烷基-氨基，特別是甲基氨基或正丁基氨基、羥基-低級烷基氨基，特別是2-羥基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特別是苯甲醯基氨基。
5.用於治療蛋白激酶依賴性疾病的權利要求1所示的式I化合物或其可藥用鹽，其中x和y彼此獨立地為0或1，R1為苯基或苯基-低級烷基，其中，在苯基部分是未取代的或被至多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素，特別是氟、氯、溴或碘、低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、羥基、低級烷氧基，特別是甲氧基、C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基-低級烷基，特別是2-羥基乙基或羥基甲基、氨基、氨基-低級烷基，特別是氨基甲基或2-氨基乙基、脒基、N-羥基-脒基、脒基-低級烷基，如2-脒基乙基、N-羥基脒基-低級烷基，特別是N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基、氰基-低級烷基，特別是氰基甲基和氰基；或者為C3-C8-環烷基，特別是環己基，或者羥基-C3-C8-環烷基，特別是羥基-環己基；X為C＝O或C＝S，條件是，連接X與N的虛線不存在，從而X與相鄰的N經單鍵連接，並且，條件是，y為1而R為氫；低級烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2，2-二甲基丙基或2-乙基-正丁基；單或二-羥基-低級烷基，特別是2，3-二羥基-丙基或3-羥基-2，2-二甲基丙基；C6-C14-芳基，其被1-3個取代基取代或未取代，取代基選自低級烷基，特別是甲基或乙基、滷代低級烷基，特別是三氟甲基、滷素，特別是氯，氨基、低級烷醯基氨基、低級烷氧基，特別是甲氧基和硝基；C3-C8環烷基，特別是環丙基甲基或環己基甲基；或呋喃基-低級烷基，特別是3-呋喃基-甲基；或X為(CR7)，其中，R7為氫或與氮連接的有機或無機基團，條件是，連接X與N的虛線為鍵，從而X通過雙鍵與相鄰的N連接，並且，條件是，y為0，或者y為1而-R為→O；R2為氫，R3為氫、低級烷基，特別是乙基、滷素，特別是氟、氯或溴、低級烷氧基，特別是甲氧基，或者取代或未取代的C6-C14-芳基，特別是苯基、羥基苯基或甲氧基苯基；R4為氫或滷素，特別是氯，R5為氫或低級烷氧基，特別是正低級己氧基，和R6為氫、滷素，特別是氯、C6-C14-芳基，特別是苯基、C3-C8-環烷基，特別是環丙基、氨基、低級烷基-氨基，特別是甲基氨基或正丁基氨基、羥基-低級烷基氨基，特別是2-羥基乙基-氨基或C6-C14-芳基羰基氨基，特別是苯甲醯基氨基。
6.權利要求1所示的式I化合物或其可藥用鹽，其中，X為C＝O，其餘基團和符號x、y、R和R1-R6如權利要求1所定義。
7.權利要求1或2的用途或權利要求3-5任一項的化合物，其中，所治療的疾病為增殖性疾病，優選良性或者特別是惡性腫瘤，更優選腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌(特別是胃腫瘤)、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、成膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，特別是結腸癌或結腸直腸腺癌，或者頸和頭部腫瘤、表皮過度增殖，特別是牛皮癬、前列腺增生、瘤形成，特別是上皮特徵的，優選乳腺癌，或者白血病，特別是涉及c-Met。
8.權利要求1所述的式I化合物，其選自1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，4-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-苯酚，1-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-(4-碘-苯基)-1 H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-聯苯-4-基-1 H-咪唑並[4，5-c]喹啉，2-(4-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙醇，(4-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙腈，2-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-乙醇，4-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-環己醇(順式化合物或順/反混合物)，4-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-苯基胺，2-(4-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基-苯基)-乙基胺，7-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，7-氯-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，4-(7-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯酚，7-氯-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氟-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-(2-氯-苯基)-8-氟-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氟-1-(2-碘-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，[2-(8-氟-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，8-氯-1-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氯-1-鄰甲苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-(2-溴-苯基)-8-氯-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氯-1-(2-碘-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，2-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈，8-氯-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氯-1-(2-乙基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，[2-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，[3-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-苯基]-甲醇，8-氯-1-((S)-1-苯基-乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氯-1-((R)-1-苯基-乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，3-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈，3-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺，2-[4-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙醇，[4-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇，[4-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，[3-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇，8-氯-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，3-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺，2-[4-(8-氯-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺，1-2-氯-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-甲氧基-1-鄰甲苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，3-(8-甲氧基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺，8-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-2-氯-苯基)-8-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-乙基-1-(2-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-乙基-1-鄰甲苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，3-(8-乙基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺，1-2-溴-苯基)-8-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-2-氟-苯基)-8-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-2-甲氧基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-苯基-1-鄰甲苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，3-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基胺，1-(2-乙基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1，8-二苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-(2-氯-4-甲基-苯基)-8-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，[3-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲醇，2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲腈，[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈，2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苄基胺，2-[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺，N-羥基-2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒，N-羥基-2-[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒，2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯甲脒，2-[2-(8-苯基-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙脒，8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉5-氧化物，N-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基]-苯甲醯胺，8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基胺，8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-甲腈，4，8-二氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基]-甲基-胺，丁基-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基]-胺，2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基氨基]-乙醇，[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1 H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基]-苯基-胺，[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基]-環丙基-胺，2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基氨基]-乙硫醇，2-溴-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-甲醯胺，8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-甲腈，[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-乙腈，8-氯-1-(2-氯-苯基)-N-羥基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-甲脒，2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-N-羥基-乙脒，2-[8-氯-1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-基]-乙脒，8-溴-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-氯-1-(2-氯苯基)-2-甲基-1 H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1，8-二苯基1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-(2-氯苯基)-8-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，8-乙基-1-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-(2-氯苯基)-8-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，1-(2-氯苯基)-8-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，和4-[1-(2-氟苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-8-基]-苯酚，或者其(特別是可藥用)鹽。
9.權利要求6的式I化合物，其選自1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-(2-氟-苯基)-8-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-苯基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氟-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-苯基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-苯基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，3-(3-氨基苯基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，3-(3-氨基-苯基)-1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，3-(氨基-苯基)-8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-(2-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-8-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-(2-氯-苯基)-8-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-異丙基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2-甲基-丙基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-環己基-6-(正己基)氧基-8-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，3-(3-乙醯基氨基-苯基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，3-(正丁基)-8-氯-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(正(2-乙基)-丁基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-溴-1-(2-氯-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-羥基-2，2-二甲基)丙基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，3-(3-乙醯基氨基-苯基)-1-(2-氯-苯基)-8-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，1-環己基-6-(正己基)氧基-3-異丙基-8-甲基-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(環丙基-甲基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，3-(3-乙醯基氨基-苯基)-8-溴-1-(2-氯-苯基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(正庚基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(環己基-甲基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(2，3-二羥基-丙基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，8-氯-1-(2-氯-苯基)-3-(3-呋喃基-甲基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，和1-環己基-6-(正己基)氧基-8-甲基-3-(正丙基)-1，3-二氫-咪唑並[4，5-c]喹啉-2-酮，或者其(特別是可藥用)鹽。
10.用於治療或診斷溫血動物、特別是人的權利要求6、8或9任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽。
11.一種藥物製劑，其包含權利要求6、8或9任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體材料。
12.權利要求6、8或9任一項所述的式I化合物或其可藥用鹽在治療蛋白激酶依賴性疾病或在生產用於治療所述疾病的藥物製劑中的用途。
13.選自1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉和1-正丁基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉或其可藥用鹽的權利要求1所述的式I化合物在製備用於治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途。
14.權利要求13的用途，其中，被治療的疾病為增殖性疾病。
15.權利要求4或6的式I化合物或其可藥用鹽的製備方法，其特徵在於，將式II化合物 其中x、y、R和R1-R6如權利要求4或6所定義，分別進行下述反應，a)為生產其中X為C＝O的權利要求4或6所述的式I化合物，使式II化合物與式III化合物的活性衍生物反應A-X-A(III)其中X為C＝O且各A彼此獨立地為羰基活化基團；b)為生產其中X為C＝S的權利要求4所述的式I化合物，使式II化合物與CS2或Cl-C(＝S)-Cl反應；或者c)為生產其中X為(CR7)的權利要求4所述的式I化合物，其中，R7如權利要求4所定義，使式II化合物與式IV化合物的活化衍生物反應R7-COOH (IV)其中R7如權利要求4定義；其中如果需要的話，在方法a)至c)的原料化合物中存在且不欲參與反應的官能團以受保護的形式存在，並將存在的保護基裂解，其中該原料化合物還可以鹽形式存在，條件是存在一種成鹽基團，且鹽形式的反應是可能的；且如果需要的話，將可獲得的式I化合物轉化成不同的式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉化成游離的化合物或不同的鹽，或者將可獲得的游離的式I化合物轉化成鹽；和/或將可獲得的式I化合物的異構體混合物分離成單獨的異構體。
全文摘要
本發明涉及咪唑並喹啉化合物和其鹽在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途或在生產用於治療所述疾病的藥物製劑中的用途，用於治療蛋白激酶依賴性疾病的咪唑並喹啉化合物，治療所述疾病的方法，包括向溫血動物，特別是人給藥咪唑並喹啉化合物，包含咪唑並喹啉化合物的藥物製劑，特別是用於治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物製劑，新的咪唑並喹啉化合物，和新的咪唑並喹啉化合物的製備方法。
文檔編號A61K31/4745GK1655788SQ03811705
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月20日 優先權日2002年5月21日
發明者C·加西亞-埃切夫-埃裡亞, H-G·卡普拉羅, P·菲雷 申請人:諾瓦提斯公司