一種葡萄糖二肽類化合物及其製備方法和用途的製作方法
2023-10-09 06:43:24
專利名稱：：一種葡萄糖二肽類化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種葡萄糖二肽類化合物及其製備方法和用途，屬於化合物合成應用於農藥、醫藥或獸藥的
技術領域：
，作為殺菌劑、消炎藥或抗病毒劑。二
背景技術：
：糖肽由糖基與肽鏈組成，對動物和植物的各種生理功能和病理功能都起著非常重要的作用。由糖基修飾的多肽即糖肽類化合物具有抗菌、抗病毒、抗血脂、促進產生免疫激素等作用，還可具有著諸如識別細胞信號、調節生長和傳達細胞間的信息等多方面的生理功能。糖肽類抗生素是糖肽類化合物中應用十分廣泛的一類化合物。第一代糖肽類抗生素直接來源於微生物的代謝產物。其代表藥物有萬古黴素，對革蘭陽性菌和部分厭氧菌有效。第二代糖肽類抗生素是通過研究糖肽類抗生素的構效關係，對微生物來源的天然產物進行化學修飾而得到的衍生物。它們對敏感和耐藥菌株均有明顯的殺菌活力。代表藥物有Oritavancin和Dalbavancin。由於第二代糖肽類抗生素具有顯著的藥效學及藥動學特性，應用前景非常可觀。近年來，由於一些糖肽類化合物具有顯著的殺菌活性，其中已有不少化合物已經開發成臨床藥物，且藥效很好，如奧利萬星、雷莫拉寧和達巴萬星，因此糖肽類化合物的研究與開發應用引起了人們的廣泛關注。糖肽類化合物不僅用作醫藥，作為農藥也獲得了一定的發展，目前也已經開發出幾個成功的農藥品種，如N9705、嘧肽黴素和寧南黴素，它們對植物病毒病和各種植物真菌病害都具有優良的抑制作用，已在農業生產中得到了應用。本發明採用以二肽或二肽衍生物與2-氮基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物或2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽縮合合成葡萄糖二肽類化合物，篩選新型殺菌劑、消炎藥或抗病毒劑，為人類和動物的疾病防治和植物保護服務。三
發明內容技術問題本發明的目的是提供一種葡萄糖二肽類化合物及其製備方法和用途。以二肽或二肽衍生物與2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物或2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽縮合合成葡萄糖二肽類化合物。合成的葡萄糖二肽類化合物對蔬菜灰黴病菌(Sofrytod那ra)、小麥紋枯病菌(/Wzocto""cerea/的、小麥赤黴病菌(<3%&^//^￡^)和水稻惡苗病菌(/^肌、附wzww7的mze)均有殺菌活性。葡萄糖二肽類化合物可應用於農藥、醫藥或獸藥的
技術領域：
，作為殺菌劑、消炎藥或抗病毒劑。技術方案本發明的一個目的是提供下述通式(I)的葡萄糖二肽類化合物seeoriginaldocumentpage5(I)其中，R1表不氫、Cl-18-烷基、Cw烷基羰基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基羰基、芳基、芳基羰基、芳基-C1-3-烷基、芳基-C1-3-烷基羰基；且R2、R3彼此獨立地表示氫、C1—6-垸基、C3-6-環烷基、芳基、芳基-d.3-垸基、羥基取代的C1—6-垸基、巰基取代的C1-6-垸基、羧基取代的C1-6-垸基、d.r烷硫基取代的C1-6-烷基、氨基取代的C1-6-烷基、氨基羰基取代的Cl-6-焼基、芳基取代的C1-6-烷基、胍基取代的C1-6-烷基、咪唑基取代的C1-6-垸基、吲哚基取代的C1-6-烷基；且R4、R5彼此獨立地表示氫、C1-18-烷基、C1-18垸氧基、C1-18烷基羰基、C1-18-垸氧基羰基、C3-6-環垸基、C3-6-環烷基羰基、芳基、芳基羰基、芳基-d.3-烷基、芳基-Cw-垸基羰基、芳基-d—3-烷氧基羰基、二烷氧基磷醯基、二苄氧基磷醯基、二烷基膦醯基、二芳基膦醯基、二烷基硫代膦醯基、二芳基硫代膦醯基、R4與R5基可通過C2-5-碳鏈、丙二醯基、丁二醯基、丁烯二醯基、鄰苯二甲醯基連接成的環狀結構；同時以上基團的定義中提及的芳基指苯基、萘基或吡啶基，其可被F、Cl、Br、I、C1-3-垸基、C1-3-垸氧基、羥基、硝基、腈基單取代或多取代。上述通式(I)的葡萄糖二肽類化合物結構中的手性碳原子可彼此獨立地表現為R-型或S-型或R-型與S-型的混合體。在優選的實施方案中，本發明提供了通式(I)的葡萄糖二肽類化合物seeoriginaldocumentpage5(I)其中，R1表示H、C(=0)CH3、C(=0)C2H5、C(=0)-ra-C3H7、C(=0)-/-C3H7、C(=0)C6H5;且R2、R3彼此獨立地表示H、CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、n-C4H9、i-C4H9、i-C4H9、sec-C4H9CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2-4-OH-C6H4、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2C(=0)NH2、CH2CH2C(=0)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2、咪唑基亞甲基、U引哚基亞甲基；且R4、r5彼此獨立地表示H、CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、R4與R5基通過鄰苯二甲醯基連接成的環狀結構。上述通式(I)的葡萄糖二肽類化合物結構中的手性碳原子可彼此獨立地表現為R-型或S-型或R-型與S-型的混合體。本發明的另一個目的是提供上述通式(I)的葡萄糖二肽類化合物的製備方法，其特徵在於它包括下述步驟以二肽或二肽衍生物與2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物或2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽縮合合成上述通式(I)的葡萄糖二肽類化合物。上述製備方法中的二肽或二肽衍生物是指下述通式(II)的化合物seeoriginaldocumentpage6其中，R2,R3,R4,R5如上文中所定義。上述製備方法中的2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽是指上述通式(Ⅲ)的化合物seeoriginaldocumentpage6(Ⅲ)其中R1如上文中所定義。上述製備方法中的2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽是指上述通式(Ⅲ)的化合物的HC1鹽、HBr鹽、HN03鹽、H2SO4鹽、H2C03鹽、H3P04鹽、H3P03鹽、HC104鹽、HClO鹽、HCOOH鹽、H2C204鹽、4-CHrC6HrS03H鹽、C6H4-S03H鹽。本發明的另一個目的是提供上述通式(I)的葡萄糖二肽類化合物的用途，其特徵在於它對蔬菜灰黴病菌Botrytiscinera)、小麥紋枯病菌(Rhizoctoniaceralis)、小麥赤黴病菌(Gibberellazeae)和水稻惡苗病菌(Fussriummoniliforme)均有殺菌活性，可應用於農藥、醫藥或獸藥的
技術領域：
，作為殺菌劑、消炎藥或抗病毒劑。有益效果本發明具體來講是提供了一種葡萄糖二肽類化合物及其製備方法和用途。本發明專利的特點如下1、本發明專利涉及的葡萄糖二肽類化合物是指上文中所述的通式(I)的葡萄糖二肽類化合物，是2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物中的氨基與二肽或二肽衍生物中的羧基通過醯胺鍵(即肽鍵)連接而成的葡萄糖二肽類化合物。2、本發明專利所述的葡萄糖二肽類化合物的製備方法是以二肽或二肽衍生物與2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物或2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽縮合得到，對生產設備要求簡單，操作十分簡便。3、本發明專利所述的葡萄糖二肽類化合物對蔬菜灰黴病菌(Botrytiscinera)、小麥紋枯病菌(Rhizoctoniacerealis)、小麥赤黴病菌(Gibberellazeae)和水稻惡苗病菌(Fussriummoniliforme)均有殺菌活性。4、本發明專利所述的葡萄糖二肽類化合物可應用於農藥、醫藥或獸藥的
技術領域：
，作為殺菌劑、消炎藥或抗病毒劑。四、發明的具體實施例本發明的實質性特點可從下述實施例得以體現，但它不應視為是對本發明的任何限制。實施例一鄰苯二甲醯甘氨醯甘氨醯-2-p-D-葡萄糖胺的製備在250mL三口燒瓶中加入5.4g(0.025mol)2-氨基葡萄糖鹽酸鹽，6.6g(0.025mol)鄰苯二甲醯甘氨醯甘氨酸，3.5mL三乙胺，6.7gDCC禾d50mLDMF，室溫下連續攪拌反應24h，過濾，收集濾液，釆用柱層析提純，異丙醇-石油醚(V:V=1:l)的混合液洗脫，得無色溶液，用無水MgS04千燥，過濾，濾液經減壓濃縮除去溶劑，真空乾燥得白色粉末，即鄰苯二甲醯甘氨醯甘氨醯-2-β-D-葡萄糖胺。收率51.1%,熔點170,5171.6℃;IR(KBr)v/(cm)-1:3313，2930，2856，1774,1721，1658，1538，1414，1317，1261,1223，1081;MS,m/z:369，262，245,187,160，132，104,97,82，67(100)，55。實施例二鄰苯二甲醯甘氨醯-L-丙氨醯-2-(3-D-葡萄糖胺的製備在250mL三口燒瓶中加入5.4g(0.025mol)2-氨基葡萄糖鹽酸鹽，6.9g(0.025mol)鄰苯二甲醯甘氨醯-L-丙氨酸，3.5mL三乙胺，6.7gDCC和50mLDMF，室溫下連續攪拌反應24h,過濾，收集濾液，釆用柱層析提純，異丙醇-石油醚(V:V=l:l)的混合液洗脫，得無色溶液，用無水MgS04千燥，過濾，濾液經減壓濃縮除去溶劑，真空乾燥得白色粉末，即鄰苯二甲醯甘氨醯-L-丙氨醯-2-β-D-葡萄糖胺。收率49.3%,熔點146.7148.6℃;IR(KBr)v/(cm)-1:3194，2933，2857，1721,1668，1532,1420,1386，1304，1237，1106;MS，m/z:286,224，188,161(100),149，133，105，97，82，67，56。實施例三鄰苯二甲醯甘氨醯-L-穀氨醯胺醯-2-p-D-葡萄糖胺的製備在250mL三口燒瓶中加入5.4g(0.025mol)2-氨基葡萄糖鹽酸鹽，8.3g(0.025mol)鄰苯二甲醯甘氨醯-L-穀氨醯胺，3.5mL三乙胺，6.7gDCC禾I150mLDMF，室溫下連續攪拌反應24h，過濾，收集濾液，採用柱層析提純，異丙醇-石油醚(V:V=1:l)的混合液洗脫，得無色溶液，用無水MgS04乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮除去溶劑，真空乾燥得白色粉末，即鄰苯二甲醯甘氨醯-L-穀氨醯胺醯-2-β-D-葡萄糖胺。收率55.2%，熔點168.6170.5℃;IR(KBr)v/(cm)-1:3259，3057，2932,2855，1775，1720，1668，1543，1419,1386，1306，1236，1112，1082;MS，m/z:302,286，205，188，161(100)，133，117,97,82，67，50。實施例四鄰苯二甲醯-L-丙氨醯-L-穀氨醯胺醯-2-p-D-葡萄糖胺的製備在250mL三口燒瓶中加入5.4g(0.025mol)2-氨基葡萄糖鹽酸鹽，8.6g(0.025mol)鄰苯二甲醯-L-丙氨醯-L-穀氨醯胺，3.5mL三乙胺，6.7gDCC和50mLDMF，室溫下連續攪拌反應24h，過濾，收集濾液，採用柱層析提純，異丙醇-石油醚(V:V-l:l)的混合液洗脫，得無色溶液，用無水MgS04乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮除去溶劑，真空乾燥得白色粉末，即鄰苯二甲醯-L-丙氨醯-L-穀氨醯胺醯-2-P-D-葡萄糖胺。收率55.2%，熔點172.9173.5°C;IR(KBr)v/cm—1:3437，3310，3231，2932，2855，1714,1652，1532,1451，1386,1229，1155,1076。實施例五葡萄糖二肽類化合物的對幾種病原菌的殺菌活性將葡萄糖二肽類化合物用少量異丙醇溶解，再用水溶解，使葡萄糖二肽類化合物在PSA培養基中的最終濃度為lmg/mL，同時設無藥平板作對照。挑選預先製取好的菌種接種於對照及含藥PSA培養基平板上，於25'C下培養47d，待無藥對照培養基平板上的菌落長至2/3培養基時測量其直徑，計算藥劑處理對病原菌生長的抑制率。結果見表l。表1葡萄糖二肽類化合物對病原菌的生長抑制率(lmg/mL)complextableseeoriginaldocumentpage8發現這4種葡萄糖二肽類化合物在使用劑量為1mg/mL時對4種供試植物病原菌即蔬菜灰黴病菌(Botrytiscinera)、小麥紋枯病菌(Rhizoctoniacerealis)、小麥赤黴病菌(Gibberellazeae)和水稻惡苗病菌(Fussriummoniliforme)均表現出殺菌活性。其中鄰苯二甲醯甘氮醯甘氨醯-2-p-D-葡萄糖胺的抑菌率在43%69%之間，鄰苯二甲醯甘氨醯-L-丙氨醯-2-(3-D-葡萄糖胺的抑菌率在40%55%之間，鄰苯二甲醯-L-丙氨醯-L-穀氨醯胺醯-2-p-D-葡萄糖胺的抑菌率在22%70%之間，鄰苯二甲醯甘氨醯-L-穀氨醯胺醯-2-(3-0-葡萄糖胺的抑菌率在22%47%之間。本發明專利的特點如下1、本發明專利涉及的葡萄糖二肽類化合物是指上文中所述的通式(I)的葡萄糖二肽類化合物，是2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物中的氨基與二肽或二肽衍生物中的羧基通過醯胺鍵(即肽鍵)連接而成的葡萄糖二肽類化合物。2、本發明專利所述的葡萄糖二肽類化合物的製備方法是以二肽或二肽衍生物與2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物或2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽縮合得到，對生產設備要求簡單，操作十分簡便。3、本發明專利所述的葡萄糖二肽類化合物對蔬菜灰黴病菌(Botrytiscinera)、小麥紋枯病菌CRhizocioniacerealis)、小麥赤黴病齒(Gibberellazeae)和水稻惡苗病菌(ussriummoniliforme)均有殺菌活性。4、本發明專利所述的葡萄糖一肽類化合物可應用於農藥、醫藥或獸藥的
技術領域：
，作為殺菌劑、消炎藥或抗病毒劑。權利要求1、一種葡萄糖二肽類化合物，其特徵在於它是通式為(I)的化合物其中，R1表示氫、C1-18-烷基、C1-18-烷基羰基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基羰基、芳基、芳基羰基、芳基-C1-3-烷基、芳基-C1-3-烷基羰基；且R2、R3彼此獨立地表示氫、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、芳基、芳基-C1-3-烷基、羥基取代的C1-6-烷基、巰基取代的C1-6-烷基、羧基取代的C1-6-烷基、C1-3-烷硫基取代的C1-6-烷基、氨基取代的C1-6-烷基、氨基羰基取代的C1-6-烷基、芳基取代的C1-6-烷基、胍基取代的C1-6-烷基、咪唑基取代的C1-6-烷基、吲哚基取代的C1-6-烷基；且R4、R5彼此獨立地表示氫、C1-18-烷基、C1-18-烷氧基、C1-18-烷基羰基、C1-18-烷氧基羰基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基羰基、芳基、芳基羰基、芳基-C1-3-烷基、芳基-C1-3-烷基羰基、芳基-C1-3-烷氧基羰基、二烷氧基磷醯基、二苄氧基磷醯基、二烷基膦醯基、二芳基膦醯基、二烷基硫代膦醯基、二芳基硫代膦醯基、R4與R5基可通過C2-5-碳鏈、丙二醯基、丁二醯基、丁烯二醯基、鄰苯二甲醯基連接成的環狀結構；同時以上基團的定義中提及的芳基指苯基、萘基或吡啶基，其可被F、Cl、Br、I、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基、硝基、腈基單取代或多取代。2、根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於在優選的實施方案中，r'表示h、c(=o)ch3、c(=o)c2h5、c(=o)-m.c3h7、c(=o;h-c3h7、c(=o)c6h5;且R2、R3彼此獨立地表示H、CH3、C2H5、"-C3H7、Z-C3H7、"-C4H9、Z-C4H9、？-C4H9、sec-C4H9、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2SH、CH2CH2SCH3、CH2C6H5、CH2-4-OH-C6H4、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2C(=0)NH2、CH2CH2C(=0)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2、咪唑基亞甲基、吲哚基亞甲基；且R4、RS彼此獨立地表示H、CH3、C2H5、w-C3H7、/-C3H7、114與115基通過鄰苯二甲醯基連接成的環狀結構。3根據權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於結構中的手性碳原子可彼此獨立地表現為R-型或S-型或R-型與S-型的混合體。4、製備權利要求1或2所述的葡萄糖二肽類化合物的製備方法，其特徵在於它是以二肽或二肽衍生物與2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物或2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽縮合合成。5、根據權利要求3所述的方法，其特徵在於其中二肽或二肽衍生物是指下述通式(II)的化合物complexformulaseeoriginaldocumentpage3(II)其中，R2、R3、R4、RS如上文中所定義。6、根據權利要求3所述的方法，其特徵在於其中2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物是指下述通式(in)的化合物(III)其中，W如上文中所定義。7、根據權利要求3所述的方法，其特徵在於其中2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽是指上述通式(III)的化合物的HC1鹽、HBr鹽、HN03鹽、&804鹽、&003鹽、11304鹽、&03鹽、HC104鹽、HCIO鹽、HCOOH鹽、&<:204鹽、4隱CH3-C6H4-SOsH鹽、C6H4-SCbH鹽。8、權利要求1或2所述的化合物的用途，其特徵在於它可作為殺菌劑、消炎藥或抗病毒劑。complexformulaseeoriginaldocumentpage3全文摘要本發明涉及一種具有通式(I)結構的葡萄糖二肽類化合物及其製備方法和用途，其中R1、R2、R3、R4、R5的定義如說明書所述。具有通式(I)結構的葡萄糖二肽類化合物是以二肽或二肽衍生物與2-氨基葡萄糖或2-氨基葡萄糖衍生物或2-氨基葡萄糖的鹽或2-氨基葡萄糖衍生物的鹽縮合製備得到，可應用於農藥、醫藥或獸藥的
技術領域：
，作為殺菌劑、消炎藥或抗病毒劑。文檔編號A61K38/14GK101343313SQ20081012477公開日2009年1月14日申請日期2008年9月3日優先權日2008年9月3日發明者周亞嶺,朱兆勇,楊春龍,麗王,王先鋒,黃月芳申請人:南京農業大學