製備奈必洛爾的方法

2023-10-17 16:42:59 1

專利名稱：製備奈必洛爾的方法
專利說明製備奈必洛爾的方法 本發明涉及製備奈必洛爾的方法，更特別地涉及用於合成對映體富集的作為用於製備奈必洛爾的有用中間體的6-氟色滿醇或下式的環氧化物衍生物的改進方法，
其中R和X如下文中定義的。
奈必洛爾(在下文中也稱為NBV)是式(IA)的[2S[2R*[R[R*]]]]α，α′-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-色滿-2-甲醇](在下文中也稱為d-NBV)
與式(IB)的其[2R[2S*[S[S*]]]]對映異構體(在下文中也稱為l-NBV)的等量混合物。

奈必洛爾的特徵在於β-腎上腺素能阻斷性質並且可用於治療原發性高血壓。它具有鹼性的性質並且可以通過用適當的酸處理而轉化為其藥學可接受的酸加成鹽形式。鹽酸的酸加成鹽是市售的產品。
本領域中公知的是，α，α』-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[色滿-2-甲醇]分子結構的合成對於本領域技術人員來說是一個挑戰，是因為4個不對稱碳原子產生16種立體異構體的混合物(在不對稱取代的情況中)或10種立體異構體的混合物(在對稱取代的情況中)。從α，α』-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-色滿-2-甲醇]的結構的拓撲學對稱的存在顯而易見，可以生成以下的10種立體異構體。

歐洲專利申請EP 145067描述了用於製備包括6，6』-雙氟衍生物在內的被取代的α，α』-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[色滿-2-甲醇]的方法，包括將色滿-2-羧酸還原為相應的醛，然後將醛轉化為作為四種(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)立體異構體混合物形式的相應的環氧化物。環氧化物立體異構體通過柱色譜法分離為外消旋的(R，S)和(S，R)環氧化物(以下稱為混合物A)和外消旋的(R，R)和(S，S)環氧化物(以下稱為混合物B)，為所述方法的關鍵中間體。
混合物A(R，S；S，R)、或做為選擇的混合物B(R，R；S，S)用苄胺處理，得到外消旋的苄基化的產物，隨後使其分別地與混合物B(R，R；S，S)或混合物A(R，S；S，R)反應，得到外消旋混合物，其包括四種可能的苄基化的奈必洛爾的異構體，如以下合成路線所示
上述的奈必洛爾外消旋混合物可以通過色譜法分離，得到期望的為對映異構體對形式的非對映體(R，S，S，S；S，R，R，R)，其可以通過脫苄基化得到純的奈必洛爾(外消旋物)。
做為選擇，可以將苄基奈必洛爾的四種異構體的外消旋混合物脫苄基化並且根據美國專利5,759,580通過使奈必洛爾作為鹽酸鹽結晶而將純奈必洛爾(R，S，S，S；S，R，R，R)從不希望的非對映異構體(R，S，R，R；S，R，S，S)中分離出來。
然而，作為主要的缺點，所述兩種方法都表現出的材料的至少50重量％的損失。事實上，在色譜分離或結晶過程中，與奈必洛爾相比以等量存在的兩種不希望的非對映異構體被浪費掉。
歐洲專利申請EP 334429描述了用於製備奈必洛爾的方法，其包括使用(+)-脫氫松香胺拆分6-氟-色滿-羧酸，將單獨的對映異構體轉化為兩種單獨的非對映異構體環氧化物的混合物並將如此得到的混合物分離為四種對映純的環氧化物，有利地將所述四種對映純的環氧化物組合，得到l-NBV和d-NBV。
然而，上述合成過程具有一些顯著的缺點 色滿-羧酸的拆分反應不容易並且需要許多程序性步驟，例如醯基氯形成、醯胺化、水解等；拆分試劑昂貴並且以化學計量使用；收率極低，分別得到11.3％的(+)-(S)-色滿-羧酸和9.2％的(-)-(R)-色滿-羧酸；將羧酸轉化為環氧化物在極低溫度進行並且需要特別地小心以避免(外)消旋化；整個過程涉及非常大量的步驟，從而在生產規模時增加設備、人力和完成生產周期所需時間方面的成本。
4個立體中心的存在使得本領域技術人員開始探索用於製備l-NBV和d-NBV的立體選擇性方法。例如，Johannes C.W.等人(J.Am.Chem.Soc.，120，8340-8347，1998)和Chandrasekhar S.等人(Tetrahedron 56，6339-6344，2000)描述了d-NBV的對映體選擇性完全製備；An-Guang Yu等人(Synlett，9，1465-1467，2005)說明了用於構建手性色滿中間體的方法，以及Yang Yun-Xu等人(ChineseJournal of Organic Chemistry，25(2)，201-203，2005和中國專利申請CN 1629154)提供了(R)和(S)6-氟色滿羧酸中間體的合成和拆分，所述中間體可用於合成d-NBV和l-NBV。
用於製備NBV的另外的可供選擇的全合成方法可以在以下國際專利申請中找到WO 2004/041805、WO 2006/016376和WO 2006/025070。
6-氟-色滿環氧化物衍生物在製備NBV中的關鍵作用是本領域中已知的。
考慮到藥物活性成分的特定的立體化學和由於在經典製備方法的最後一步進行拆分反應所致的所需外消旋產物NBV的收率損失，使得所述環氧化物的對映純形式具有更加關鍵的作用。
因此，希望研究用於製備對映體富集的環氧化物或其直接前體的可供選擇的方法，以便克服現有技術中所述方法的缺點。
令人驚訝地，我們發現了用於製備l-NBV和d-NBV的關鍵中間體的容易的和有效的合成方法，所述方法包含對6-氟-色滿外消旋末端環氧化物衍生物進行的水解或胺解動力學拆分。
因此，本發明的第一目的是下式的外消旋末端環氧化物的分離方法
其中R是下式的基團，
得到對映體富集的下式的被取代的醇，
其中X是羥基或氨基； 以及分別地得到對映體富集的下式的環氧化物，
所述方法包括在非外消旋的過渡金屬-配體催化劑配合物的存在下進行水解或胺解的動力學拆分。
式I的外消旋末端環氧化物是用於製備NBV的中間體並且它們是通過已知方法得到的。用於製備本發明的上述物質的一些合成方法描述在以下文獻中EP 0331078、US 4654362、WO 2004/041805、Synlett2005，9，第1465-1467頁。
其中R是6-氟-3，4-二氫-1-苯並吡喃基團的式Ia的化合物根據上述引用的EP 145067製備。使4-氟-苯酚與乙炔二甲酸二甲酯反應，得到下式的苯氧基-乙烯化合物，
將其在鹼性介質中水解；使如此得到的二羧酸衍生物與硫酸反應，得到下式的化合物，
通過催化氫化將其轉化為下式的化合物，
將外消旋的6-氟-色滿-羧酸(VI)用1，1』-羰基二咪唑處理並用二異丁基氫化鋁還原為下式的化合物，
使其與氫化鈉和三甲基氧化鋶碘化物反應，得到相應的環氧化物，為下式的四種立體異構體(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)的混合物，
其中R是6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃基團的式Ib的化合物通過如下的方法製備。將式V的化合物用1，1』-羰基二咪唑處理並且用二異丁基氫化鋁還原，得到下式的化合物，
將其與氫化鈉和三甲基氧化鋶碘化物反應為相應的下式的外消旋環氧化物，
其中R是6-氟-4-氧代-1-苯並吡喃基團的式Ic的化合物通過如下方法製備。5』-氟-2』-羥基苯乙酮與外消旋的2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4-甲醛在鹼性介質中反應，得到下式的立體異構體的混合物，
將其在酸性介質處理；使如此得到的二醇與p-TsCl反應，得到下式的相應的甲苯磺酸鹽化的化合物，
將其在鹼性介質中處理，得到相應的環氧化物，為下式的四種(R，S)、(S，R)、(R，R)、和(S，S)立體異構體的混合物，
其中R是6-氟色烯-2-基基團的式Id的化合物通過如下方法製備。使2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4-甲醛與乙烯基格氏試劑反應，得到下式的立體異構體混合物，
使其藉助鈀催化劑與2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反應，得到下式的立體異構體的混合物，
將其根據用於化合物IX的方法處理，得到相應的環氧化物，為下式的四種(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)立體異構體的混合物，
通過手性催化劑配合物催化的末端環氧化物的水解動力學拆分是本領域中公知的。環狀底物例如環氧化物的動力學拆分的實例描述在US 5665890、US 5929232、US 5663393、US 6262278和US 2003/073855中。
本發明的水解或胺解的動力學拆分包括在非外消旋的過渡金屬配體催化劑配合物的存在下使親核試劑接觸式I的化合物的外消旋混合物或非對映異構體混合物。
具體地，所述動力學拆分包括 a)將催化劑配合物溶解在適合的非質子性或質子性溶劑中； b)通過在有機酸或無機酸的存在下與適合的氧化劑反應而活化催化劑配合物； c)使活性的催化劑配合物接觸式I的化合物外消旋混合物或非對映異構體混合物以及適合的親核試劑；和 d)將反應混合物過濾。
做為選擇，動力學拆分包括在末端環氧化物的存在下根據以下步驟活化催化劑 a』)使氧化劑接觸混合物，所述混合物包括式I的外消旋化合物或非對映異構體化合物、非外消旋的催化劑配合物、有機酸或無機酸和適合的親核試劑；和 b』)將反應混合物過濾。
用於溶解步驟的適合的非質子性溶劑是甲苯、二氯甲烷、氯仿等。
用於溶解步驟的適合的質子性溶劑是醇類，優選甲醇、乙醇等。
優選的氧化劑是氧氣，更優選以空氣形式引入的氧氣。
用於製備活性催化劑配合物的適合的酸是布朗斯臺德(Bronsted)酸類。優選地，在本發明的活化方法中使用有機的布朗斯臺德酸。更優選地，使用芳基或烷基羧酸，例如乙酸、丙酸、異丁酸、氟代乙酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、氟代苯甲酸、氯代苯甲酸和氰基苯甲酸。更優選地，使用乙酸、苯甲酸和硝基苯甲酸。
在接觸步驟中，活性的催化劑配合物可以作為溶液直接使用或者在沉澱之後以固體形式使用。
接觸步驟可以在約-10℃到約50℃的溫度進行。優選地，接觸步驟在大約室溫進行。
通常，拆分進行大約1到48小時，優選過夜。
步驟d/b』的過濾允許將從反應混合物沉澱出來的對映體富集的式IIa或IIb的取代醇與對映體富集的式IIIa或IIIb的環氧化物分離，所述式IIIa或IIIb的環氧化物保留在母液中。所述式IIIa或IIIb的環氧化物可以任選地作為苄基-氨基醇衍生物根據已知的技術分離。
本發明的水解或胺解動力學拆分可以在添加或不添加溶劑的情況下進行。
通常，反應在醚、醇、芳香族或脂肪族的溶劑、滷化溶劑或其混合物中進行。
優選的溶劑是叔丁基甲基醚、異丙醇、甲苯、庚烷、二氯甲烷等。
通常，具有反應性電子對並且能夠為式I的底物連接氧或氮原子的任何化合物都適合作為本發明的動力學拆分的親核試劑。
特別地，本發明的適合的親核試劑是氧親核試劑，例如水、氫氧化物、醇、醇鹽、羧化物或過氧化物，以及氮親核試劑，例如、疊氮化物、醯亞胺、氨、肼、氨基甲酸化物或胺。
所述親核試劑用於在立體選擇性環氧化物開環反應中引入氧或氮原子，得到式IIa或IIb的化合物，其中X如上述定義的。
在本發明的一個實施方案中，動力學拆分在能夠直接得到式IIa或IIb的化合物的適合的親核試劑的存在下進行，其中X是羥基或氨基。
本領域技術人員會認識到，根據已知的技術，本發明的末端環氧化物與另外的親核試劑的反應可以得到官能化的化合物，其容易地被轉化為用於NBV製備的有用的中間體，其中殘基X是羥基或氨基。
優選的氧親核試劑是水、氫氧化物、和羧化物，例如乙酸化物、苯甲酸化物、甲酸化物、氯甲酸化物等。
優選的氮親核試劑是氨基甲酸化物、疊氮化物例如疊氮化鈉或三甲基甲矽烷基疊氮化物、醯亞胺例如鄰苯二甲醯亞胺或琥珀醯亞胺等。
本發明更優選的親核試劑是水和氨基甲酸化物，特別是氨基甲酸的(C1-C4)-烷基酯或苄基酯。
更優選的是水和氨基甲酸苄酯。
本發明的非外消旋的金屬配合物催化劑包括與過渡金屬原子複合的大的有機配體。
通常，有機配體是與金屬原子複合的不對稱的四配位基或三配位基配體。
優選地，在本發明的方法中使用手性的salen或salen樣配體。特別優選的是在上述提及的US 5665890、US 5929232、US 5663393和US 6262278中公開的salen配體。
在優選實施方案中，過渡金屬選自Mn、Cr、V、Fe、Co、Mo、W、Ru和Ni。
優選地，過渡金屬是Co或Cr，更優選是Co。
優選的非外消旋的Co(II)配合物催化劑是分別地由下式表示的(S，S)-Co(II)(salen)催化劑和(R，R)-Co(II)(salen)催化劑，
在本發明的一個實施方案中，(salen)Co(II)配合物催化劑通過暴露於空氣和在有機酸的存在下容易地轉化為期望的具有羧酸根平衡陰離子的活性的(salen)Co(III)催化劑。
優選的有機酸是乙酸、苯甲酸和對硝基苯甲酸。
做為選擇，通過沉澱分離的活性的Co(III)催化劑直接地用於本發明的動力學拆分。
優選的非外消旋的Co(III)配合物催化劑是(S，S)-Co(III)(salen)(對硝基苯甲酸化物)、(R，R)-Co(III)(salen)(對硝基苯甲酸化物)、(S，S)-Co(III)(salen)(乙酸化物)和(R，R)-Co(III)(salen)(乙酸化物)。
催化劑配合物以相對於式I的化合物為0.01到10mol％的量存在，優選為0.01到5mol％，本發明的更優選實施方案為0.05到1mol％。
在本發明的優選實施方案中，動力學拆分包括使氧氣接觸混合物的步驟，進行所述接觸步驟的溫度和持續時間足以產生對映體富集的式II的2-取代的醇和相應的對映體富集的式III的環氧化物的混合物，其中所述混合物包括外消旋的式I的末端環氧化物、非外消旋的Co(II)配合物催化劑、芳基或烷基羧酸和水或適合的式H2NCOOR的氨基甲酸酯，其中R如上述定義的。
做為選擇，所述外消旋的式I的末端環氧化物在具有芳基或烷基羧化物平衡離子的Co(III)的活性的非外消旋配合物的存在下接觸水或適合的式H2NCOOR的氨基甲酸酯，其中R是如上述定義的。
在拆分過程結束時，通過過濾分離對映體富集的式II的2-取代的醇並且在母液中回收相應的對映體富集的式III的環氧化物。
本發明的另一個目的是下式的外消旋末端環氧化物的分離方法，
得到對映體富集的下式的被取代的醇，
其中X是如上述定義的； 以及分別地得到對映體富集的下式的環氧化物，
所述方法包括在非外消旋的過渡金屬-配體催化劑配合物的存在下進行水解或胺解的動力學拆分。
本發明的方法涉及6-氟色滿末端環氧化物及其衍生物的外消旋混合物或非對映異構體混合物的動力學拆分。
因此，本領域技術人員顯而易見，本發明的方法可用於部分地拆分式Ia的化合物。
在本發明的一個實施方案中，所述動力學拆分是對根據已知的方法(例如，在上述引用的EP334429文獻中報到的那些)製備的非對映異構體混合物形式的部分拆分的式Ia的化合物進行的，
在本發明的優選實施方案中，所述動力學拆分是對部分拆分的外消旋混合物(混合物A或混合物B)形式的式Ia的化合物進行的，
所述兩種外消旋混合物是根據已知的技術得到的，特別是通過上述引用的EP145067文獻的色譜法來得到。
本發明的另一個目的是用於分離式Ia的外消旋末端環氧化物的方法，所述方法另外包括將式Ia的四種立體異構體部分拆分為混合物A和混合物B。
因此，通過例如色譜法分離式Ia的四種環氧化物立體異構體的混合物，得到各自為外消旋混合物的兩種環氧化物非對映異構體，即，環氧化物A為(R，S)和(S，R)對映異構體的混合物(混合物A)和環氧化物B為(R，R)和(S，S)對映異構體的混合物(混合物B)。
優選地，做為選擇，使兩種環氧化物A和B((R，S；S，R)外消旋物和(R，R；S，S)外消旋物分別 (a)在氧氣的存在下接觸非外消旋的Co(II)配合物催化劑、芳基或烷基羧酸和水或氨基甲酸苄酯； (b)在具有芳基或烷基羧化物平衡陰離子的Co(III)的非外消旋配合物的存在下接觸水或氨基甲酸苄酯； 其中進行所述接觸的溫度和持續時間足以產生對映體富集的式IIa或IIb的2-取代的醇的混合物(二醇或氨基甲酸酯)以及相應的對映體富集的式IIIa或IIIb的環氧化物的混合物，如以下合成路線所示，
其中X和R是如上述定義的。
如上述報導的，通過過濾分離對映體富集的式II的2-取代的醇(xxto)並且在母液中回收相應的對映體富集的式III的環氧化物(A.M.)，或者任選地根據已知的技術轉化為相應的苄基-氨基醇衍生物。
本發明另外提供通過動力學拆分式I的關鍵末端環氧化物中間體來生產奈必洛爾的方法。
本發明的另一個目的是製備NBV的方法，其包括分離下式的外消旋的末端環氧化物，
其中R是下式的基團，
得到對映體富集的下式的被取代的醇，
其中X是羥基或氨基； 以及分別地得到對映體富集的下式的環氧化物，
所述方法包括在非外消旋的過渡金屬-配體催化劑配合物的存在下進行水解或胺解的動力學拆分。
任選地，根據已知的技術將其中X衍生自適合的氧親核試劑的本發明的式IIa或IIb的化合物轉化為其中X是羥基的式IIa或IIb的化合物。
對映體富集的式IIa或IIb的二醇又容易地根據已知的技術轉化為其中立體化學得到保持的相應的環氧化物。例如，式IIa或IIb的二醇可以經過甲苯磺醯化反應，然後與鹼反應，得到期望的環氧化物化合物。
因此，有可能從對映體富集的環氧化物開始，根據已知的方法通過有利地將單獨的立體異構體組合得到l-NBV和d-NBV。
因此，根據WO 2004/041805中公開的方法將式IIa或IIb的化合物和分別地其中R是6-氟-4-氧代-1-苯並吡喃基團的式IIIa或IIIb的化合物轉化為l-NBV和d-NBV。
在本發明的優選實施方案中，通過過濾從反應混合物分離對映體富集的式II的(R，R)-二醇或其前體，所述反應混合物是通過使非外消旋的(R，R)-Co催化劑接觸環氧化物外消旋物B(R，R；S，S)並且任選地水解以得到二醇衍生物所得到的，將所述對映體富集的式II的(R，R)-二醇或其前體甲苯磺酸酯化為相應的(R，R)-甲苯磺酸酯；隨後將(R，R)-甲苯磺酸酯轉化為相應的式III的(R，R)-環氧化物，如以下路線所示，
根據以下路線使從反應混合物的母液回收的對映體富集的式III的(S，R)-環氧化物與苄胺反應，得到相應的(S，R)-苄基氨基-醇，其中所述反應混合物是通過使非外消旋的(S，S)-Co催化劑接觸環氧化物外消旋物A(R，S；S，R)產生的，
所述(S，R)-苄基氨基-醇與式III的(R，R)-環氧化物反應，得到(S，R，R，R)-苄基奈必洛爾；然後通過催化氫化將其脫苄基化，得到d-NBV。
另一方面，將對映體富集的式III的(S，S)-環氧化物轉化為相應的(S，S)-苄基氨基-醇，使其然後與(R，S)-環氧化物(所述(R，S)-環氧化物得自對映體富集的式II的(R，S)-二醇)反應，得到(R，S，S，S)-苄基奈必洛爾。後者通過催化氫化脫苄基化，得到l-NBV。
上述操作順序只代表可能用於製備期望的l-NBV和d-NBV的可能的組合之一。
例如，如果將非外消旋的(S，S)-Co催化劑應用於對環氧化物外消旋物B(R，R；S，S)的動力學拆分，以及將外消旋的(R，R)-Co催化劑應用於環氧化物外消旋物A(R，S；S，R)，作為結果，在衍生自對映體富集的式II的(S，S)-二醇與式III的(R，S)-環氧化物的相應的手性中間體之間進行所述偶聯過程，得到(R，S，S，S)奈必洛爾(l-NBV)，以及在衍生自對映體富集的式II的(S，R)-二醇與式III的(R，R)-環氧化物的相應的手性中間體之間進行所述偶聯過程，得到(S，R，R，R)奈必洛爾(d-NBV)。
上述報導的方法不是限制本發明的範圍，本領域技術人員會認識到，環氧化物和取代醇的其它組合也是可能的，而不脫離本發明的精神實質。
做為選擇，根據已知的技術將其中X衍生自適合的氮親核試劑的本發明的式IIa或IIb的化合物任選轉化為其中X是氨基的式IIa或IIb的化合物。
因此，使對映體富集的式IIa或IIb的氨基醇有利地與相應的適合的對映體富集的式IIIa或IIIb的環氧化物組合，也得到期望的l-NBV和d-NBV。
在本發明的優選實施方案中，其中R是6-氟-3，4-二氫-1-苯並吡喃基團和X是-NHC(＝O)OR1基團以及R1如上定義的式IIa或IIb的化合物的偶聯反應如上所限定包括以下步驟。
根據以下圖解，將對映體富集的式IIa或IIb的化合物分別地水解為相應的氨基醇，
其中X是-NHC(＝O)OR1和R1為(C1-C4)-烷基或苄基； 並根據已知的方法(Tetrahedron 2000，56，6339-6344)使如此得到的對映體富集的氨基醇與相應的對映體富集的式IIIa或IIIb的環氧化物反應，得到期望的l-NBV和d-NBV。
根據已知的技術(例如，通過還原反應)將其中R是6-氟色烯-2-基基團或6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃的式IIa或IIb的化合物和式IIIa或IIIb的化合物分別地轉化為其中R是6-氟-3，4-二氫-1-苯並吡喃基團和6-氟-4-氧代-1-苯並吡喃基團的式IIa或IIb的化合物和式IIIa或IIIb的化合物。
如本文中使用的，符號R和S表示不對稱碳原子的絕對構型；實心的三角形代表向上構型的鍵；短劃線三角形代表向下構型的鍵；波形線表示所述鍵可以是向上或是向下構型的，星號表示相鄰碳原子是不對稱碳原子。
術語「外消旋混合物」是指作為對映異構體的立體異構體的混合物形式的化合物。術語「非對映異構物混合物」是指不是對映異構體的立體異構體的混合物形式的化合物。
涉及手性催化劑的術語「非外消旋的」是指具有大於50％的給定對映異構體、優選至少75％的給定對映異構體的催化劑製備物。
本文中使用的縮寫「Ph」表示苯基。本文中使用的縮寫「Bn」表示苄基。本文中使用的縮寫「Ts」表示甲苯磺醯基。
本文中使用的術語「布朗斯臺德酸」是指能夠貢獻質子的任何分子實體。
本發明開發了用於合成單獨的、活性的NBV立體異構體的簡單的立體選擇性途徑。根據本發明，關鍵的色滿環氧化物被分離為都是外消旋混合物的兩種非對映異構體並隨後轉換為所述環氧化物或相應的的氨基醇衍生物的四種立體異構體。
根據已知的技術小心地將所述立體異構體組合，只得到期望的l-NBV和d-NBV形式。
這種合成方法有幾個優點。
拆分試劑以催化量使用。
通過本發明的水解和胺解的動力學拆分外消旋的環氧化物是非常容易的過程，因為只需要一個過濾步驟來將從反應混合物沉澱出來的作為對映體富集的式IIa或IIb的2-取代的醇的一種對映異構體與保留在母液中的作為對映體富集的式IIIa或IIb的環氧化物的第二對映異構體分離。
從母液回收的對映體富集的式IIIa或IIIb的環氧化物可以不經純化使用，或者可選地作為苄基-氨基醇衍生物分離。
本發明的水解或胺解動力學拆分分別提供具有非常高的光學純度(e.e.超過99％)的對映體富集的式IIa或IIb的2-取代的醇以及分別的對映體富集的式IIIa或IIIb的環氧化物。
整個過程包括與前述方法相比更少的步驟，並且可以避免形成會被浪費掉的不希望的奈必洛爾非對映異構體。這樣，工藝的總效率大大增加，並且原則上可以由此降低藥學活性成分的生產成本。
事實上，根據本發明，環氧化物外消旋混合物A和B只被轉化為完全地用於NBV製備的手性底物。
換句話說，本發明的工藝只產生具有適合於製備期望的l-NBV和d-NBV的立體化學的中間體，避免了有用的材料的損失。
本發明的另一個方面涉及下式的化合物 [(R)-2-((R)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯； [(S)-2-((S)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯； [(R)-2-((S)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯； [(S)-2-((R)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯； 作為用於製備d-NBV和l-NBV的有用的中間體。
本發明的另一個方面涉及(S，S)-Co(salen)或(R，R)-Co(salen)催化劑用於式I的末端環氧化物的拆分反應的用途。
本發明的另一個方面涉及(S，S)-Co(salen)和(R，R)-Co(salen)催化劑用於製備NBV的用途。
本發明的工藝的一個實用的實施方案包括如下步驟可選地將式Ia的化合物分離為外消旋混合物A和外消旋混合物B；使所述外消旋混合物A和B分別在適合的非外消旋的過渡金屬-配體催化劑配合物(優選為非外消旋的(R，R或S，S)salen Co催產劑配合物)的存在下進行胺解或水解的動力學拆分，分別得到對映體富集的式IIa或IIb的取代的醇以及對映體富集的式IIIa或IIIb的環氧化物；然後，將從拆分混合物A或混合物B得到的式IIa或IIb的取代醇轉化為其中立體化學得到保持的相應的環氧化物或氨基醇，並分別地與從混合物B或混合物A的拆分得到的對映體富集的式IIIa或IIIb的環氧化物或其相應的苄基氨基醇衍生物反應；然後根據已知的方法將與相應的苄基氨基醇衍生物反應得到的化合物轉化為d-NBV或l-NBV或其鹽。
應該理解，儘管結合其優選實施方案描述了本發明，但是本領域技術人員知道，可以有不脫離本發明的精神實質的其它實施方案。
為了更好地說明本發明，提供以下實施例。
實施例1 (R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇的合成. 將催化劑(R，R)-(-)-N，N』-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(29.6mg)溶解於甲苯(0.5ml)並用4-硝基苯甲酸(16.5mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時，期間顏色從橙紅色轉化為深棕色。
向催化劑的溶液加入(+)-[1S*(S*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(5.121g)和MTBE(6ml)並將得到的混合物用H2O(0.237g)處理。
將反應在25℃攪拌3小時，得到非均相的混合物。
將反應用庚烷(5ml)稀釋並且冷卻到0℃。在2小時之後，通過真空過濾收集固體並用庚烷/MTBE 1/1(10ml)漂洗，得到標題的二醇，為白色粉末(2.47g，HPLC純度99％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)6.82-6.73(3H，m)，4.10-4.03(1H，m)，3.89-3.75(3H，m)，2.93-2.74(2H，m)，2.65(1H，b)，2.10(1H，b)，2.04-1.90(2H，m)。
實施例2 (R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇的合成. 將催化劑(R，R)-(-)-N，N』-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(54.9mg)溶解於甲苯(2ml)並用乙酸(11mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時並且真空濃縮，得到粗的棕色固體。
將得到的催化劑殘餘物溶解於(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(1g)和MTBE(2ml)並將得到的混合物用H2O(0.046g)處理。
將反應在25℃攪拌21小時，得到非均相的混合物。
反應冷卻到0℃並且在1小時之後通過真空過濾收集固體並用MTBE(2ml)漂洗，得到標題的二醇，為白色粉末(0.417g，HPLC純度98％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)6.83-6.69(3H，m，Ar)，4.05-3.98(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)。
實施例3 (S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇的合成. 將催化劑(S，S)-(-)-N，N』-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(54.9mg)溶解於甲苯(2ml)並用AcOH(11mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時並且真空濃縮，得到粗的棕色固體。
將得到的催化劑殘餘物溶解於(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(1g)和MTBE(2ml)並將得到的混合物用H2O(0.046g)處理。
將反應在25℃攪拌21小時，得到非均相的混合物。
將反應冷卻到0℃並且在1小時之後通過真空過濾收集固體並用MTBE(2ml)漂洗，得到標題的二醇，為白色粉末(0.417g，HPLC純度98％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)6.83-6.69(3H，m，Ar)，4.05-3.98(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)。
實施例4 (R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇和(S)-2-(苄基氨基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙醇的合成. 部分A將催化劑(R，R)-(-)-N，N』-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(60mg)溶解於甲苯(5ml)並用4-硝基苯甲酸(34.9mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時並且真空濃縮，得到粗的棕色固體。
將得到的催化劑殘餘物溶解於(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(4g)和MTBE(4ml)並將得到的混合物用H2O(0.96g)處理。
將反應在25℃攪拌16小時，得到非均相的混合物。
反應用庚烷(4ml)稀釋並且冷卻到0℃。在2小時之後通過真空過濾收集固體並用庚烷/MTBE 1/1(4ml)漂洗，得到標題的二醇，為白色粉末(1.2g，HPLC純度99％，e.e.＞99％)。
部分B通過旋轉蒸發將濾液濃縮並將乙醇(10ml)和苄基胺(3.3g)加入到殘餘物中。將混合物加熱到80℃並且在2小時之後真空濃縮，得到油狀殘餘物。將其用甲苯(20ml)稀釋並且用H2O洗滌(3×20ml)。將有機相濃縮並將殘餘物通過用乙醇結晶進行純化，得到標題的苄基氨基-醇，為白色粉末(1.4g，HPLC純度94％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.37-7,27(5H，m，Ar)，6.82-6.67(3H，m，Ar)，3.9-3.7(4H，m)，3.0-2.95(1H，dd)，2.88-2.71(3H，m)，2,18-2,09(1H，m)，1,9-1,75(1H，m)。
實施例5 (S)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇和(R)-2-(苄基氨基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙醇的合成 部分A將催化劑(S，S)-(+)-N，N』-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(18.2mg)溶解於甲苯(3ml)並用4-硝基苯甲酸(10.8mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時並且真空濃縮，得到粗的棕色固體。
將得到的催化劑殘餘物溶解於(+)-[1S*(S*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(3g)和MTBE(4ml)並將得到的混合物用H2O(0.139g)處理。
將反應在25℃攪拌18小時，得到非均相的混合物。
反應用庚烷(8ml)稀釋並且冷卻到0℃。在2小時之後，通過真空過濾收集固體並用庚烷/MTBE 1/1(2ml)漂洗，得到標題的二醇，為白色粉末(1.24g，HPLC純度97.5％，e.e.＞99％)。
部分B通過旋轉蒸發將濾液濃縮並將庚烷/甲苯9/1(10ml)和苄基胺(2.48g)加入到殘餘物中。將混合物加熱到80℃並且在4小時之後使其回溫到室溫，通過真空過濾收集固體，得到標題的苄基氨基-醇，為白色粉末(0.94g，HPLC純度99％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.39-7,27(5H，m，Ar)，6.82-6.67(3H，m，Ar)，4.0-3.76(4H，m)，3.97-2.7(4H，m)，2.0-1.8(2H，m)。
實施例6 [(R)-2-((R)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯的合成 將催化劑(R，R)-(-)-N，N』-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(42mg)溶解於MTBE(2ml)並用4-硝基苯甲酸(22mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時，期間顏色從橙紅色轉化為深棕色。
向催化劑的溶液加入氨基甲酸苄基酯(116mg)並且加入MTBE(0.5ml)，將混合物在室溫攪拌0.5小時，然後加入(+)-[1S*(S*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(324mg)和MTBE(1ml)並且繼續攪拌過夜。
得到非均相的混合物，通過真空過濾收集固體並用MTBE(1.5ml)漂洗，得到標題的CBZ-氨基-醇，為白色粉末(HPLC純度99％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.37-7.27(5H，m，Ar)，6.82-6.72(3H，m，Ar)，5.34(1H，sb)，5.10(2H，s)，3.93-3.87(1H，ddd)，3.85-3.75(1H，m)，3.55-3.37(2H，m)，2.9-2.7(3H，m)，2.1-2.0(1H，m)，1.95-1.80(1H，m) 實施例7 [(S)-2-((S)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯的合成 將催化劑(S，S)-(+)-N，N』-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(14.5mg)溶解於甲苯(1ml)並用4-硝基苯甲酸(8mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時並且真空濃縮，得到粗的棕色固體。
向得到的催化劑殘餘物加入氨基甲酸苄基酯(97mg)，MTBE(0.5ml)和(+)-[1S*(S*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(250mg)並將混合物在室溫攪拌過夜。
得到非均相的混合物，通過真空過濾收集固體並用MTBE漂洗，得到標題的CBZ-氨基-醇，為白色粉末(HPLC純度99％，e.e.＞99％)。
實施例8 [(S)-2-((R)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯的合成 將催化劑(S，S)-(+)-N，N』-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(58mg)溶解於二氯甲烷(3.0ml)並用4-硝基苯甲酸(35mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時，期間顏色從橙紅色轉化為深棕色，然後將其真空濃縮，得到粗的棕色固體。
向得到的催化劑殘餘物加入氨基甲酸苄基酯(176mg)，MTBE(0.5ml)和(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(450mg)並將混合物在室溫攪拌過夜。
得到非均相的混合物，通過真空過濾收集固體並用MTBE漂洗，得到標題的CBZ-氨基-醇，為白色粉末(112mg，HPLC純度99％，e.e.＞99％)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.42-7.32(5H，m，Ar)，6.84-6.70(3H，m，Ar)，5.25(1H，s b)，5.14(2H，s)，3.97-3.91(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3,74-3.65(1H，m)，3.44-3.34(1H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.25-2.15(1H，m)，1.90-1.78(1H，m) 實施例9 [(R)-2-((S)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯的合成 將催化劑(R，R)-(+)-N，N』-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(29mg)溶解於二氯甲烷(1.5ml)並用4-硝基苯甲酸(16mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時，期間顏色從橙紅色轉化為深棕色，然後將其真空濃縮，得到粗的棕色固體。
向得到的催化劑殘餘物加入氨基甲酸苄基酯(175mg)，MTBE(0.5ml)和(+)-[1S*(R*)]-6-氟-3，4-二氫-2-(環氧乙烷-2-基)-2H-色烯(450mg)並將混合物在室溫攪拌過夜。
得到非均相的混合物，通過真空過濾收集固體並用MTBE漂洗，得到標題的CBZ-氨基-醇，為白色粉末(HPLC純度99％，e.e.＞99％)。
實施例10 2-氨基-1-[6-氟-(2R)-3H，4H-2-2色烯基]-(1R)-乙烷-1-醇的合成 在室溫向[(R)-2-((R)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯(0.250g)的無水甲醇(5ml)溶液加入10％Pd-炭(8mg)並且在氫氣氣氛下(3bar)攪拌。
在8小時之後，將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮，得到標題化合物(0.14g)，為油狀物。
實施例11 2-氨基-1-[6-氟-(2R)-3H，4H-2-2色烯基]-(1S)-乙烷-1-醇的合成 在室溫向[(S)-2-((R)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯(0.250g)的無水甲醇(5ml)溶液加入10％Pd-炭(8mg)並且在氫氣氣氛下(3bar)攪拌。
在8小時之後，反應混合物過濾並且濾液真空濃縮，得到標題化合物(0.14g)，為油狀物。
實施例12 (-)-(R，S，S，S)-α，α』-亞胺基-雙-(亞甲基)-雙-(6-氟-3，4-二氫-2H，1-苯並吡喃-2-甲醇)-鹽酸鹽的合成 通過旋轉蒸發將在實施例6中得到的母液濃縮並將殘餘物溶解於無水叔丁醇(5ml)。加入2-氨基-1-[6-氟-(2R)-3H，4H-2-2色烯基]-(1S)-乙烷-1-醇和催化量的BF3.O(Et)2並將得到的混合物回流4小時。
真空除去溶劑並且用鹽水洗滌，用乙酸乙酯提取並用Na2SO4乾燥。將揮發物濃縮並將殘餘物溶解於EtOH，使乾燥的HCl氣體通過溶液，形成標題的鹽酸鹽。
NMRδH(400MHz；CD3OD)6.84-6.74(6H，m)，4.12-3.89(4H，m)，3.52-3.18(4H，m)，2.96-2.77(4H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.05-1.86(2H，m)，1.83-1.72(1H，m)。
實施例13 (+)-(S，R，R，R)-α，α』-亞胺基-雙-(亞甲基)-雙-(6-氟-3，4-二氫-2H，1-苯並吡喃-2-甲醇)-鹽酸鹽的合成 通過旋轉蒸發將在實施例8中得到的母液濃縮並將殘餘物溶解於無水叔丁醇(5ml)。加入2-氨基-1-[6-氟-(2R)-3H，4H-2-2色烯基]-(1R)-乙烷-1-醇和催化量的BF3.O(Et)2並將得到的混合物回流4小時。
真空除去溶劑，用鹽水洗滌和用乙酸乙酯提取，並且用Na2SO4乾燥。將揮發物濃縮並將殘餘物溶解於EtOH，使乾燥的HCl氣體通過溶液，形成標題的鹽酸鹽。
NMRδH(400MHz；CD3OD)6.84-6.74(6H，m)，4.12-3.89(4H，m)，3.52-3.18(4H，m)，2.96-2.77(4H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.05-1.86(2H，m)，1.83-1.72(1H，m)。
實施例14 (S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇和(R)-2-(苄基氨基)-1-((R)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙醇的合成 部分A將催化劑(S，S)-(-)-N，N』-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)(12.0mg)溶解於甲苯(0.1ml)並用AcOH(6.6mg)處理。將溶液對空氣開放在室溫攪拌1小時並且真空濃縮，得到粗的棕色固體。
將得到的催化劑殘餘物溶解於(2R)-6-氟-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-3，4-二氫-2H-色烯(0.97g)，(2R)-6-氟-2-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-3，4-二氫-2H-色烯(0.97g)[(R，R)-，(R，S)-環氧化物非對映體混合物)]和MTBE(2.36ml)並將得到的混合物用H2O(0.099g)處理。
將反應在25℃攪拌24小時，得到非均相的混合物。
將反應冷卻到5℃並且在1小時之後通過真空過濾收集固體並用MTBE(2.8ml)漂洗，得到標題的二醇，為白色粉末(0.613g，HPLC純度97.7％，e.e.＞99％)。
部分B將濾液根據實施例5部分B中所述的實驗方法進行處理，得到標題的苄基氨基-醇，為白色粉末。
NMRδH(400MHz；CDCl3)6.83-6.69(3H，m，Ar)，4.05-3.98(1H，m)，3.90-3.80(3H，m)，2.91-2.74(2H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.39-7,27(5H，m，Ar)，6.82-6.67(3H，m，Ar)，4.0-3.76(4H，m)，3.97-2.7(4H，m)，2.0-1.8(2H，m)。
實施例15 (R)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷-1，2-二醇和(S)-2-(苄基氨基)-1-((S)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙醇的合成 根據實施例14中所述的實驗方法進行處理，但是在(R，R)-(-)-N，N』-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicylidene))-1，2-環己烷-二氨基-鈷-(II)催化劑的存在下，對(S，R)-，(S，S)-環氧化物非對映體混合物進行水解動力學拆分，得到標題的二醇和苄基氨基-醇化合物，為白色粉末。
權利要求
1.用於分離下式的外消旋的末端環氧化物的方法，
其中R是下式的基團，
用於得到對映體富集的下式的被取代的醇，
其中X是羥基或氨基；
以及分別地得到對映體富集的下式的環氧化物，
所述方法包括在非外消旋的過渡金屬-配體催化劑配合物的存在下進行水解或胺解的動力學拆分。
2.權利要求1的方法，其中所述配體是手性的salen配體。
3.權利要求1或2的方法，其中所述過渡金屬是Co。
4.權利要求1的方法，其中非外消旋的過渡金屬-配體催化劑配合物是Co-(salen)催化劑配合物。
5.權利要求4的方法，其中非外消旋的催化劑配合物是(S，S)-Co(II)(salen)催化劑或(R，R)-Co(II)(salen)催化劑。
6.權利要求4的方法，其中非外消旋的催化劑配合物選自(S，S)-Co(III)-(salen)-(對硝基苯甲酸化物)、(R，R)-Co(III)-(salen)-(對硝基苯甲酸化物)、(S，S)-Co(III)-(salen)-(乙酸化物)和(R，R)-Co(III)-(salen)-(乙酸化物)。
7.權利要求1的方法，其中催化劑配合物的量相對於式I的化合物為0.01到10mol％。
8.權利要求7的方法，其中所述量為0.01到5mol％。
9.權利要求8的方法，其中所述量為0.05到1mol％。
10.權利要求1的方法，其中所述水解或胺解的動力學拆分包括在非外消旋的過渡金屬-配體催化劑配合物的存在下使親核試劑接觸式I的化合物的外消旋混合物或非對映異構體混合物。
11.權利要求10的方法，其中接觸步驟在約-10℃到約50℃的溫度進行。
12.權利要求11的方法，其中接觸步驟在大約室溫進行。
13.權利要求10的方法，其中所述親核試劑是水、氫氧化物、羧化物、氨基甲酸化物、疊氮化物或醯亞胺。
14.權利要求13的方法，其中所述親核試劑是水。
15.權利要求13的方法，其中所述親核試劑是氨基甲酸苄酯。
16.權利要求10的方法，其中所述動力學拆分包括
a)將催化劑配合物溶解在適合的非質子性或質子性溶劑中；
b)通過在有機酸或無機酸的存在下與適合的氧化劑反應而活化催化劑配合物；
c)使活性的催化劑配合物接觸式I的化合物外消旋混合物或非對映異構體混合物以及適合的親核試劑；和
d)將反應混合物過濾。
17.權利要求10的方法，其中所述動力學拆分包括
a』)使氧化劑接觸混合物，所述混合物包括式I的外消旋化合物或非對映異構體化合物、非外消旋的催化劑配合物、有機酸或無機酸和適合的親核試劑；和
b』)將反應混合物過濾。
18.權利要求16或17的方法，其中所述氧化劑是氧氣。
19.權利要求18的方法，其中氧氣以空氣的形式引入。
20.權利要求16或17的方法，其中在活化催化劑配合物時使用有機的布朗斯臺德酸。
21.用於分離下式的外消旋的末端環氧化物的方法，
得到對映體富集的下式的被取代的醇，
其中X是如上述定義的；
以及分別地得到對映體富集的下式的環氧化物，
所述方法包括在非外消旋的過渡金屬-配體催化劑配合物的存在下進行水解或胺解的動力學拆分。
22.權利要求21的方法，其中所述水解或胺解的動力學拆分是對部分拆分的非對映異構體混合物形式的式Ia的化合物進行的，
23.權利要求21的方法，其中所述水解或胺解的動力學拆分是對部分拆分的外消旋的混合物形式的式Ia的化合物進行的，
24.權利要求23的方法，其另外包括將式Ia的四種立體異構體部分拆分為混合物A和混合物B。
25.用於製備NBV的方法，包括根據權利要求1分離外消旋的末端環氧化物。
26.下式的化合物
[(R)-2-((R)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯；
[(S)-2-((S)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯；
[(R)-2-((S)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯；
[(S)-2-((R)-6-氟-色滿-2-基)-2-羥基-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
27.(S，S)-Co(salen)或(R，R)-Co(salen)催化劑配合物在分離式I的外消旋的末端環氧化物中的用途。
28.(S，S)-Co(salen)或(R，R)-Co(salen)催化劑配合物在製備NBV中的用途。
全文摘要
本發明涉及製備奈必洛爾的方法，更特別地涉及用於合成對映體富集的6-氟色滿醇或下式的環氧化物衍生物的改進方法，其中R和X如說明書中定義的；作為用於製備奈必洛爾的有用的中間體。
文檔編號C07D407/04GK101541791SQ200780043750
公開日2009年9月23日 申請日期2007年11月23日 優先權日2006年11月27日
發明者E·尤爾魯奇, P·馬拉格尼, L·科塔爾卡, J·弗萊託 申請人:Zach系統股份公司