二氫吡啶類鈣拮抗劑化合物及其製備方法與醫藥用途的製作方法

2023-10-11 21:11:39 1

專利名稱：：二氫吡啶類鈣拮抗劑化合物及其製備方法與醫藥用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及二氫吡啶類鈣拮抗劑化合物，並提供了它們的製備方法及其在治療心血管疾病方面的應用。
背景技術：
：鈣拮抗劑，又稱鈣通道阻滯劑，能抑制跨膜鈣內流及細胞內的鈣釋放，降低細胞內游離鈣濃度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力；使平滑肌細胞鬆弛，血管擴張，降低外周血管阻力。臨床上鈣拮抗劑主要用於治療高血壓、心絞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等，是一類應用廣泛的心血管藥物。隨著越來越多的新藥上市，其中尤以二氫吡啶類引人注目，不但降壓療效確切，而且副作用小，價格便宜，已經成為臨床一線藥物。作為第一個上市的二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平(l)，其側鏈酯基結構呈電中性，因而水溶性差、吸收不好；尼卡地平(2)酯基上引入了水溶性好的氨基側鏈，有了較好的吸收效果，但因為肝臟的首過效應或在體內代謝太快而不具有長效鈣拮抗作用。我們在尋找新的二氫吡啶類藥物時，設想用一個芳香支鏈取代的哌嗪基代替尼卡地平類藥物結構中酯基側鏈的氨基結構，通過芳香支鏈的脂溶性和大的取代基團空間位阻，影響藥物與受體的結合，從而改變藥物的藥代學性質，延遲代謝。根據這一設想，合成了一系列哌嗪基烷基酯的二氫吡啶類化合物。formulaseeoriginaldocumentpage6
發明內容本發明要解決的技術問題是如何應用藥物設計的基本理論，結合計算機輔助藥物設計手段，設計併合成一系列具有較好的鈣拮抗活性的新型二ii吡啶類化合物，並對其進行抗高血壓活性篩選，以期獲得抗高血壓活性比現有藥物更好的新型抗高血壓藥物，用於高血壓疾病的治療。本發明的另一個目的是提供製備這些化合物的方法。本發明的進一步目的是提供這些化合物在治療心血管疾病方面的應用.為解決上述問題本發明提供如下技術方案-通式(I)化合物或其藥用鹽其中，R,代表取代的或無取代的雜環、芳環或芳烷基，取代基可以是C,-C4烷基、d-Ci烷氧基、滷素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羥基。Ra代表d-G烷基，該烷基任選地帶有羥基或C,-Ce烷氧基取代基。R,和^相同或不同，各自獨立地代表氫、滷素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或d-C^烷基、C'-C一烷氧基、d"C,鏈烯基、d-C4炔基。R;和i^相同或不同，代表C,(烷基，該烷基任選地帶有羥基或C,-C,烷氧基取代基。X代表0、S或單鍵。m=0-6，n=l-6,且m和n可相同或不同。通式UI)化合物或其藥用鹽其中R,、R2、R:,、R4、Rs、R*、X、n定義同上。根據本發明，R,優選2-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、對硝基苯基、對甲基苯基、二苯甲基；R2優選甲基、乙基；Ra優選氧；R^優選3-硝基；Rs和Re均優選甲基，X優選0或單鍵；m優選0、1、2、3;n優選2、3、4。根據本發明，其藥用鹽包括通式(I)化合物、通式(II)化合物與下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、富馬酸。其中優選的藥用鹽是通式(I)、通式(II)化合物的單鹽酸鹽6n'7或雙鹽酸鹽。優選的通式(I)化合物、通式(n)化合物或其藥用鹽包括1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(I,);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(I2);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯(I3);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(14);1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽(15);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽(1);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(l7):1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽(K);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(")；1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(I,。)；1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯(I,，)；1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(I,2);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽(K，)；1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽(I");1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯(IJ;1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯(IJ:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(I,》；1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(Iw);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽(II,);1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(II2);1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽(II.，)。通式化合物(I)的製備方法為通式Ib與通式Ic發生取代反應或通式Ia與通式Id發生取代反應。具體如下通式Ib在NaOH催化下與通式Ic發生取代反應；或者通式Ib在三乙胺催化下與通式Ic發生取代反應；或者通式Ib直接與通式Ic發生取代反應。通式Ia在NaOH催化下與通式Id發生取代反應；或者通式Ia在三乙胺催化下與通式Id發生取代反應或者通式Ia直接與通式Id發生取代反應。其中R,、Ra、Ra、R4、R6、Rs、X、m定義同上,Y為滷素原子。通式化合物(II)的製備方法為:通式Ib在三乙胺催化下與通式IIa發生加成反應。其中R,、R2、R3、IR5、Ra、X、n定義同上。通式化合物Ib的製備方法為通式Ia與哌嗪發生取代反應。本發明涉及的部分化合物結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage11imageseeoriginaldocumentpage12為獲得其藥用鹽，可用通式(I)化合物或通式(II)化合物與酸反應形成加成鹽。本發明還提供含有通式(I)化合物或通式(II)化合物^其藥用鹽作為活性成分的抗心血管藥物組合物。藥物組合物中含有藥物活性成分和藥物可接受的載體，其中的活性成分在組合物中的重量比為0.01-99.99%,藥物可接受的載體在組合物中的重量比為0.01-99.99%。藥物組合物以適合藥用的製劑形式存在。藥用的製劑選自片劑、膠囊劑、口服液、合劑、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、粉針劑、凍乾粉針劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、滴劑、貼劑等製劑形式。本發明的藥物組合物，作為單位劑量的製劑形式，每劑中含有的本發明藥物活性成分的量為0.lmg-1000mg，所述每劑指的是，每一製劑單位，如片劑的每片，膠囊的每粒，也可指每次服用劑量，如每次服用100mg。本發明的藥物組合物在製備成粉劑，片劑，膠囊，栓劑，軟膏形式的固體或半固體藥物製劑時，可使用固體載體。可使用的固體載體選自稀釋劑、崩解劑，調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、膨脹劑等中的一種或多種物質，或可為包封物質。適宜的固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低沸點蠟、可可脂等。由於它們易於給藥，片劑，粉劑、膠襄屬於最佳口服固體製劑。本發明的液體製劑包括溶液、懸液和乳液。例如，非胃腸道給藥的注射製劑可為水或水-丙二醇溶液形式，調節其等滲度，pH等使適於活體的生S條件。液體製劑還可製成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通過將活性成分溶解在水中；再加入適量的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑，來製備口服水溶液。可將微粒化的活性成分分散在粘性物質如天然和合成膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它已知懸浮劑中製備適於口服的水懸液。為了易於給藥及劑量均一，將上述藥物製劑配製成劑皇單位形式是特別有利的。製劑的劑量單位形式指適於作為單一劑量的物理分離單位，每個單位含有產生所期望的治療效果的計算好的預定量的活性成分。這種劑量單位形式可為包裝^式，如片劑、膠囊或裝在小管或小瓶中的粉劑，或裝在管或瓶中的軟膏、凝膠或霜劑。雖然劑量單位形式中所含活性成分的量可以變化，但一般根據所選擇活性成分的效力，調節在1-800mg範圍內。本發明的給藥劑量可隨著病人的需要、欲治療的嚴i性、所選化合物等而變化。本領域技術人員可按常規方法確定適於某種情況的優選劑量。一般，開始治療的量低於潔性成分的最佳劑量，然後逐漸增加給藥劑量，直到達il」最佳治療效果。為方便起見，總的日劑量可分為幾部分，分數次給藥，如每日l-4次，每次服用1-10個劑量。以下通過試驗數據說明本發明的有益效果本發明化合物對KC1所致的離體大鼠主動脈環收縮的影響本發明共合成了21個新的二氫吡啶類化合物，現選擇其中部分化合物進行藥理活性試驗。實施方案可參見(周新妹，姚泰，夏滿莉等，槲皮素與蘆丁對大鼠主動脈環的舒張作用及機制，浙江大學學報(醫學版)2006，35(1),29-33)。1.實驗材料1.l藥物和試劑對照品苯磺酸左旋氨氯地平，化合物L、Is、IB、IM、IL均由中國藥科大學藥物化學教研室提供。去甲腎上腺素(上海禾豐製藥有限公司)和乙醯膽鹼(上海試劑二廠)，其他試劑均為分析純。1.2主要儀器BL—410生物機能實驗系統和HW-400S恆溫平滑肌槽均為成都泰盟科技有限公司生產。1.3實驗動物雄性SD大鼠，240~260g，由江寧青龍山動物繁殖場提供。合格證號SCXK(蘇)2002-0018。2.實驗方法2.1KrebsHenseleit(K-H)營養液配製NaCl:118.3隱ol/L，KC1:4.7mm。l/L,CaCl2:2.5minol/L，MgSO,,7H20:1.2鵬ol/L,KH2P04:1.2,1/L，NaHC03:25畫1/L，glucose:11.1腦1/L。2.2胸主動脈環的製備及張力測定雄性大鼠擊頭致昏，迅速取胸主動脈，置於通以95%02+5%002混合氣體的1(-11液中，小心去除周圍結締組織後將血管剪成約3mm寬的血管環，避免過度牽拉，以防損傷內皮。將血管環懸掛於含30mlK-H液的浴槽內，持續通以95%02+5%002的混合氣體，保持溫度(37土0.5t),將靜息張力調至2.0g。平衡2h,期間每15min換液l次。檢驗血管內皮活性待動脈環穩定後，換液l次，浴槽中加入lumol/L的NA,收縮達峰值15min後，加入lumol/L的Ach，若加Ach後使NA預收縮的血管舒張大於60W,則認為內皮完整。反之，則認為內皮被破壞。選擇內皮完整的胸主動脈環進行實驗，換液穩定後;s加80ramol/LKC1誘發最大收縮幅度後依次累計給藥使藥物濃度分別達到0.05nraol/L，0.1麵1/L，0.5師1/L，lwmol/L,2ymol/L，4umol/L,lOumol/L,記錄張力變化。對血管舒張程度以抑制率表示，即KC1誘m收縮最大張力與加入不同濃度藥物後的血管張力之間的差值，該差值與KCl誘發最大收縮幅度的比值反映血管舒張程度。各藥物組的動脈環標本數為6例，即實驗重複6次。3.實驗結果如表l所示，化合物L、Is、I"Im、112對KC1所致的完整內皮血管環收縮有抑制作用，其IC5。分別為2.0、0.5、1.9、0.2、0.8umol/L,均小於對照品苯磺酸左旋氨氯地平的IC5。值4.1nmol/L，可見I"Is、"、1"、112的活性均強於對照品苯磺酸左旋氨氯地平,其中15和Im活性最強；表l化合物對KC1所致的離體大鼠主動脈環收縮的舉響(X土51,n-6)tableseeoriginaldocumentpage15其他化合物均具有相同或類似的生物活性，在此不再一"Lj!j舉。本發明的化合物或其藥用鹽在治療心血管疾病中顯示出優良的受體結合力，使代謝延長，生物利用度提高，副作用減少，具有廣泛的應用價值。具體實施例方式以下通過實施例進一歩說明本發明，但不作為對本發明的限制。實施例l:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-1-哌嗪基)乙基酯(Ib,)1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-氯乙基酯(Ia,)11.84g(30腿o1),無水哌嗪7.76g(90mrao1),乙腈60ml，攪拌，回流3h，減壓濃縮，加入二氯甲烷40ml，攪拌，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液姨JJ濃縮，殘留物矽膠柱層析(乙酸乙酯丙酮，3:1)分離得到淡黃色固體8.66g,收率65%，即166169。C。1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-l-哌嗪基)丙基酯(Ibz)，1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-l-哌嗪基)丁基酯(Ib》參照合成Ib，方法合成。實施例2:1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯U化合物Ib,1.33g(0.003mo1)，Ic20.602g(0.003mol),氫氧化鈉O.12g(0.003mol),甲苯10ml，攪拌，回流2h，減壓濃縮，加入二氯甲烷10ml，攪拌，水洗，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，7:l)分離得到黃色油狀物1.30g，收率71%。ESI-MS(m/z):609.3[M+H]+IR(cm—'):3550,3340，3085，2961,2924，2852，2816,1700,1528,1503,1457,1348,1260，1212，1095，1020，802，704，702,678'H-NMR(CDC1:,):Sl.99(2H，m，-N20),2.34(6H，s，C2.B-CH:I)，2.46—2.58(12H，m，-COOCH2,p丄p匿力jdiie-H,-N20),3.61(3H，s,-COOCH:,),3.82(3H's，-OCH:,)，4.02-4.16(4H，m，-COOCH2,-CH20)，5.07(1H,s，CrH),5.75(1H，brs，-NH),6.87(4H,m，methoxyphenyl—H),7.33(1H,t,Nitrophenyl5-H),7.6(1H,d，Nitrophenyl6-H)，7.98(1H,d,Nitrophenyl4-H),8.06(1H,m,Nitr叩henyl2_H)頭'施例3:1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(12)參照I,合成方法，由I、和IC2製得，收率65.5%。ESI-MS(m/z):623.3[M+HFIR(cirf畫)3344,2963，2815，1700，1528,1504,1348，1261，1069，1020,800，742,703'H-隨R(CDC1:,)SI.79(2H，m,-C00CH2Qi2CH2N),2.04(2H,m'-N20)，2.27(2H,t,-C00CH2，2.32(6H,s,C2.「CH3),2.46-2.58(10H,m,piperazidine-H,-NC)，3.64(3H，s，-C00CH3)，3.85(3H，s,-OCH.，)，4.02-4.16(4H,m,-C00CH2,-CH20),5.07(1H,s,C廠H)，5.86(1H'brs，-NH)，6.89(4H，m,methoxyphenyl—H),7.33(1H,t，Nitrophenyl5_H)，7.6(lH，d,Nitrophenyl6-H)'7.98(1H,d，Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，m,Nitrophenyl2-H)實施例4:1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯(13)參照I,合成方法，由lb3和Ic2製得，收率69.7%。ESI-MS(m/z):637.3[M+H]+IR(cnT畫)3344,3080，2963，2814,1701，1530，1506，1350，1262,1213，1020,805，741,703'H—NMR(CDC13):81.48(2H，m,—C00CH2CH2Qi2CH2N)，1.61(2H，m，-C00CH2CB2CH2CH2N)，2.02(2H，ra，-NCHaCHaCHijO),2.29(2H，t，-C00CH2CH2CH2Qi2N),2.36(6H，s，C2,e-CH:,)，2.50-2.60(10H，m，piperazidine-H，-NCg2CH2CH20)，3.64(3H，s，-C00CH:,)，3.85(3H,s,-OCH:,)，4.02-4.16(4H,m，-C00CH2,-CH20),5.08(1H，s，CrH),5.86(1H，brs廣NH),6.90(4H，m，methoxyphenyl-H)，7.37(lH，t,Nitrophenyl5-H),7.6(1H，d，Nitrophenyl6-H),7,98(1H,d,Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，m,Nitr叩henyl2-H)實施例5:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(I》化合物Ib21.37g(0.003mol)，Ic,0.693g(0.003mol)，氫氧化鈉0.12g(0.003mol)，甲苯10ml，攪拌，60'C反應lh，減壓濃縮，加入二氯甲垸10ml,攪拌，水洗，有機層無水硫酸鈉十燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分離得到黃色油狀物，溶於無水乙醚5ml，室溫下通入乾燥HC1氣體至溶液PH=2,過濾，乾燥得到淡黃色粉木1.53g，收率75%，mpl73175X:。ESI-MS(m/z):609.3[M+H]+IR(cm—'):3424,2950，2837,1693，1527，1503,1349，1254,1213，1120,1095,1018,745,705'H-NMR(CDC1:,):Sl.81(2H，m，-C00CH2Q12CH2N),2.31(2H，t，—COOCH2CH2Qi2N)，2曙37(6H，s，C2.B-CH3)，2.44(4H，brs，-CH2NCH2),2.61(4H,brs,-CH2NCH》，2.84(2H，t，-NQi2CH20)，3.64(3H，s，-COOCH:,),3.85(3H,s,-0CH3),4.12(4H,m,-COOCH2，-CH20)，5.08(1H，s，C4-H)，5.73(1H,brs，-NH),6.90(4H，m,methoxypheny1-H)，7.37(1H,t，Nitr叩henyl5-H),7.62(1H，d，Nitr叩henyl6-H)，7.98(1H，d，Nitrophenyl4-H),8.09(1H，m,Nitr叩henyl2，H)實施例6:1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，、5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽(15)參照I,合成方法，由lb3和Ic,製得，收率73%,mpl6'3166r。ESI-MS(m/z):623.3[M+H]+IR(cm—'):3426，2949，1692，1502，1348,1254,1215，1:122，1020'，746'H-NMR(CDCL):51.45(2H，m，—C00CH2CH2CH2CH2N),1.61(2H,m,—COOOW^CH^HaN)，2.31(2H，t，-C00CH2CH2CH2Qi2N)，2.36(6H，s，C2.6-CH3)，2.45(4H,brs，，CH2NCH2),2.61(4H，brs,-CH2NCH2)，2.85(2H，t,-),3.64(3H,s,-COOCH，)，3.85(3H，s，-線)，4.05(2H，m,-C00CH2)，4.15(2H，t，-CH20),5.08(1H,s，C4-H)，5.74(1H，brs，-NH)，6.90(4H，m，methoxyphenyl-H),7.36(1H，t，Nitrophenyl5-H),7.61(1H，d,Nitrophenyl6;H),7.98(1H，d，Nitrophenyl4-H)，8.09(1H,m，Nitrophenyl2-H)實施例7:1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽(16)化合物Ib,1.33g(0.003mol)，Ic30.738g(0.003mol),甲苯10ml，攪拌，加入6NNaOH溶液0.5ml，80'C反應2h，減壓濃縮，加入二氯甲烷10ml，攪拌，水洗，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分離得到黃色油狀物，溶於無水乙醚5ml，室溫下通入乾燥HCl氣體至溶液PH-2，過濾，乾燥得到淡黃色粉末0.63g，收率31.9%，mpl70173'C。ESI-MS(m/z):655.3[M+H]+IR(cnf'):3402,3198，2949，2422，1694，1526,1490,1348，1213,1019，744,703'H-NMR(CDCL):82.30-2.70(18H,m,-COOCIIaCUAC2.CI13，2X-NCH2CH2N，-NC&CH20)，3.58(2H,t，-CH20)，3,63(3H，s,-COOCH;,),4.13(2H，m'-COOQ^C，.5.09(IH，s，"-H)'5.37(1H,s，-CHO),5.70(1H，brs,-NH),7.20-7.40(11H't，m-Nitrophbriyl5-H,Diphenylmethyl-H),7.65(1H,d,m-Nitr叩henyl6-H),7.98(1H,d,m-Nitr叩l^r^14-H)，8.09(1H,s,m-Nitr叩henyl2-H)實施例8:1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(17)參照Ie合成方法，由I匕和Ic，製得，收率32.2%，rapl59162C。ESI-MS(m/z):669.3[M+H]+IR(cnf'):3408，3201，3064，2949，2837,2442,1692，1526,1491,1348,1214,1118，1019，745,704'H-隨R(CDCl.,):SI.79(2H，m'-COOCH2Qi2CH2),2.30-2.64(16H,ra，-C00CH2CH2C&,C2.6—CH3,2X-NCH2CH2N)，2.71(2H,t,—Nq^CHijO),3.59(2H,t，—CH20),■3.64(3H，s,—C00CH3)，4.07(2H，m,—COOQiCHjCHa)，5.08(1H，s，C4—H)，5.37(1H's，一CHO)，5.82(IH，br，-NH)，7.20-7.40(11H，m，m-Nitrophenyl5—H，Diphenylmethyl-H),;7.61(1H,d'm—Nitrophenyl6—H),7.99(lH，d'm-Nitr叩henyl4-H),8.09(1H，s,m-Nitroi)henyl2-H)實施例9:1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽(1)化合物Ib，2.22g(0.005mol)，Ic41.08g(0.005mol),氫氧化鈉O.2g(0.005mol)，二氯甲烷10ml，攪拌，回流lh，反應液水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分離得到黃色油狀物，溶於無水乙醚5ml，室溫下通入乾燥HCl氣體至溶液PH-2，過濾，乾燥得到淡黃色粉末l.70g，-收率52.396，mpl82185"。ESI-MS(m/z):580.3[M+H]+IR(cnf'):3373,2956,2874，2815，2773，1698，1528,1513，1340,1210,1094,1010,742,709lH-NMR(CDC1曙，)52.36-2.60(16H,m，-C00CH2Qi2N,C2.a-CH,，，piperazidine-H),3.57(2H，s，~CH「p-Nitrophenyl),3.65(3H,s,—C00CH3),4.12-4.19(2H,ra,-C00Qi2CH2N)，5.丄0(1H's，C廠H)，5.72(lH,brs,-NH),7.36(1H,t,m—Nitrophenyl5—H,Diphenylmethl-H),7.49(2H,d，p-Nitr叩henyl2-H,6-H)，7.64(1H,d'm-Nitr叩henyl6-H)，7.98(1H,d'm-Nitrophenyl4-H)，8.01(IH，s，m-Nitrophenyl2-H),8.17(2H，d,p-Nitrophenyl3-H,5-H)實施例10:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基節基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(I》參照Ih合成方法，由lb2和Ic^製得，收率42.3%，mpl7017ir。ESI-MS(m/z):616.2[M+Na]+IR(cnf'):3424，2954，1690,1525,1487，1349,1215,807，742'H—NMR(CDC1》SI.78(2H,q,—COOCHsC&CHiN),2.31—2.60(l'徹,m,-C00CH2CH2Qi2N'C2.e_CH3，2X—NCH2CH2N),3.58(2H，s，—CH2—p—Nitrophenyl),3.65(3H，s;—C00CHJ,4.09(2H,m，—C00CH2CH2CH2N)，5.08(1H's,C「H)，5.85(1H，brs'-NH)，7.37(1H，t，m-Nitr叩henyl5-H)，7.49(2H，d，p-Nitrophenyl2-H'6-H)，7.62(1H，d，m-Nitrophenyl6-H)，7.98(1H，d，m-Nitrophenyl4-H),8.10(lH,s'm-Nitrophenyl2-H),8.16(2H，d,p-Nitr.Qphenyl3-H,5-H)頭'施例ll:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(11U)參照I合成方法，由Ib!和Ic;製得，收率32.7%，地163165"C。ESI-MS(m/z):563.3[M+H]+IR(cm—'):3424,2954，1690，1525，1487，1349，1215,、807，742'H-NMR(CDCL):SI.56(3H，s，-CH3)，1.77(2H，q,—C00CH2C^CH2N),2.30—2.60(16H'm，—C00CH2CH2Q|2N，C2.e-CH3，2X-NCH2CH2N)，3.45(2H，s，_CH2-p-Methyli)lienyl)，3.65(3H，s，—C00CH曙，)，4.10(2H，m，-COOC&CHzCHaN),5.09(1H's，C「H)，5.68(lH;;brs，-NH),7.15(4H，m，p-Methylphenyl2-H,3-H,5-H,6-H),7.43(1H，s，m-Nitrophenyl5-H),7.62(1H'd，m-Nitr叩henyl6-H)，8.00(lH,d,m-Nitrophenyl4-H),8.09(1H's'ra-Nitr觸enyl2_H)實施例12:1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5二吡啶二羧酸甲酯2-(N_4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯(In)化合物Ia,1.97g(0.005mol)，Id,鹽酸鹽l.52g(0.(J05mo1),三乙胺O.2ral，在甲苯中回流2h,減壓濃縮，加入二氯甲垸20ml，INNa0H溶液10ml，撿拌，有機層水洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分離得到黃色固體1.80g，收率61.09t，mpll5120"C。ESI-MS(m/z):589.2[M+H!T19IR(cm國')3441，3258，3221,3100，2953,1704,1681，1529,906,710'H-NMR(CDC1曙，)82,39(6H,d,C-CH:,),2.67(6H,m,-C00GH2Qi2N，-CH2NCH2),3.01(4H,s,-CH2NCH2),3.65(3H,s,-C00CH:,)，4.20(2H'tn,-COOCHj),5.12(1H,s,C「H),5.71(1H，brs,-NH)，6.93(1H，m,Dichlorophenyl5_H)，7.14(2H，tn，Dichlorophenyl4-H,6-11),7.38(1H't,m-Nitrophenyl5-H),7.66(1H,d，m-Nitrophenyl6-H),7.99(1H,d,m-Nitr叩henyl4-H),8.11(1H，m,m-Nitrophenyl2-H)實施例13:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(IJ化合物I04g(0.005mol),Id,鹽酸鹽1.52g(0.005mol)，三乙胺0.2ral，在甲苯20ml中回流2h，減壓濃縮，加入二氯甲垸20ml，INNa0H溶液'10ml，攪拌，有機層水洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分離得到黃色固體，溶於無水乙醚10ml，室溫下通入乾燥HCl氣體fe溶液P^2,過濾，乾燥得到淡黃色粉末L79g，收率53.1%，mpl78180"C。ESI-MS(m/z):603.2[M+H]+IR(cm—'.):3416,2950,1693，1526，1348,1213,956,699'H-NMR(CDC1:,):82.36(6H,d'C2,e-CH3)，2.45(2H,m,-COOCHBCH2Qi2N),2.65(4H,s,-QiJOW^)，3.09(4H,s，-CH風),3.65(3H,s,-C00CH3)，4.12(2H,m，—C00CH2)，5.10(1H，s,C4-H),5.85(1H，brs，-NH)，6.93(1H，m，2,3-Dichlorophenyl5-H)，.7.14(2H，m'2，3-Dichlorophenyl4-H&6-H)，7.38(lH,t，m-Nitrophenyl5-H)，7.63(1H，d，m-Nitrophenyl6-H)，7.99(lH，d,m-Nitrophenyl4-H)，8.11(1H，m,m-Nitrophenyl2-H)實施例14:1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽(I,3)參照Iu合成方法，由I勤和Id,鹽酸鹽製得，收率66.0%,mpl70173TC。ESI-MS(m/z):617.3[M+Hr。IR(cnf'):3363，2954，2827，1702，1652，1527,1348，1215，949,781,709'H-NMR(CDCU:81.49(2H'm，-C00CH2CH2Q12CH2N)，1.65(2H,ra，-C00CH2Q12CH2CH2N),2.38(8H，m,C2,CH3，-C00CH2CH2CH2CliN)，2.58(4H，s,—CH2NCH2)，3.05(4H，brs,-CH2NCH》，3.65(3H,s,-COOCH,)，4.06(2H，m，—C00C&CH2CH2CH2N)，5.IO(IH,s，C，-H)，5.72(1H,brs,-NH),6.95(1H，m，Dichlorophenyl5—H)，7.14(2H,m,Dichlorophenyl4，6—H),7.37(1H't,m-Nitrophenyl5-H),7.64(1H,d，m-Nitrophenyl6-H)，7.99(1H，d,m—Nitfophenyl4-H),8.11(1H,m，m-Nitrophenyl2-H)實施例15:1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽(Ih)化合物Ia,1.97g(0.005mo1)，Id21.19g(0.005mol),氫氧化鈉O.2g(0.005mol)，乙腈15ml，攪拌，60X:反應lh,減壓濃縮，加入二氯甲垸15ml，水15ml，攪拌，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，8:1)分離得到黃色油狀物，溶丁無水乙醚5ml，室溫下通入乾燥HCl氣體至溶液Pb2，過濾，乾燥得到淡黃色粉末L25g,收率37.6%,mpll2115""C。ESI-MS(m/z):595.3[M+H]+IR(cnT'):3409,3197,2951，1696,1503，1215，1123，748'H-NMR(CDC1:,):Sl■99(2H，m，—COOCH2CH2N)，2.37(6H,s,C2,6—CH3)，2.59(8H,m,2X-NCH2CH2N),2.83(2H,t,—NC&CH刀)，3.64(3H，s,—C00CH》，3.85(3H，'s,—0CH3),4.14(4H，m，—C00CH2,—CH20),5.10(1H,s，CrH)，5.86(1H，brs,-NH),6.91(4H,m，methoxyphenyl-H)，7.36(1H,t，Nitrophenyl5-H)，7.64(IH，d，Nitrophenyl6-H)，7.97(IH，d，Nitrophenyl4-H)，8.09(1H,m，Nitrophenyl2-H)實施例16:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯(Il5)化合物Ia2.29g(0.005mol)，Id21.19g(0.005mol)，氫氧化鈉O.2g(0.005mol),甲苯10ml，攪拌，回流2h，減壓濃縮，加入二氯甲烷15ml，水l5ml，攪拌，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分離得到黃色油狀物1.17g，收率37.6%。ESI-MS(m/z):609.3[M+HFIR(cnf'):3344，3068，2939,1697，1528，1504,1455，1348,1252,1212，1022，960,742，706'H-NMR(CDC1:,):81.23(3H，t,-C00CH2Qi,)，2.35(6H，s,C^"CH:0，2.50-2.65(10H,m,-C00CH2Q12N,piperazidine-H)，2.85(2H,t,-NCH，)，3.84(3H,s,;-0CH，)，4.08(2H,q,—C00C壓CH,),4.02-4.16(4H,ra,-C00CH2,-C,5.07(1H,s,C廣H)，5.81(1H,brs，-NH)，6.90(4H,m，methoxyphenyl-H)，7.36(1H，t，Nitrophenyl5-H)，7.64(1H,d，Nitrophenyl6-H)，7.98(1H，d,Nitr叩henyl4-H)，8.10(1H,m，Nitrophenyl2-H)實施例17:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯(11B)參照I,s合成方法，由Ias和I山製得，收率32.1%。ESI-MS(m/z):623.3[M+H]+IR(cnf'):3343，3082，2945,2818,1697,1528，1504,1348，1307，1253,1211'1121,1096，1021，8(H，742，705，679隨R(CDC1:,):Sl.22(3H，t，-C00CH2Cli,)，1.77(2H，m,—C00CH2Q12CH2N)，2.27(2H,m，—C00CH2CH2CJP)，2.36(6H,s，C2.B-CH:,)，2.44(4H,brs,-CH2NCH》，2.61(4H，br，-CH2NCH》，2.86(2H,t，-NQ12CH20)，3.84(3H，s，-OCH:,),4.06—4.16(6H，hi,-C00Q12CH3，-C00CH2,-CH20)，5.08(1H,s，C4-H)，5.92(1H,brs，-NH),6.90(4H,m，methoxyphenyl—H),7.36(1H，t,Nitrophenyl5-H)，7.62(lH,d,Nitrophenyl6-H),8.00(1H,d，Nitrophenyl4_H)，8.11(1H，m,Nitrophenyl2-H)實施例18:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(I17)參照I'5合成方法，由l&和Id3製得，收率38.29LESI-MS(m/z):623.4[M+H]+IR(cnf'):2963，2927,1689,1528，1504,1348，126L1209，1020，801,706'H-NMR(CDC1:,):Sl.23(3H,t,_C00CH2Qi3),2.04(2H，m，—NCH2Qi2CH20)，2.28(2H，t,-COOC&Q^)，2.35(6H，s，CH:,)，2.50-2.65(10H,m，-NC&CHApiperazidine-H)，3.85(3H，s，—0CH:,)，4.05-4.18(4H，m，-C00q[2CH3，-C00CH2，_CH20)，5.10(1H,s，CrH),5.73(1H，brs,-NH)，6.89(4H，m，methoxyphenyl-H)，7.39(1H，t,Nitrophenyl5_H),'7.67(IH,d，Nitrophenyl6-H)，8.OO(IH，d，Nitrophenyl4-H)，8.11(IH，m，Nitrophenyl2—H)實施例19:1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(I18)參照I,5合成方法，由la5和Id3製得，收率32.7%。ESI-MS(m/z):637.4[M+H]+IR(cm—'):3342，3069,2963，2814,1698，1528,1504，1348,1261，1094,1020，800,742,703'H-NMR(CDC1》Sl.19(3H,t，-C00CH2Qi3)，1.75(2H，m，-COdCH2Cli2CH2N),1.99(2H，m，—NCH2CH2CH20)，2.27(2H，t,-C00CH2CH2(12N),2.32(6H，s，C2.6-CH3),i40-2.50(IOH，m，-NC&CH^HApiperazidine-H)，3.82(3H,s,-OCH:,)，4.05(6H，m，-COOC^CH:,,-COOCH,,—CH20)，5.03(1H，s，CrH),5.74(lH，brs,-NH)，6.89(4H，ra，methoxyphenyl-H)，7.34(IH,t，Nitrophenyl5—H)，7.59(lH，d，Nitrophenyl6-H),7.95(1H，d，Nitrophenyl4-H)，8.08(IH,m，Nitrophenyl2-H)實施例20:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽(II》化合物Ib,1.34g(0.003mol),Ha0.54g(0.003mol)'，三乙胺O.5ml，乙腈10ml，攪拌，60'C反應lh，減壓濃縮，加入二氯甲烷10ml，攪拌，水洗，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物矽膠柱層析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分離得到黃色油狀物，溶於無水乙醚5ml，室溫下通入乾燥HCl氣體至溶液PH-2，過濾，乾燥得到淡黃色粉末l.20g，收率56.3%,mpl75177"C。ESI-MS(m/z):625.3[M+H]+IR(cm—'):3349，3074,2950，2837,2440,1692，1527，1503，1349,1254，1214，1121，1099，1021，747,706'H—NMR(CDC1:,):S2.36(6H,s'C2.rCH3)，2.45-2.65(13H,m，2X-NCH2CH2N，-COOCH^l^N,—NC&Qi(OH))，3.65(3H,s，-C00CH:,)，3.85(3H，s，-0CH曙，)，4.03(2H，'d，-CH20),4.15(3H,m，-C00Qi2CH2N，-0旦)，5.10(IH，s，CrH)，5.75(1H,brs，-NH，)，6.88-6.96(4H，m，methoxypheny-H)，7.37(1H,t，m-Nitr叩henyl5-H),7.64(1H,d，ra-Nitrophenyl6-H)，8.OO(IH,d,m-Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，s,m-Nitrophenyl2-H)實施例21:1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5丁吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽(II》參照II,合成方法，由lb2和IIa製得，收率52.1%，mpl68171"。ESI-MS(ra/z):639.2[M+H]+IR(cra—'):3389，3078,2950，2839,2642，2439，1689，1527,1503，1349,1253，1216，1122,1097，1019,957,747，70H-醒R(CDC1:,):S2.29(2H，t,-CO線C,N),2.36(6H，s,C2.<rCH3)，2.58(12H，m,2X-NC跳N,-C00CH2CH2CH2N,-NC&CH(0H))，3.65(3H，s,—C00CH3),3.85(3H，s,-0CH3),4.03(2H,d,-CH20)，4.10(3H，m'-C00CH2,-CH0H)，5.08(1H，s，C4-H)，5.71(1H，brs，-NH)，6.92(4H，ra,methoxyphenyl-H)，7.37(1H，t,Nitrophenyl5-H)，7.64(1H，d，Nitrophenyl6-H)，7.99(1H，d,Nitr叩henyl4-H),8,10(1H，s,Nitrophenyl2-H)實施例22:1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽(II3)參照II,合成方法，由Iba和IIa製得，收率48.7%,卿142145匸。ESI-MS(m/z):653.4[M+H]+IR(cm匿')3341，3073，2949,2836,2580，1692,1527，1503,1348,1253，1215,231122,1097，1020,746，705'H-NMR(CDC1:,):SI.37(2H,m，-COOCH^HaCiiiCHaN),1.55(2H，m,—C00CH2Qi2CH2CH2N),2.10-2.60(19H，m,-C00CH2CH2CH2Qi2N，C^-CH3，2X-NCH2CH2N，-NC^CU(OII)),3.57(3H，s，-C00CH》，3.77(3H,s，-OCH:,)，3.95—4.05(2H，d,—CH20)，4.05(3H,m,-C00CH2,—CH01i)，5.02(1H,s，C4—H)，5.89(IH，brs'-NH)，6.80_6.90(4H,m，methoxypheny-H)，7.29(1H,t,m-Nitrophenyl5-H)，7.56(1H,d,m-Nitrophenyl6-H)，7.93(1H,d，m-Nitrophenyl4-H)，8.02(1H,s，m—Nitrophenyl2-H)。權利要求1、通式(I)的化合物或其藥用鹽其中，R1代表取代的或無取代的雜環、芳環或芳烷基，取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或羥基。R2代表C1-C8烷基，該烷基任選地帶有羥基或C1-C6烷氧基取代基。R3和R4相同或不同，各自獨立地代表氫、滷素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鏈烯基或C1-C4炔基。R5和R6相同或不同，代表C1-C4烷基，該烷基任選地帶有羥基或C1-C4烷氧基取代基。X代表O、S或單鍵。m＝0-6，n＝1-6，且m和n可相同或不同。2、通式(II)的化合物或其藥用鹽formulaseeoriginaldocumentpage2其中R,、R2、R，、&、R,、Rfi、X、n與權利要求l定義相同。3、權利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其特徵在於R,代表2-甲氧基苯基、2,3-二氯苯基、對硝基苯基、對甲基苯基或二苯甲基；R2代表甲基、乙基R，代表氫或3-硝基，R,代表氫或3-硝基；Rr,和Ro同時代表甲基；X代表0或單鍵；iifO、1、2或3;n=2、3或4。4、權利要求1或2的化合物或其藥用鹽，所述藥用鹽包拮逋式(I)化合物、通式(II)化合物與下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、馬來酸、檸橡酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酮酸或富馬酸。5、權利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其藥用鹽是通式(I)、通式(II)化合物的單鹽酸鹽或雙鹽酸鹽。6、權利要求1或2的化合物或其藥用鹽，選自1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯；`1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯`1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯；`1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽；`1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡l^三^酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽；`1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽`1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽；`1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽；`1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽；`1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽；`1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯；`1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽；`1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽；`1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽；`1，4-一.氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)呢嗪基)乙基酯`1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯,1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基芣氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯；1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯1,4-二氫2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)乙基酯鹽酸鹽；1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)丙基酯鹽酸鹽；1,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)哌嗪基)丁基酯鹽酸鹽。7、權利要求1的化合物或其藥用鹽的製備方法，其特徵在於包括通式Ib與通式Ic發生取代反應或通式Ia與通式Id發生取代反應的步驟。formulaseeoriginaldocumentpage4其中R,、R2、R,、仏、Rs、R、X、ra、n與權利要求l定義相同，Y代表滷素原子。8、權利要求7的製備方法，其特徵在於其中通式Ib在NaOH催化下與通式Ic發生取代反應；或者通式Ib在三乙胺催化下與通式Ic發生取代反應或者通式Ib直接與通式Ic發生取代反應；通式Ia在NaOH催化下與通式Id發生取代反應；或者通式Ia在三乙胺催化下與通式Id發生取代反應；或者通式Ia直接與通式Id發生取代反應。9、權利要求2的化合物或其藥用鹽的製備方法，其特徵在於包括通式Ib在三乙胺催化下與通式IIa發生加成反應的步驟。formulaseeoriginaldocumentpage5其中R^R2、R，、RB、X、n與權利要求l定義相同。10、權利要求1或2的化合物或其藥用鹽在製備治療心血管疾病的藥物中的應用,全文摘要本發明涉及二氫吡啶類鈣拮抗劑化合物及其製備方法與醫藥用途，具體涉及通式(I)、(II)的化合物及其藥用鹽的製備方法和它們在治療心血管疾病方面的應用，其中，R1代表取代的或無取代的雜環、芳環或芳烷基，取代基可以是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羥基；R2代表C1-C8烷基；R3和R4相同或不同，各自獨立地代表氫、滷素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基；R5和R6相同或不同，代表C1-C4烷基；X代表O、S或單鍵；m＝0-6，n＝1-6，且m和n可相同或不同。文檔編號C07D211/90GK101525314SQ200910000089公開日2009年9月9日申請日期2009年1月7日優先權日2008年1月21日發明者麗王,陳國華申請人:福建廣生堂藥業有限公司