一種葉下珠軟膠囊製劑的製備方法及其應用的製作方法

2023-10-11 02:48:39

專利名稱：一種葉下珠軟膠囊製劑的製備方法及其應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於中藥製藥技術領域，具體涉及一種葉下珠軟膠囊製劑的製備方法及其應用。
背景技術：
B型肝炎是由B型肝炎病毒引起的一種嚴重傳染性疾病，B型肝炎病毒為急性、遷延性和慢性病毒性肝炎的病原，並與肝硬化和原發性肝細胞癌的發生密切相關。目前治療B肝的藥物及其B肝疫苗的研究雖有進展，但至今仍無良好的特效藥。近年來研究表明，苦參、甘草、葉下珠等多種中藥成分均具有抗肝炎病毒、保肝降酶、防治肝炎的作用。目前，葉下珠片在治療B型肝炎疾病方面已經取得了很大的進展，臨床療效確切，是治療B型肝炎疾病首選的良藥。
葉下珠為大戟科葉下珠屬植物葉下珠Phyllanthus urinaria L.的乾燥全草，別名珍珠草、龍珠草等。其性涼，微苦、甘，可以平肝、退火、消腫。葉下珠在中國古代醫籍已有敘述。在《生草藥性備要》及《綱目拾遺》等書提出其能「平肝清熱，利水解毒」。苦味葉下珠最早被開發為香珠保健茶。現已有葉下珠膠囊、葉下珠沱茶、葉下珠片等在國內上市。葉下珠片是由葉下珠提取有效成分與適宜輔料製備而得，具有平肝清熱、利水解毒的功效，是一種療效確切的治療急、慢性B型肝炎的藥物。目前，葉下珠片已經被收載到《國家中成藥標準彙編內科肝膽分冊》。但是片劑抗溼性能差、易變質、潮解、裂片、輔料品種單一、不同批次藥物包衣質量差異大、穩定性和溶出度差，這些製劑上的缺陷直接影響到葉下珠片的治療效果。
經檢索未查到有關葉下珠軟膠囊製劑方面的專利。

發明內容
本發明研究人員經過大量的試驗研究，將葉下珠片劑製備成葉下珠軟膠囊，克服了原有製劑抗溼性能差、易變質潮解裂片、輔料品種單一、藥物包衣質量差異大、穩定性差和溶出度低等缺點。本發明葉下珠軟膠囊製劑具有質量穩定、崩解快、釋藥迅速、溶出速率提高、生物利用度提高、服用量減少、毒副作用降低的特點，本發明製劑能滿足軟膠囊崩解時間和理化穩定性等方面的要求，而且製備成軟膠囊製劑密封性好，能掩蓋葉下珠的苦味，外形美觀，服用方便，較片劑更易於患者服用。藥理實驗結果表明，本發明葉下珠軟膠囊製劑與葉下珠片劑比較有更好的藥理作用。
本發明的目的是提供一種質量穩定、釋藥迅速、服用方便、服用量減少、生物利用度高、不良反應小、療效確切的葉下珠軟膠囊製劑。
本發明的另一個目的是提供一種葉下珠軟膠囊製劑的製備方法。
本發明通過以下技術方案實現一、工藝製法(1)主藥的製備按照[國家中成藥標準彙編]內科肝膽分冊中葉下珠片劑(WS-10835(ZD-0835)-2002)項下的製法提取有效部位；取葉下珠，粉碎成粗粉，加75％-95％乙醇加熱回流二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併濾液，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.20(50℃)的清膏，備用；殘渣加水煎煮3小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(50℃)的稠膏；加入上述清膏混勻，乾燥，得到有效部位，即主藥；(2)軟膠囊製劑的製備方法取純化水加熱至80℃左右，取少量的純化水溶解色素，加入遮光劑混勻備用；將增塑劑加入已加熱的純化水中攪勻，十分鐘後加入防腐劑攪勻，加入明膠粉，邊加邊攪拌防止凝結，待熔融後加入色素、遮光劑的混合溶液，攪拌1h左右，抽真空脫氣，放入膠桶中70±5℃保存備用；稱取處方量的分散介質，加入助懸劑，將混合物加熱至熔融均一，攪勻，加熱至50℃～60℃保溫，將主藥過100-120目篩，逐步加入到分散介質中，邊加邊攪拌，全部加入後，攪勻，加入潤溼劑，攪勻，過三遍膠體磨研磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，乾燥，即得本發明軟膠囊製劑；本發明軟膠囊由藥液和囊殼兩部分構成，其中藥液按重量份計算每粒含有藥物有效部位100～300重量份，分散介質100～500重量份，助懸劑20～40重量份，潤溼劑2～10份；軟膠囊的囊殼處方為明膠∶增塑劑∶水為1∶0.4～0.9∶0.6～1.5；本發明分散介質為液態聚乙二醇、植物油、液體石蠟中的一種或兩種；本發明助懸劑為蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、乙氧基氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、固態聚乙二醇中的一種或兩種；本發明潤溼劑為吐溫、司盤類中的一種；本發明增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種的混合物；本發明軟膠囊內容物為混懸液，根據藥物性質和內容物的流動性、沉降比、濁點、穩定性等各種因素考慮，確定內容物混懸體系比較穩定，且流變學參數也符合軟膠囊劑內容物的規定。
二、軟膠囊穩定性實驗將本發明樣品置常溫條件下放置24個月，考察軟膠囊的性狀和崩解時間的變化，並同時測定葉下珠中的沒食子酸的含量(結果以原含量為100％計)，結果見表1。
表1軟膠囊製劑穩定性試驗結果


由實驗結果表明，本發明軟膠囊穩定性較好，長期穩定性放置24個月後，性狀無改變，沒有滲漏現象，崩解時間基本不變，沒食子酸的含量變化比較小。
三、優選試驗軟膠囊囊殼的製備對於軟膠囊製劑十分關鍵，它不但直接關係到軟膠囊的成型和美觀，而且也與軟膠囊內容物的性質相關。軟膠囊的囊殼比硬膠囊的囊殼要厚，而且彈性大，可塑性強。軟膠囊的彈性大小取決於囊殼中幹明膠、幹增塑劑及水三者之間的重量比。膠殼的硬度取決於明膠與增塑劑的幹品重量比。同時囊殼處方的配比也要根據藥物的性質和要求來確定。我們對囊殼的處方進行了詳細的研究並且進行了優選試驗，最後獲得了一個與藥物性質相適宜的囊殼處方，該處方長期放置實驗表明囊殼穩定性較好，囊殼的崩解時間、性狀都未發生改變。而試驗結果表明在該處方配比外的囊殼處方則效果較差。
1.不同分散介質對軟膠囊性能的影響製備一系列藥物，其中主藥、助懸劑、潤溼劑的種類和用量相同，囊皮處方用量相同，分散介質按下表的設計進行安排，考察軟膠囊沉降體積比和流動性的變化，實驗結果見表2。
表2不同分散介質對軟膠囊性能的影響

由上述實驗結果可以看出，不同分散介質對軟膠囊性能有影響，其中大豆油的作用效果最好。
2.不同助懸劑對軟膠囊性能的影響製備一系列藥物，其中主藥、分散介質、潤溼劑的種類和用量相同，囊皮處方及用量相同，助懸劑按下表的設計進行安排，考察軟膠囊沉降體積比和流動性的變化，實驗結果見表3。
表3不同助懸劑對軟膠囊性能的影響

由上述實驗結果可以看出，不同助懸劑對軟膠囊性能有影響，其中白蜂蠟作用效果最好。
3.不同潤溼劑對軟膠囊性能的影響製備一系列藥物，其中主藥、分散介質、助懸劑的種類和用量相同，囊皮處方及用量相同，潤溼劑按下表的設計進行安排，考察軟膠囊沉降體積比和流動性的變化，實驗結果見表4。
表4不同潤溼劑對軟膠囊性能的影響

由上述實驗結果可以看出，不同潤溼劑對軟膠囊性能有影響，其中司盤一20作用效果最好。
4.不同增塑劑對軟膠囊性能的影響製備一系列藥物，其中主藥、分散介質、助懸劑、潤溼劑、膠料、附加劑的種類和用量相同，增塑劑按下表的設計進行安排，考察軟膠囊粘度、囊殼硬度、崩解時限的變化，實驗結果見表5。
表5不同增塑劑對軟膠囊性能的影響

由上述實驗結果可以看出，不同增塑劑對軟膠囊性能有影響，其中甘油作用效果較好。
5.主藥、分散介質、助懸劑、潤溼劑用量比例的選擇製備一系列藥物，主藥、分散介質、助懸劑、潤溼劑的比例按下表的設計進行安排，囊皮處方用量相同，樣品置常溫條件下放置6個月，考察軟膠囊的性狀和崩解時間的變化，並同時測定葉下珠中的沒食子酸的含量(結果以6個月的平均含量為100％計)，結果見表6。
表6主藥、分散介質、穩定劑、潤溼劑用量比例的選擇

由上述實驗結果可以看出，當主藥、分散介質、助懸劑、潤溼劑的用量比例為1∶1～2∶0.1～0.5∶0.01～0.05時，本發明軟膠囊穩定性較好，長期穩定性放置6個月後，性狀無改變，沒有滲漏現象，崩解時間基本不變，沒食子酸的含量變化也比較小。
6.明膠、增塑劑和水用量比例的選擇製備一系列藥物，明膠、增塑劑和水的用量比例按下表的設計進行安排，樣品置常溫條件下放置6個月，考察軟膠囊的性狀和崩解時間的變化，並同時測定葉下珠中的沒食子酸的含量(結果以6個月的平均含量為100％計)，結果見表7。
表7膠料、增塑劑和水用量比例的選擇


由上述實驗結果可以看出，當明膠、增塑劑和水的用量比例為1∶0.4～0.6∶1.0～1.2時，本發明軟膠囊穩定性較好，長期穩定性放置6個月後，性狀無改變，沒有滲漏現象，崩解時間基本不變，沒食子酸的含量變化也比較小。
四、藥理實施例試藥與動物葉下珠片(市售品)；本發明葉下珠軟膠囊(按本發明製備工藝製備，由北京聯合偉華藥業中藥實驗室提供)；NIH小鼠，體重22-26g；SD大鼠，體重150-200g；ICR小鼠，體重18-22g。
1.對四氯化碳(CCl4)所致谷丙轉氨酶(ALT)升高的影響取24±2g體重的雄性小鼠60隻，分為3組，分別ig等量蒸餾水、葉下珠片1.25g/kg、本發明葉下珠軟膠囊1.25g/kg，每天給藥1次，連續4天；各組小鼠於取血前24h，分別ip 0.15％CCl410ml/kg，給CCl4後4h，再行末次給藥，給藥後20h，從各鼠眼眶取血，分離血清；實驗結果見表8。
表8對CCl4所致小鼠ALT升高的影響

(注與對照組比較**P＜0.05，與葉下珠片劑組比較#P＜0.01)由以上試驗結果得知，本發明葉下珠軟膠囊製劑組比葉下珠片劑組具有更好的藥理作用。
2.對硫代乙醯胺(TAA)所致ALT升高的影響取體重24±2g的雄性小鼠60隻，分為3組，分別ig等量蒸餾水、葉下珠片1.25g/kg、本發明葉下珠軟膠囊1.25g/kg，每天給藥1次，連續4天；各組小鼠於取血前48h，給各鼠ip TAA 50mg/kg，末次給藥後24h取血測ALT；實驗結果見表9。
表9對TAA所致小鼠ALT升高的影響

(注與對照組比較**P＜0.05，與葉下珠片劑組比較#P＜0.01)由以上試驗結果得知，本發明葉下珠軟膠囊製劑組比葉下珠片劑組具有更好的藥理作用。
3.對D-氨基半乳糖(D-GN)所致ALT升高的影響取體重150～200g雄性大鼠30隻，分為3組，分別ig等量蒸餾水、葉下珠片O.50g/kg、本發明葉下珠軟膠囊0.50g/kg，每天給藥1次，連續4天；在首次給藥後24h，給各組分別ip D-GN500mg/kg，同時自由飲用l0％葡萄糖水，末次給藥後24h，眼眶取血測ALT；實驗結果見表10。
表10對D-GN所致大鼠ALT升高的影響

(注與對照組比較**P＜0.05，與葉下珠片劑組比較#P＜0.01)由以上試驗結果得知，本發明葉下珠軟膠囊製劑組比葉下珠片劑組具有更好的藥理作用。
4.小鼠急性毒性試驗取健康ICR小鼠40隻，體重18-22g，雌雄各半。分為葉下珠片劑量組、本發明葉下珠軟膠囊劑量組，灌胃給藥，給藥劑量按照人給藥劑量的50倍，每天給藥1次，連續7天，觀察小鼠死亡情況，記錄數據，實驗結果見表11。
表11小鼠急性毒性實驗

上述實驗結果表明本發明葉下珠軟膠囊製劑與葉下珠片劑比較具有更好的安全性。
五、製備實施例實施例1取葉下珠500g，粉碎成粗粉，加85％乙醇加熱回流二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併濾液，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.20(50℃)的清膏，備用；殘渣加水煎煮3小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(50℃)的稠膏；加入上述清膏混勻，乾燥，得到有效部位，即主藥；實施例2取葉下珠1000g，粉碎成粗粉，加95％乙醇加熱回流二次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併濾液，減壓回收乙醇並濃縮至相對密度為1.20(50℃)的清膏，備用；殘渣加水煎煮3小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30(50℃)的稠膏；加入上述清膏混勻，乾燥，得到有效部位，即主藥；實施例3軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)
主藥 150大豆油300白蜂蠟20司盤205實施例4軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)主藥150液態聚乙二醇350單硬脂酸鋁 25吐溫-80 6實施例5軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)主藥200液體石蠟380乙氧基氫化蓖麻油30司盤20 8實施例6軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)主藥 200花生油400
大豆卵磷脂30吐溫805實施例7軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)主藥 250液態聚乙二醇 400乙基纖維素35司盤2010實施例8軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)主藥250大豆油 450固態聚乙二醇40吐溫80 10以上實施例3、4的囊殼處方為明膠∶甘油∶水為1∶0.4∶0.8以上實施例5、6的囊殼處方為明膠∶山梨醇∶水為1∶0.9∶1.0以上實施例7、8的囊殼處方為阿拉伯膠∶甘油∶水為1∶0.6∶1.2以上實施例製劑的製備工藝為根據製劑處方組成，稱取處方量的分散介質，加入助懸劑，將混合物加熱至熔融均一，攪勻，加熱至50℃～60℃保溫，將主藥過120目篩，逐步加入到分散介質中，邊加邊攪拌，全部加入後，攪勻，加入潤溼劑，攪勻，過三遍膠體磨研磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，乾燥，即得本發明軟膠囊制。
權利要求
1.一種葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於它是由內容物和囊殼兩部分組成，其中內容物按重量份計算每粒含有藥物有效部位100～300重量份，分散介質100～500重量份，助懸劑20～40重量份，潤溼劑2～10份；囊殼處方為明膠∶增塑劑∶水為1∶0.4～0.9∶0.6～1.5。
2.如權利要求1所述的葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於其製備方法為取純化水加熱至80℃左右，取少量的純化水溶解色素，加入遮光劑混勻備用；將增塑劑加入已加熱的純化水中攪勻，十分鐘後加入防腐劑攪勻，加入明膠粉，邊加邊攪拌防止凝結，待熔融後加入色素、遮光劑的混合溶液，攪拌1h左右，抽真空脫氣，放入膠桶中70±5℃保存備用；稱取處方量的分散介質，加入助懸劑，將混合物加熱至熔融均一，攪勻，加熱至50℃～60℃保溫，將主藥過100-120目篩，逐步加入到分散介質中，邊加邊攪拌，全部加入後，攪勻，加入潤溼劑，攪勻，過三遍膠體磨研磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，乾燥，即得本發明軟膠囊製劑。
3.如權利要求1所述的葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於所用分散介質優選大豆油。
4.如權利要求1所述的葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於所用助懸劑優選白蜂蠟。
5.如權利要求1所述的葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於所用潤溼劑優選司盤-20。
6.如權利要求1所述的葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於所用增塑劑優選甘油。
7.如權利要求1所述的葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於所用主藥、分散介質助懸劑、潤溼劑的用量比例優選為1∶1～2∶0.1～0.5∶0.01～0.05。
8.如權利要求1所述的葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於軟膠囊的囊殼處方組成優選為明膠∶增塑劑∶水為1∶0.4～0.6∶1.0～1.2。
9.如權利要求1所述的葉下珠軟膠囊製劑，其特徵在於主要用於治療急、慢性肝炎以及由B型肝炎病毒引起的傳染性疾病。
全文摘要
本發明涉及一種葉下珠軟膠囊製劑及其製備方法。本發明葉下珠軟膠囊製劑由葉下珠提取有效成分與適宜的輔料製備而得，其中每粒軟膠囊含有藥用有效成分100～300mg，囊殼處方比例組成為明膠∶增塑劑∶水＝1∶0.4～0.9∶1.0～1.2，採用壓製法製成。該製劑質量穩定、療效確切、服用方便、服用量減少、生物利用度高、不良反應小。藥理實驗結果表明，本發明葉下珠軟膠囊具有抗肝細胞纖維化、保肝降酶的功效。
文檔編號A61P31/20GK1985872SQ20051013250
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月23日 優先權日2005年12月23日
發明者張樹祥, 崔娜娜, 闞迎昕 申請人:北京聯合偉華藥業有限公司