異甘草酸鎂外用製劑及其製備方法和應用的製作方法

2023-10-11 11:59:09 4

專利名稱：異甘草酸鎂外用製劑及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及異甘草酸鎂的外用製劑，包括軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、塗膜劑和塗劑，還涉及其製備方法和在藥物上的應用。
背景技術：
甘草酸具有抗炎、抗變態反應、調節免疫、抗生物氧化及抑制突變等藥理作用。臨床上曾應用甘草酸二銨靜脈給藥治療銀屑病和皮炎，如溼疹，具有良好療效。甘草酸的口服製劑，如複方甘草甜素片(商品名美能)在臨床上也用來治療銀屑病、溼疹等皮膚疾病，但這些甘草酸製劑均具有一定的副作用，如水鈉瀦留等，影響了病人用藥的依從性。目前尚無甘草酸局部應用製劑產品問市。
中國專利申請CN1381463「一種新的化合物異甘草酸鎂及其生產方法和用途」首次公開了異甘草酸鎂，其為五環三萜類化合物，化學名為18α，20β-羧基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖羧基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸鎂。該異甘草酸鎂為天然甘草酸的光學異構體α體甘草酸的鎂鹽，具有阻止動物血清轉氨酶升高，減輕肝細胞變性、壞死並減輕炎症細胞浸潤的作用，能夠促進肝細胞再生。藥效學和毒性試驗證明其抗肝損傷作用優於天然甘草酸。目前異甘草酸鎂僅有其注射劑在開發，用於治療肝炎。申請號為200410041923.8的中國專利申請「異甘草酸鎂凝膠劑及其製備方法和應用」公開了異甘草酸鎂凝膠劑可以用於治療溼疹皮炎等變態性皮膚病。但是由於凝膠劑容易造成皮膚乾裂，不適合於銀屑病等肥厚苔蘚化局部用藥我們研究了適合於治療銀屑病和皮炎的其他的外用製劑，例如軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、塗膜劑和塗劑，克服了上述缺陷，從而完成了本發明。

發明內容
本發明的目的是提供幾種異甘草酸鎂外用製劑，包括異甘草酸鎂軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、塗膜劑和塗劑。
本發明另外公開了異甘草酸鎂外用製劑的製備方法。
本發明另一目的是公開異甘草酸鎂外用製劑治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病的用途。
本發明的外用劑型以異甘草酸鎂為活性成分，劑型包括軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、塗膜劑和/或塗劑。
本發明的異甘草酸鎂軟膏和乳膏，含有作為活性物質的異甘草酸鎂、相應基質和pH調節劑。其中軟膏基質為水溶性基質。水溶性基質為聚乙二醇類，例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇600、聚乙二醇400。
乳膏基質為油包水型，所用油相為硬脂酸、石蠟、蜂蠟、植物油或高級醇，油包水型的乳膏所用乳化劑為鈣皂、羊毛脂、多元醇的脂肪酸酯或脂肪酸山梨坦類，優選為司盤80、單硬脂酸甘油酯。
上述的軟膏和乳膏中還可以根據情況加入促滲劑、保溼劑、防腐劑、穩定劑。
軟膏和乳膏中還可以加入增稠劑，例如蜂蠟、硬脂酸、液狀石蠟、白凡士林。
將加有pH調節劑的異甘草酸鎂和水溶性基質混合，攪拌冷凝就可以得到本發明的軟膏，根據情況加入促滲劑、保溼劑、防腐劑、穩定劑。若要加入保溼劑、pH調節劑和防腐劑，則製備方法為(1)將異甘草酸鎂加適量pH調節劑溶於水中，再加入保溼劑和防腐劑。若防腐劑易溶於保溼劑中，可先將防腐劑溶於保溼劑中，再與異甘草酸鎂溶液混勻。(2)水浴加熱使水溶性基質熔融均勻。然後將(1)和(2)混合，攪拌至冷凝，即得到異甘草酸鎂軟膏。
可以列舉的製備步驟為1、將異甘草酸鎂加適量10％氨水溶於蒸餾水中，尼泊金乙酯溶於甘油，混勻後加入水溶性氮酮，攪勻。2、將聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合，在水浴上加熱至70℃左右，攪勻。3、將(1)加入(2)中，攪拌至冷凝，即得到異甘草酸鎂軟膏。
乳膏的製備方法為，(1)將異甘草酸鎂加適量pH調節劑溶於蒸餾水製成水相；(2)將油性分散介質、增稠劑和乳化劑熔融混合均勻製成油相；(3)將上述水相加入油相中，在一定的水浴溫度下攪拌至乳白色，再在室溫下攪拌，冷凝。有必要時加入防腐劑，根據防腐劑的溶解性，加入水相或油相中。
可以列舉的製備步驟為(1)、將異甘草酸鎂加適量5％氫氧化鈉溶於蒸餾水中，再加入氯甲酚於水浴上加熱至約80℃，攪拌使溶解，為水相。(2)、將蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、白凡士林和司盤80為油相，置蒸發皿中，於水浴上加熱至約80℃，攪勻。(3)、在80℃下將水相緩緩加入油相中，並於水浴上不斷攪拌至呈乳白色半固體狀，再在室溫下攪拌至近冷凝，即得到異甘草酸鎂乳膏。
本發明的異甘草酸鎂透皮貼劑由背襯層、貯藥層和保護層組成，如果有必要可以增加控釋膜和粘貼層來控制藥物的透皮速度和效果。
貯藥層是由活性藥物異甘草酸鎂、基質和pH調節劑組成，所述的基質為巴布劑基質、凝膠、軟膏、乳膏、溶液、混懸液或壓敏膠(或稱膠粘骨架)。
所述的凝膠由親水性高分子化合物如卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠或海藻酸鈉製得。
所述的壓敏膠採用由聚異丁烯、聚矽氧烷、丙烯酸酯、聚丙烯酸樹酯、天然橡膠製成。
所述的巴布劑基質是由親水性高分子如卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、黃原膠、海藻酸鈉、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉中的一種或多種與交聯劑、交聯調節劑、保溼劑一起製成的。其中交聯劑為氧化鋁凝膠、硫酸鋁、醋酸鋁、含水氯化鋁、甘氨酸鋁等，交聯調節劑為檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、硬脂酸、油酸、EDTA等。
所述的軟膏、乳膏基質同前所述。所述的溶液或混懸液以水、乙醇、油為溶劑。
所述的粘貼層由壓敏膠或上述的巴布劑基質組成，不含藥物或含部分藥物作為負荷劑量，含部分藥物的壓敏膠也稱作膠粘骨架。本發明可用的壓敏膠材料有聚異丁烯壓敏膠、聚矽氧烷壓敏膠、丙烯酸壓敏膠、天然橡膠或由聚丙烯酸樹脂配成的壓敏膠。
所述的貯藥層及粘貼層可以加入增塑劑。增塑劑選自石蠟、凡士林、醇類、長鏈脂肪酸酞酸酯，可選用其中的一種或多種化合物。
所述控釋膜為均質膜或微孔膜，可選用的控釋膜有乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚矽氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜和聚對苯二甲酸乙二酯膜。
所述背襯層是鋁箔、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、聚對苯二甲酸乙二酯膜、鋁塑複合膜或無紡布。
所述保護層可用表面自由能低的材料，如經石蠟或有機矽隔離劑處理過的聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、防粘紙等。
本發明的透皮貼劑可以製成填充封閉型、複合膜型、膠粘劑骨架型、巴布劑型。優選巴布劑型。填充封閉型的製作過程包括製備貯藥層、填充貯藥層和貼劑成型的步驟；複合膜型的製作過程包括製備貯藥層、粘貼層和保護層複合、貼劑成型的步驟；膠粘劑骨架型的製作過程包括製備貯藥層、貼劑成型的步驟；巴布劑型的製作過程包括製備巴布劑基質、製備貯藥層、貼劑成型的步驟。
上述的透皮貼劑中可以加入促滲劑、保溼劑、防腐劑、穩定劑。
本發明所述的促滲劑可以是亞碸類、吡咯酮類、氮酮及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜烯類、醯胺類、環糊精類、胺基酸及其酯、大環化合物、有機酸類、磷脂類等中的一種或多種以任何比例混合的混合物，優選乙醇、丙二醇、氮酮(Azone)、油酸、桉葉油、薄荷醇、薄荷腦中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
本發明所述的保溼劑為甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或透明質酸等中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
為了提高異甘草酸鎂在水中溶解度，加入pH調節劑，可以為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等，優選氨水。控制溶液pH值在6-9，優選為6.5-8。
本發明所述的防腐劑為乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
本發明所述的穩定劑為金屬螯合劑，例如乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽或二乙三胺五乙酸。
所述的軟膏、乳膏、透皮貼劑中異甘草酸鎂的重量佔0.3～20.0％，優選1-10％，基質的重量佔0.2～20.0％，促滲劑的重量佔0.1～20.0％，保溼劑的重量佔5.0～40.0％，防腐劑的重量佔0.1～20.0％，穩定劑的重量佔0.05～0.20％。
本發明的外用製劑還包括膜劑、塗膜劑或塗劑。
異甘草酸鎂和塗膜劑由藥物異甘草酸鎂和成膜材料組成。膜劑所用成膜材料為聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸類共聚物、纖維素衍生物、明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂等，塗膜劑所用成膜材料為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇縮甲乙醛、聚乙烯醇縮丁醛、火棉膠等。
膜劑和塗膜劑可加入增塑劑，所用增塑劑同上所述。
本發明的異甘草酸鎂塗劑由藥物異甘草酸鎂和分散介質組成。分散介質有水、乙醇、甘油、油脂等。有溶液型、混懸液型和乳液型三種。異甘草酸鎂溶液型塗劑還加有助溶劑，所用助溶劑為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等。混懸型塗劑還加有助懸劑，所用助懸劑為甘油、阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓊脂、纖維素類、卡波普、聚維酮、葡聚糖、丙烯酸鈉、矽皂土、觸變膠等。乳液型塗劑包括水包油型和油包水型，其中所用油相為植物油、液狀石蠟、高級醇、二甲基矽油等，水包油型所用乳化劑為鈉皂、三乙醇胺皂類、脂肪醇硫酸(酯)鈉類(十二烷基硫酸鈉)、聚山梨酯類或聚氧乙烯醚的衍生物類，油包水型所用乳化劑同乳膏。
本發明人考察了光、熱(40℃)、低溫等因素對本發明異甘草酸鎂外用製劑穩定性的影響。結果是各項指標均未見明顯變化，表明本發明以上製劑質量穩定。
本發明的以上異甘草酸鎂外用製劑使用方便，可提高患者的順應性。
特別是透皮貼劑，與凝膠劑相比，巴布劑不汙染衣物，可隨時揭貼反覆使用，還易於控制劑量。另外，巴布劑與其他基質的貼劑相比，與皮膚有較好的相容性和親和性，有較好的保溼性，易使皮膚角質層軟化，從而有利於藥物的吸收，且剝離時無痛感，透氣性好，無橡膠膏的皮膚過敏反應。
下面通過藥理藥效試驗來說明本發明的外用劑型。
1.本發明藥物對小鼠尾鱗片顆粒層形成的影響ICR系小鼠，體重18±2g，♂♀各半。隨機分成4組，正常對照組，軟膏組，乳膏組和透皮貼劑組，每組10隻小鼠，分別在小鼠尾部塗抹各藥物，正常對照組塗抹基質，用量約0.05ml，每日塗抹1次，連續塗抹15天後，取距離根部約2cm處尾部皮膚一長條，用10％福馬林固定，石蠟包埋，HF染色，在光學顯微鏡下觀察每個小鼠的尾部鱗片。凡是一個鱗片有連接成行的顆粒層細胞者，稱為有顆粒層的鱗片。計數每100個鱗片中有顆粒層的鱗片數，給藥組與對照組間t檢驗進行統計學處理。
實驗結果本發明藥物三種劑型均能顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成數(P＜0.01)。實驗結果見表1。
表1.本發明藥物對小鼠尾鱗片顆粒層形成影響(x±s，n＝10)

**p＜0.01，與正常對照組比較
2.本發明藥物對小鼠陰道上皮細胞分裂的影響取ICR系♀小鼠，體重18±2g，連續3天腹腔注射(IP)己烯雌酚，每次0.2mg，第4天將小鼠分成3組，模型對照組，軟膏組和乳膏組，每組10隻小鼠，各給藥組塗抹藥物0.05ml於小鼠陰道內，模型對照組塗抹等量的基質。每日一次，連續3天，末次藥後一小時，各組小鼠IP秋水仙鹼2mg/kg，6h後殺死小鼠，取陰道標本以10％福馬林固定，石蠟包埋，HE染色，在光學顯微鏡下，計數300個基底細胞中的有絲分裂數，折算出每100個基底細胞中的有絲分裂數，稱之為有絲分裂指數。給藥組與對照組間t檢驗進行統計學處理。
實驗結果本發明藥物軟膏與乳膏兩種劑型均能顯著降低雌激素期小鼠陰道上皮細胞有絲分裂指數(P＜0.01)。試驗結果見表2。
表2.本發明藥物對小鼠陰道上皮細胞分裂的影響(x±s，n＝10)

**p＜0.01，與模型對照組比較3.本發明藥物對接觸性皮炎的影響BALB/C小鼠，體重18±2g。隨機分成4組，每組10隻小鼠，模型對照組，軟膏組，乳膏組和透皮貼劑組。各組小鼠腹部去毛，用3％噁唑酮無水乙醇—丙酮(3∶1)溶液150μl塗腹部，於致敏前一天兩耳兩面塗藥各0.05ml，每日一次，連續6天，模型對照組給予等量的基質；致敏後第7天，用20μl 1％噁唑酮橄欖油塗兩耳兩面，測量激發前和激發後24h的厚度。
實驗結果本發明藥物三種劑型能顯著抑制噁唑酮引起的小鼠耳廓腫脹(P＜0.01)。試驗結果見表3。
表.3.本發明藥物對小鼠接觸性皮炎的影響(x±s，n＝10)

**p＜0.01，與模型對照組比較4.對小鼠慢性皮炎-溼疹的作用ICR小鼠，體重18±2g，隨機分成5組，每組10隻小鼠，正常對照組，模型對照組，軟膏組，乳膏組及透皮貼劑組。各組小鼠以7％DNCB100μl外塗於背部致敏，5d後於小鼠右耳內側塗抹1％DNCB 5μl激發，每隔3d激發1次。給藥組於首次激發後在小鼠右耳內側塗藥，用量約0.05ml，2次/d。各組於第4次激發後72h分別用遊標卡尺測小鼠耳腫脹度，每次重複測3次，取平均值。實驗結束後各組分別取6隻小鼠右耳作病理切片，HE染色，計算真皮浸潤炎症細胞數。
實驗結果本發明藥物三種劑型都能顯著抑制DNCB反覆刺激引起的小鼠耳廓腫脹(P＜0.01)，減少耳表皮及真皮的浸潤炎症細胞數，緩解慢性炎症。提示本發明藥物三種劑型對小鼠慢性皮炎-溼疹有顯著的抑制作用。試驗結果見表4、5。
表.4本發明藥物對小鼠慢性皮炎-溼疹的影響(x±s，n＝10)

**p＜0.01，與模型對照組比較表.5本發明藥物對小鼠耳真皮浸潤炎性細胞數(x±s，n＝6)

**p＜0.01，與模型對照組比較藥效學試驗表明，本發明藥物三種劑型可顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成，顯著抑制雌激素期小鼠陰道上皮細胞有絲分裂，提示其具有糾正角化不全和抗有絲分裂的作用，對銀屑病有治療意義。本發明藥物三種劑型還能顯著減輕接觸性皮炎、慢性皮炎-溼疹小鼠的耳腫脹度，緩解模型動物耳表皮及真皮的慢性炎症表現，減少浸潤炎症細胞數，提示其具有抗炎、抗變態反應作用和調節機體免疫功能的作用，對急慢性皮炎、溼疹類皮膚病有輔助治療作用。
具體實施例方式
下面以本發明的實施例為基礎詳細說明本發明，但本發明不局限於此。
實施例1水溶性基質型軟膏處方(200g)異甘草酸鎂2g聚乙二醇4000 60g聚乙二醇400 90g水溶性氮酮4g尼泊金乙酯0.2g10％氨水 適量甘油 10g蒸餾水補至200g製法1、將異甘草酸鎂加適量10％氨水溶於蒸餾水中，尼泊金乙酯溶於甘油，混勻後加入水溶性氮酮，攪勻。
2、將聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合，在水浴上加熱至70℃左右，攪勻。
3、將(1)加入(2)中，補水至200g，攪拌至冷凝，即得。
實施例2油包水型乳膏處方(200g)異甘草酸鎂2g
司盤804g氯甲酚0.4g蜂蠟 15g液狀石蠟 50g白凡士林 10g單硬脂酸甘油酯30g5％氫氧化鈉 適量蒸餾水88g製法1、將蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、白凡士林和司盤80為油相，置蒸發皿中，水浴上加熱至80℃左右。
2、將異甘草酸鎂加適量5％氫氧化鈉溶於蒸餾水中，加入氯甲酚，於水浴上亦加熱至80℃左右，攪拌使溶解，為水相。
3、在約80℃下將水相緩緩加入油相中，並於水浴上不斷攪拌至呈乳白色半固體狀，再在室溫下攪拌至近冷凝，即得。
實施例3填充封閉型異甘草酸鎂透皮貼劑本實施例所描述的貼劑由背襯層、貯藥層、控釋膜、粘貼層和保護層組成。各層所用材料如下背襯層鋁箔/聚乙烯複合膜保護層聚酯膜控釋膜乙烯-醋酸乙烯共聚物膜粘貼層聚矽氧烷壓敏膠貯藥層(200g)
異甘草酸鎂20g卡波姆4g三乙醇胺 適量甘油 20g氮酮 4g5％氫氧化鈉 適量蒸餾水加至200g製法1、製備貯藥層(1)在攪拌下將卡波姆緩慢加入配製量50％的蒸餾水中，使其充分溶脹。待卡波姆完全溶脹後，加三乙醇胺，調節pH至7.0，然後加入氮酮和甘油，充分攪拌。
(2)、將異甘草酸鎂加適量5％氫氧化鈉溶於蒸餾水中，攪勻。
(3)將(2)加到(1)中，充分攪拌，並加蒸餾水至足量，攪拌均勻即得。
2、填充貯藥層將貯藥層通過定量注射泵定量加到鋁箔/聚乙烯複合膜與乙烯-醋酸乙烯共聚物膜之間，熱合封閉。
3、貼劑成型在聚酯膜上塗上聚矽氧烷壓敏膠，再與(2)複合，即成型。
實施例4複合膜型異甘草酸鎂透皮貼劑本實施例所描述的貼劑由背襯層、貯藥層、控釋膜、粘貼層和保護層組成。各層所用材料如下
背襯層鋁箔/聚乙烯複合膜保護層聚苯乙烯膜控釋膜聚丙烯微孔膜粘貼層聚異丁烯壓敏膠貯藥層(200g)異甘草酸鎂5g聚異丁烯壓敏膠100g液狀石蠟 20g氮酮 8g5％碳酸氫鈉 適量無水乙醇 8g蒸餾水加至200g製法1、製備貯藥層將異甘草酸鎂加適量5％碳酸氫鈉溶於蒸餾水中，氮酮溶於無水乙醇中，混勻兩者，加入液狀石蠟和聚異丁烯壓敏膠，充分攪拌，並加蒸餾水至足量，調勻。然後塗布在鋁箔/聚乙烯複合膜上，控制塗布的厚度，60℃烘乾，然後將聚丙烯微孔膜覆蓋在貯藥層表面。
2、粘貼層與保護層複合將聚異丁烯壓敏膠塗布在聚苯乙烯膜上，60℃烘乾。
3、貼劑成型將(1)與(2)複合，切割，包裝，即得。
實施例5膠粘劑骨架型異甘草酸鎂透皮貼劑本實施例所描述的貼劑由背襯層、貯藥層和保護層組成。各層所用材料如下背襯層聚酯膜保護層防粘紙貯藥層(200g)異甘草酸鎂2g聚丙烯酸酯壓敏膠 120g桉葉油10g無水乙醇 加至200g製法1、製備貯藥層將異甘草酸鎂粉碎過100目篩，然後將其和桉葉油加入無水乙醇分散溶解，再加入聚丙烯酸酯壓敏膠，攪勻後稱重補加無水乙醇至足量，調勻，待用。
2、貼劑成型將貯藥層塗布在聚酯膜上，控制塗布的厚度，60℃烘乾，再覆蓋上防粘紙，切割，包裝，即得。
實施例6巴布劑型異甘草酸鎂透皮貼劑本實施例所描述的貼劑由背襯層、貯藥層和保護層組成。各層所用材料如下背襯層無紡布保護層防粘紙貯藥層(200g)異甘草酸鎂2g卡波姆2g聚丙烯酸鈉4.8g含水氯化鋁0.4g檸檬酸0.8g甘油 20g薄荷醇8g5％氫氧化鉀 適量無水乙醇 10g蒸餾水加至200g製法1、製備巴布劑基質(1)將卡波姆分散在蒸餾水中，攪拌使其溶脹。
(2)將聚丙烯酸鈉分散在甘油的水溶液中。
(3)將檸檬酸和氯化鋁溶於蒸餾水。
(4)將(2)加入(3)中，攪勻。再將(1)加入其中，攪勻，待用。
2、製備貯藥層將異甘草酸鎂加適量5％氫氧化鉀溶於蒸餾水中，薄荷醇溶於無水乙醇中，混勻兩者，加入空白巴布劑基質中，充分攪拌，並加蒸餾水至足量，攪拌均勻即得，待用。
3、貼劑成型將上述貯藥層塗布在無紡布上，控制塗布的厚度，蓋上防粘紙，切割，包裝，即得。
實施例7異甘草酸鎂膜劑處方(200g)異甘草酸鎂 4g聚乙烯醇60g甘油5g10％氨水適量蒸餾水 加至200g製法1、將異甘草酸鎂加適量10％氨水溶於蒸餾水中，加入甘油，攪勻，加入聚乙烯醇，放置過夜。
2、待聚乙烯醇完全溼潤膨脹後，置65℃水浴加熱至全部溶解，超聲波脫氣，使空氣逸盡，得膜料。
3、將膜料倒入同溫度的玻璃板下沿，用推桿向前推動膜料調至厚度0.07mm，移至烘箱經70℃鼓風乾燥10分鐘後立即脫膜，冷卻，切割，包裝，即得。
實施例8異甘草酸鎂塗膜劑處方(200g)異甘草酸鎂2g聚乙烯醇 8g甘油 20g氮酮 3g蒸餾水60g無水乙醇 105g
製法1、取聚乙烯醇加入甘油和蒸餾水中完全溼潤膨脹後，置65℃水浴加熱至全部溶解。
2、取異甘草酸鎂粉碎過100目篩，加無水乙醇分散均勻，加入氮酮，攪勻。
3、將(2)緩緩加至(1)中，邊加邊攪，攪勻後迅速分裝，密閉，即得。
實施例9水溶液型異甘草酸鎂塗劑處方(200g)異甘草酸鎂 4g5％碳酸氫鈉 適量尼泊金乙酯 0.2g蒸餾水 加至200g製法將尼泊金乙酯加入蒸餾水中，適當加熱促溶解，然後加入異甘草酸鎂，適當攪拌後加入適量5％碳酸氫鈉使溶解澄清，並補加蒸餾水至足量，攪勻，包裝，即得。
實施例10混懸型異甘草酸鎂塗劑處方(200g)異甘草酸鎂 20g羥丙甲纖維素2g尼泊金乙酯 0.2g甘油80g蒸餾水 加至200g
製法將尼泊金乙酯和羥丙甲纖維素加入蒸餾水和甘油中，適當加熱促溶解，然後加入粉碎並過100日篩的異甘草酸鎂，充分攪拌後稱重並補加蒸餾水至足量，攪勻，分裝，即得。
實施例11水包油型異甘草酸鎂塗劑處方(200g)異甘草酸鎂4g吐溫8010g尼泊金乙酯0.2g大豆油40g蒸餾水加至200g製法1、將異甘草酸鎂粉碎過100目篩，然後與吐溫80、尼泊金乙酯和蒸餾水混合。
2、將大豆油倒入膠體磨，再將(1)倒入，開啟膠體磨，直至形成均勻的乳液，分裝，即得。
實施例12油包水型異甘草酸鎂塗劑處方(200g)異甘草酸鎂10g司盤806g尼泊金乙酯0.2g大豆油120g10％氨水 適量蒸餾水63g製法1、將異甘草酸鎂加適量10％氨水溶於蒸餾水中，然後加入尼泊金乙酯，適當加熱使溶解，攪勻。
2、將大豆油和司盤80倒入膠體磨，再將(1)倒入，開啟膠體磨，直至形成均勻的乳液，分裝，即得。
權利要求
1.一種除凝膠劑的外用製劑，其中藥物活性成分為異甘草酸鎂。
2.權利要求1的外用製劑，其中異甘草酸鎂的重量佔0.3-20％。
3.權利要求2的外用製劑，其中異甘草酸鎂的重量佔1-10％。
4.權利要求1的外用製劑為軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、塗膜劑或塗劑。
5.權利要求4的外用製劑為軟膏，包括異甘草酸鎂、水溶性基質和pH調節劑。
6.權利要求4的外用製劑為乳膏，包括異甘草酸鎂、油包水型基質和pH調節劑。
7.權利要求4的外用製劑為透皮貼劑，由背襯層、貯藥層和保護層組成，其中貯藥層由異甘草酸鎂、基質和pH調節劑組成。
8.權利要求4的外用製劑為透皮貼劑，由背襯層、貯藥層、控釋膜、粘貼層和保護層組成，其中貯藥層由異甘草酸鎂、基質和pH調節劑組成。
9.權利要求8的外用製劑為透皮貼劑，其中控釋膜為均質膜或微孔膜，選自乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚矽氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜和聚對苯二甲酸乙二酯膜。
10.權利要求8的外用製劑為透皮貼劑，其中粘貼層由壓敏膠或巴布劑基質組成，不含藥物或含部分藥物作為負荷劑量。
11.權利要求5、6或7的外用製劑，其中pH調節劑為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
12.權利要求8的外用製劑，其中pH調節劑為氨水。
13.權利要求5的外用製劑，其中水溶性基質為聚乙二醇類。
14.權利要求6的外用製劑，其中基質油相為硬脂酸、石蠟、蜂蠟、植物油或高級醇。
15.權利要求7或8的外用製劑，其中基質為巴布劑基質、凝膠、軟膏、乳膏、溶液、混懸液、壓敏膠。
16.權利要求8的外用製劑，其中基質為卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、黃原膠、海藻酸鈉、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉中的一種或多種與交聯劑、交聯調節劑、保溼劑一起製成的巴布劑基質。
17.權利要求5、6、7或8的外用製劑，還包括促滲劑、保溼劑、防腐劑或穩定劑。
18.權利要求1的外用製劑在製備治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病藥物中的應用。
全文摘要
本發明含有異甘草酸鎂的外用劑型，包括軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、塗膜劑和塗劑，還涉及其製備方法和在藥物上應用。本發明的外用劑型能有效地治療銀屑病、慢性溼疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態性皮膚病。
文檔編號A61K9/06GK1939319SQ200510106110
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月28日 優先權日2005年9月28日
發明者程豔菊, 張來芳, 張喜全 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司