一種製備d-(+)-生物素中間體的方法

2023-10-11 04:44:09 2

專利名稱：一種製備d-(+)-生物素中間體的方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物合成方法，具體地說，涉及一種生物素中間體(6aR)-l， 3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩並[3，4_d]咪唑-2-酮的製備方法。屬於機 化學合成領域。
背景技術：
(6aR)-l，3-二節基-4-(4-甲氧羰基丁基)_ 二氫_噻吩並[3，4_d]咪唑-2-酮具
有下列結構式
該化合物是立體專一性方法合成生物素的關鍵中間體，在手性碳的誘導下順式加 氫，再脫苄水解可得到D-生物素。 以L-半胱氨酸或L-胱氨酸等本身具有旋光性的物質作為起始原料，進行生物素 的立體定向合成是一種較穩定的合成方法，與傳統的Hoffma皿-La Roche生產技術相比，該 方法有諸多優越之處。1)不需進行複雜的光學立體拆分，因而無須使用價昂、短缺的光學拆 分劑如麻黃鹼等，降低了生產成本。2)總的反應收率較高，提高了生產效率。L-半胱氨酸 或L-胱氨酸最符合生物素結構的要求，它們包含有生物素雙環骨架中的兩個雜原子(N和 S原子)，三個碳原子，還有一個與D-生物素構型相吻合的手性中心。 到目前為止，已有十多種以L-半胱氨酸或L-胱氨酸為起始物立體專一性地合成 出D-生物素的方法，其中以2001年日本的TakahashiMasami的JP 2001-002679公開的方 法最為簡便，總共8步反應。由L-半胱氨酸鹽酸鹽出發，先經苯甲醛環合保護S和N原子， 再與異氰酸鈉作用形成咪唑環，在Zn/H0Ac條件下開環生成N-單苄基-L-巰基海因，然後 用己二酸單甲酯醯氯對硫醇醯化，再用苄基保護N原子得到(4^)-3-單苄基-4-(1-己二 酸單甲酯醯基硫甲基)_咪唑_2， 5- 二酮。利用Mcmurry偶聯反應，以鈦為還原劑使羰基偶 聯還原環合關環形成結構式I的(6aR) -1 ， 3- 二節基-4- (4-甲氧羰基丁基)_ 二氫_噻吩 並[3，4-d]咪唑-2-酮，最後在手性碳的誘導下順式加氫，再脫苄水解得到D-生物素，合成 流程如圖l所示。 該方法雖然簡便，但也存在許多問題，如某些原料(如異氰酸鈉)難得，且中間體 (4aR)-l，3- 二苄基-4-(1-己二酸單甲酯醯基硫甲基)_咪唑_2， 5- 二酮的合成條件苛刻，
4反應需連續攪拌7d ;巰基海因產率低，難於實現工業化生產；羰基還原偶聯反應的穩定性 和重現性差等等。

發明內容
本發明的目的在於克服上述不足提供一種成本低、收率高的(6aR)-l，3-二苄
基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩並[3，4-d]咪唑-2-酮的製備方法。 本發明針對日本專利JP 2001-002679所述方法進行改進，選用價廉易得的原料，
優化反應條件，調整反應次序，先對咪唑環部分的氮原子進行苄基保護，然後開環生成硫醇
的反應次序，使之更加合理實用。本發明仍以L-半胱氨酸鹽酸鹽為起始原料，通過6步反
應合成生物素中間體(6^)-1，3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩並[3，4-d]
咪唑-2-酮。 為了實現本發明目的，本發明的一種結構式I的D-(+)_生物素中間體(6aR)-l， 3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩並[3，4-d]咪唑-2-酮的製備方法，其包括 如下步驟 a)先將L-半胱氨酸鹽酸鹽經苯甲醛環合保護S和N原子，得到四氫_(4R)_羧 基-(2s)-苯基噻唑(II); b)然後化合物II以氰酸鈉為關環試劑，在冰醋酸為溶劑作用下水浴反應形成咪 唑環，得到(7aR)-3-苯基-lH，3H-咪唑並[1，5_C]噻唑-(6， 7aH)-5， 7-二酮(III);
c)在N， N-二甲基甲醯胺為溶劑下，化合物III與溴化苄和碳酸鉀水浴回流反應 對N原子苄基保護，冷凍結晶，生成(7aR)-3-苯基-6-苄基-lH，3H-咪唑並[1，5_C]噻 唑-(6H，7aH)5，7-二酮(IV); d)再以鋅為還原劑，化合物IV在冰醋酸中加熱反應開環合成N，N- 二苄基-L-巰 基海因(V); e)以四氫呋喃為溶劑，在冰水浴條件下，化合物V經與己二酸單甲酯醯氯的酯化 反應引入側鏈，生成(4aR) -1 ， 3- 二苄基-4- (1-己二酸單甲酯醯基硫甲基)-咪唑-2， 5- 二 酮(VI); f)在氬氣保護下，鋅銅粉為催化劑作用下，以鈦為還原劑，化合物VI還原環合生 成(6aR)-l，3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)_ 二氫_噻吩並[3，4_d]咪唑-2-酮(1)。
其中，步驟a)中以水和乙醇作為溶劑，L-半胱氨酸鹽酸鹽與三水醋酸鈉和苯甲醛反 應發生環合保護S和N原子，冰水浴冷卻過濾得到四氫_(4R)_羧基_(2s)_苯基噻唑(II)。
反應溫度為20 30°C，在攪拌下反應2 3h，優選為2h ;冰水浴冷卻時間為2 3h，優選為2h。 L-半胱氨酸鹽酸鹽、三水醋酸鈉和苯甲醛之間摩爾比為1 : 1 1. 1 : 1。
步驟b)中水浴反應溫度為85 9(TC，優選為90°C ;回流時間為12 15h，優選 為12h。化合物II與氰酸鈉的摩爾比為1 : 2. 4 2. 5。 步驟c)中水浴回流溫度為50 60°C ，優選50°C ，水浴回流時間為3 5h，優選為 3h。
化合物ni、碳酸鉀和溴化苄之間的摩爾比為i : i i. i : i。 冷凍結晶時所用溶劑為甲醇或乙醇。
步驟d)中反應溫度為90 95°C ，優選90°C ，時間為7 9h，優選為9h，通入氮氣
或氬氣保護。化合物iv與鋅粉的摩爾比為i : 20 30，優選為i : 30。 步驟e)中反應溫度為0°C以下，時間為6 8h，優選為6h。化合物V與己二酸單 甲酯醯氯之間的摩爾比為l : 1。 步驟f)中反應溫度為70 80°C ，優選為75°C ，通入氮氣或氬氣保護。化合物VI
與鈦還原劑的摩爾比為i : 9 io，優選為i : 9。 所述鈦還原劑為四氯化鈦。反應溶劑為四氫呋喃。
催化劑銅鋅粉中銅與鋅的摩爾比為1 : 1。 本發明各步驟中所得化合物的後處理方法均可採用本領域常用的方法進行。
本發明與現有技術(如專利JP2001-002679)相比，具有以下優點
1)在步驟b)中使用氰酸鈉代替異氰酸鈉為關環試劑，異氰酸鈉獲得比較困難，且 合成工藝一般要用到諸如氰化鈉、光氣等劇毒物質，危險性高。因此考慮到實際生產的需 要，使用氰酸鈉代替異氰酸鈉，氰酸鈉相對毒性較小，購買容易，且在冰醋酸中可生產異氰 酸鈉，代替後該步收率仍達到75%以上。 2)在步驟b)中現有技術加熱回流時間達到17h，反應溫度為80°C 。通過提高反應 溫度至85 90°C ，回流時間12 15h即可達到反應目的，反應液由白色渾濁液變為黃色透 明溶液，收率不變。 3)現有方法在步驟b)以後，採用對結構式III的(7aR)_3-苯基_1H，3H_咪唑並 [1， 5-C]噻唑-(6， 7aH) -5， 7- 二酮的噻唑環部分先開環生成硫醇，接著引入側鏈，然後對咪 唑部分的N原子進行苄基保護，最後在低價鈦試劑的還原下，使羰基偶聯關環形成結構式 I的(6^)-1，3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩並[3，4-d]咪唑-2-酮。根 據該方法條件進行反應，收率極低，且由(4aR)-3-單苄基-4-(l-己二酸單甲酯醯基硫甲 基)-咪唑-2， 5- 二酮來合成(4aR) -1 ， 3- 二苄基-4- (1-己二酸單甲酯醯基硫甲基)_咪 唑-2， 5-二酮反應條件很苛刻，需要持續反應7d，無法適應工業化生產，本發明通過調整反 應次序，採用先對結構式III的(7aR)-3-苯基-lH，3H-咪唑並[1，5_C]噻唑-(6， 7aH)-5， 7_ 二酮的咪唑環部分的N原子苄基保護，然後再開環生成硫醇最後引入側鏈的步驟，克服 了原方法的不足之處。 4)專利JP2001-002679在使用低價鈦和鋅粉做催化劑進行羰基偶聯關環反應時， 反應劇烈，試驗穩定性與重現性較差，產物容易分解，本發明改用鋅銅粉作為催化劑，取得 較好效果，解決上述問題。 本發明以L-半胱氨酸鹽酸鹽為起始原料，以苯甲醛，氰酸鈉為關環試劑環化合成 (7aR) -3-苯基-6-苄基-IH， 3H-咪唑並[1， 5-C]噻唑-(6H， 7aH) -5， 7- 二酮，然後利用溴苄 對N原子苄基保護，繼而以鋅為還原劑開環合成N， N- 二苄基-L-巰基海因，經與己二酸單 甲酯醯氯的酯化反應引入側鏈，以鈦為還原劑還原環合生成(6aR)-l，3-二苄基-4-(4-甲 氧羰基丁基)-二氫-噻吩並[3，4-d]咪唑-2-酮，成功地建立了生物素的立體化學骨架， 總收率34. 0 38. 0%。


圖1為專利JP2001-002679的合成路線 圖2為本發明所述結構式I的D-(+)_生物素中間體的合成路線圖。
具體實施例方式
下面結合實施例與圖2所示的工藝路線，對本發明的具體實施方式
作進一步詳細 描述。以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。
實施例1四氫-(4R) _羧基_ (2s) _苯基噻唑 50g(0. 32mol)L-半胱氨酸鹽酸鹽溶於500mL水中，添加42g(0. 31mol)三水醋酸 鈉，攪拌O. 5h。再添加w((^H50H) = 95X的乙醇250mL，苯甲醛35mL，在2(TC下攪拌反應3h。 冰浴冷卻至5t:以下攪拌2h。反應完畢後，過濾，濾餅用乙醇清洗兩次，得白色固體化合物 II 70g(收率90X )。 丄匪R(DMSO)， S :7. 40(m，5H) ，6. 8(bm， 1H) ，5. 8(s， 1H) ，4. 4 4. O(dd， 1H) ，3. 5
3. 0 (m， 2H)。 元素分析C10HnN02S (209. 27)實測值(理論值)，% :w (C) = 56. 87 (57. 40) ， (H) =5. 28 (5. 30) ， w (N) = 6. 81 (6. 69) ， w (S) = 15. 89 (15. 32)。 實施例2(7aR)-3-苯基-lH，3H-咪唑並[1，5_C]噻唑-(6， 7aH) _5， 7_ 二酮
將實施例1中得到化合物II30g和22g氰酸鈉溶於300mL冰醋酸中，水浴90°C 下加熱回流12小時，直至反應熱變為黃色透明液體，旋轉濃縮得到油狀黃色液體，將其溶 於1000mL水中，產生黃白色沉澱。過濾後濾餅使用500mL四氫呋喃，然後飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鎂乾燥，旋轉濃縮去除溶劑，加正己烷結晶得到黃色固體化合物III27g(收率 80% )。 IR(KBr壓片)，v/cm—1 :1725,1394 ,HNMR(CDCl3)， S :3. 20 3. 37 (m， 2H) ， 4. 58
4. 63(t， J = 7. 4Hz， 1H) ，7. 26 7. 46(m，5H) ，8. 67(br， 1H)。 實施例3(7aR)-3-苯基-6-節基-lH，3H-咪唑並[1，5_C]噻唑-(6H， 7aH) 5， 7_ 二 酮 將10. Og化合物III (0. 043mol)溶於30mL N，N- 二甲基甲醯胺中，攪拌下加入6g 碳酸鉀和5. 5mL溴化苄，水浴5(TC下加熱回流5h。反應完畢後，過濾除去不溶物，旋轉濃縮 得黏稠狀液體，將其溶於45mL甲醇中，室溫攪拌20min，(TC下結晶，過濾，得12g白色晶體化 合物IV(收率85. 7% )。 丄HNMR(CDCl3) ， S :7.30 7. 45 (m， 10H) ， 6. 41 (s， 1H) ， 4. 67 (s， 2H) ， 4. 52 (t， 1H)，
3. 30(dd， 1H) ，3. 15(dd， 1H)。 元素分析C18H16N202S (324. 4)實測值(理論值)，％ :w (C) = 66. 41 (66. 58) ， w (H) =4. 91 (4. 93) ， w (N) = 8. 71 (8. 63) ， w (S) = 9. 95 (9. 86)。
實施例4N， N- 二節基-L-巰基海因化合物IV lOg(O. 03mol)加入100mL冰醋酸中，水浴加熱至90。C後，加人鋅粉 60g (0. 92mol)，在氮氣保護下回流9h，反應完畢後冷卻至室溫，過濾除去鋅，旋轉濃縮得黏 稠狀液體，將其溶於乙酸乙酯中，依次用c(HCl) = lmol/L的鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水清 洗1次，無水硫酸鎂乾燥。旋轉濃縮至幹得無色油狀液體V8. 8g(收率90% )。
力NMR(CDCl3) ， S :7. 26 7. 43 (m， 10H) ， 4. 88 (d， 1H) ， 4. 70 (dd， 2H) ， 4. 23 (d， 1H)，
4. 10 (dd， 1H) ， 2. 93 (dd， 1H) ， 2. 79 (dd， 1H) ， 1. 15 (dd， 1H)。
7
元素分析C18H18N202S (326. 4)實測值(理論值)，% :w (C) = 66. 06 (66. 18) ， w (H)=5. 50 (5. 51) ， w (N) = 87. 70 (87. 58) ， w (S) = 9. 90 (9. 80)。 實施例5 (4aR) _1 ， 3_ 二節基_4_ (1_己二酸單甲酯醯基硫甲基)_咪唑_2， 5_ 二酮
將化合物V lOg(O. 031mol)和三乙胺4. 9mL(0. 031mol)溶於lOOmL四氫呋喃中，在Ot:下將己二酸單甲酯醯氯5. 8g(0. 032mol)溶於5mL四氫呋喃中緩慢滴加到反應器中，攪拌6h。反應完畢，將混合物溶於乙酸乙酯中，依次用水、碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水清洗1次，無水硫酸鎂乾燥，旋轉濃縮至幹得黃色油狀液體，矽膠柱精製，冼脫劑為V(乙酸乙酯)V(正己烷)=1 : 3，得VI 12g(收率83X )。 IR(KBr壓片)，v/cm—1 :1771， 1713。 1445 ,HNMR(CDCl3) ， S :1.25 1.70(m，4H) ，2. 04 2. 48(m，4H) ，3. 30(dd， J = 14. 4， 3. 1Hz。 1H) ， 3. 44(dd， J = 14. 4， 4. 4Hz， 1H)，3. 67(S，3H) ，3. 97(dd， J = 4. 4， 3. 1Hz， 1H) ，4. 06(d， J = 15. 2Hz， 1H) ，4. 62(d， J = 15. 2Hz，1H) ，4. 72(d， J = 14. 5Hz， 1H) ， 5. 03(d， J = 15. 2Hz， 1H) ， 7. 25 7. 4(m， 10H) 。 Mass(ESI)，m/Z :491. 4(MNa+ H， 100)。 實施例6(6aR)-l，3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩並[3，4_d]咪唑-2-酮 10g鋅銅粉加入80mL四氫呋喃中。通入氬氣，水浴75。C下加熱回流0. 5h，後滴加入4. 8mL四氯化鈦，回流5h。然後，降溫至50°C ，將5gVI溶於30mL四氫呋喃配製成的溶液緩慢滴加到反應器中。同溫度下繼續回流6h，反應完畢後冰浴降溫至0°C ，滴加10. 8mL乙二胺，攪拌10min。濾除不溶物，濾液用四氫呋喃清洗，無水硫酸鎂乾燥。然後過濾，減壓餾出溶劑，旋轉濃縮至幹得3. 75g油狀液體I (收率80. 5% )。 'HNMR(CDCl3) ， S :0. 93 1. 23 (m， 4H) ， 2. 05 (t， 4H) ， 2. 74 (dd， J = 17. 0， 13. 9Hz，1H) ，2. 94(dd， J = 9. 9， 7. 1Hz， 1H) ， 3. 57(s，3H) ，4. 34 4. 59(m，3H) ，4. 73(d， J = 16. 9Hz，1H) ， 4. 80 (d， J = 16. 9Hz ， 2H) ， 7. 20 7. 40 (m， 10H)。
實施例7四氫-(4R)-羧基-(2s)-苯基噻唑50g(0. 32mol)L-半胱氨酸鹽酸鹽溶於500mL水中，添加47. 6g(0. 35mol)三水醋酸鈉，攪拌3h。再添加w(C2HsOH) = 95X的乙醇250mL，苯甲醛35mL，在3(TC下攪拌反應3h。冰浴冷卻至0°C以下攪拌3h。反應完畢後，過濾，濾餅用乙醇清洗兩次，得白色固體化合物II 69. 7g(收率89. 6% )。 ^NMR(DMSO)， S :7. 40 (m， 5H) ， 6. 8 (bm， 1H) ， 5. 8 (s， 1H) ， 4. 4 4. 0 (dd， 1H) ， 3. 5 3. 0 (m， 2H) 元素分析C10HnN02S (209. 27)實測值(理論值)，% :w (C) = 56. 87 (57. 40) ， (H)=5. 28 (5. 30) ， w (N) = 6. 81 (6. 69) ， w (S) = 15. 89 (15. 32)。 實施例8(7aR)-3-苯基-lH，3H-咪唑並[1，5_C]噻唑-(6， 7aH) _5， 7_ 二酮
將實施例7中得到化合物II 30g和22g氰酸鈉溶於300mL冰醋酸中，水浴85°C下加熱回流15小時，直至反應熱變為黃色透明液體，旋轉濃縮得到油狀黃色液體，將其溶於1000mL水中，產生黃白色沉澱。過濾後濾餅使用500mL四氫呋喃，然後飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，旋轉濃縮去除溶劑，加正己烷結晶得到黃色固體化合物III26. 3g(收率78% )。 IR(KBr壓片)，v/cm—1 :1725,1394 ,HNMR(CDCl3)， S :3. 20 3. 37 (m， 2H) ， 4. 58
84. 63(t， J = 7. 4Hz， 1H) ，7. 26 7. 46(m，5H) ，8. 67(br， 1H)。 實施例9(7aR)-3-苯基-6-節基-lH，3H-咪唑並[1，5_C]噻唑-(6H， 7aH) 5， 7_ 二酮 將實施例8中得到10g化合物III (0. 043mol)溶於30mL N， N_ 二甲基甲醯胺中，攪拌下加入6. 5g碳酸鉀和5. 5mL溴苄，水浴6(TC下加熱回流3h。反應完畢後，過濾除去不溶物，旋轉濃縮得黏稠狀液體，將其溶於45mL甲醇中，室溫攪拌30min，(TC下結晶，過濾，得11. lg白色晶體化合物IV(收率79. 2% )。 丄HNMR(CDCl3) ， S :7.30 7. 45 (m， 10H) ， 6. 41 (s， 1H) ， 4. 67 (s， 2H) ， 4. 52 (t， 1H)，
3. 30(dd， 1H) ，3. 15(dd， 1H). 元素分析C18H16N202S (324. 4)實測值(理論值)，％ :w (C) = 66. 41 (66. 58) ， w (H)=4. 91 (4. 93) ， w (N) = 8. 71 (8. 63) ， w (S) = 9. 95 (9. 86)。
實施例ION， N- 二節基-L-巰基海因 將實施例9中得到化合物IVlOg(O. 03mol)加入100mL冰醋酸中，水浴加熱至95°C後，加人鋅粉60g(0. 92mol)，在氮氣保護下回流7h，反應完畢後冷卻至室溫，過濾除去鋅，旋轉濃縮得黏稠狀液體，將其溶於乙酸乙酯中，依次用c(HCl) = lmol/L的鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水清洗1次，無水硫酸鎂乾燥。旋轉濃縮至幹得無色油狀液體V8. 38g(收率85. 7% )。 力NMR(CDCl3) ， S :7. 26 7. 43 (m， 10H) ， 4. 88 (d， 1H) ， 4. 70 (dd， 2H) ， 4. 23 (d， 1H)，
4. 10 (dd， 1H) ， 2. 93 (dd， 1H) ， 2. 79 (dd， 1H) ， 1. 15 (dd， 1H)。 元素分析C18H18N202S (326. 4)實測值(理論值)，% :w (C) = 66. 06 (66. 18) ， w (H)=5. 50 (5. 51) ， w (N) = 87. 70 (87. 58) ， w (S) = 9. 90 (9. 80)。 實施例11(4aR)-l，3-二節基-4-(1-己二酸單甲酯醯基硫甲基)-咪唑-2，5-二酮 將實施例10中得到化合物V lOg(O. 31mol)和三乙胺5. lmL(O. 34mol)溶於lOOmL四氫呋喃中，在(TC下將己二酸單甲酯醯氯5. 8g(0. 31mol)溶於5mL四氫呋喃中緩慢滴加到反應器中，攪拌8h。反應完畢，將混合物溶於乙酸乙酯中，依次用水、碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水清洗1次，無水硫酸鎂乾燥，旋轉濃縮至幹得黃色油狀液體，矽膠柱精製，冼脫劑為V(乙酸乙酯)V(正己烷)=1 : 3，得VI11.8g(收率82.8X )。 IR(KBr壓片)，v/cm—1 :1771， 1713。 1445 ,HNMR(CDCl3) ， S :1.25 1.70(m，4H) ，2. 04 2. 48(m，4H) ，3. 30(dd， J = 14. 4， 3. 1Hz。 1H) ， 3. 44(dd， J = 14. 4， 4. 4Hz， 1H)，
3. 67(S，3H) ，3. 97(dd， J = 4. 4， 3. 1Hz， 1H) ，4. 06(d， J = 15. 2Hz， 1H) ，4. 62(d， J = 15. 2Hz，1H) ，4. 72(d， J = 14. 5Hz， 1H) ， 5. 03(d， J = 15. 2Hz， 1H) ， 7. 25 7. 4(m， 10H) 。 Mass(ESI)，m/Z :491. 4(MNa+H， 100)。 實施例12(6aR)-l，3-二節基-4-(4-甲氧羰基丁基)_ 二氫_噻吩並[3，4_d]咪唑-2-酮 10g鋅銅粉加入80mL四氫呋喃中。通入氬氣，水浴8(TC下加熱回流lh，後滴加入
4. 8mL四氯化鈦，回流4h。然後，降溫至5t:，將實施例11中得到5gVI溶於30mL四氫呋喃配製成的溶液緩慢滴加到反應器中。同溫度下繼續回流6h，反應完畢後冰浴降溫至(TC ，滴加10.8mL乙二胺，攪拌10min。濾除不溶 ，濾液用四氫呋喃清洗，無水硫酸鎂乾燥。然後過濾，減壓餾出溶劑，旋轉濃縮至幹得3. 71g油狀液體I (收率79. 4% )。
'HNMR(CDCl3) ， S :0. 93 1. 23 (m， 4H) ， 2. 05 (t， 4H) ， 2. 74 (dd， J = 17. 0， 13. 9Hz，1H) ，2. 94(dd， J = 9. 9， 7. lHz， 1H) ， 3. 57(s，3H) ，4. 34 4. 59(m，3H) ，4. 73(d， J = 16. 9Hz，1H) ， 4. 80 (d， J = 16. 9Hz ， 2H) ， 7. 20 7. 40 (m， 10H)。 雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。
權利要求
一種製備結構式I的D-(+)-生物素中間體的方法，其特徵在於，其包括如下步驟a)先將L-半胱氨酸鹽酸鹽經苯甲醛環合保護S和N原子，得到化合物II；b)然後化合物II以氰酸鈉為關環試劑，在冰醋酸為溶劑作用下水浴反應形成咪唑環，得到化合物III；c)在N，N-二甲基甲醯胺為溶劑下，化合物III與溴化苄和碳酸鉀水浴回流反應對N原子苄基保護，冷凍結晶，生成化合物IV；d)再以鋅為還原劑，化合物IV在冰醋酸中加熱反應開環合成化合物V；e)以四氫呋喃為溶劑，在冰水浴條件下，化合物V經與己二酸單甲酯醯氯的酯化反應引入側鏈，生成化合物VI；f)在氬氣保護下，鋅銅粉為催化劑作用下，以鈦為還原劑，化合物VI還原環合生成結構式I的(6aR)-1，3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩並[3，4-d]咪唑-2-酮。F2009102601238C00011.tif
2. 根據權利要求l所述的製備方法，其特徵在於，步驟a)中以水和乙醇作為溶劑， L-半胱氨酸鹽酸鹽與三水醋酸鈉和苯甲醛反應發生環合保護S和N原子，冰水浴冷卻過濾 得到化合物II ;L-半胱氨酸鹽酸鹽、三水醋酸鈉和苯甲醛之間摩爾比為1 : 1 1. 1 : 1。
3. 根據權利要求l或2所述的製備方法，其特徵在於，步驟a)中反應溫度為20 3(TC，在攪拌下反應2 3h，優選為2h ;冰水浴冷卻時間為2 3h，優選為2h。
4. 根據權利要求l-3任意一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟b)中水浴反應溫度 為85 9(TC，優選為90°C ;回流時間為12 15h，優選為12h ;化合物II與氰酸鈉的摩爾 比為1 : 2. 4 2. 5。
5. 根據權利要求l-4任意一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟c)中水浴回流溫度 為50 6(TC，優選5(TC，水浴回流時間為3 5h，優選為3h ;化合物111、碳酸鉀和溴化節之間的摩爾比為i : i 1.1 : i。
6. 根據權利要求l-5任意一項所述的製備方法，其特徵在於，冷凍結晶時所用溶劑為 甲醇或乙醇。
7. 根據權利要求l-6任意一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟d)中反應溫度為 90 95t:，優選9(TC，時間為7 9h，優選為9h，通入氮氣或氬氣保護；化合物IV與鋅粉 的摩爾比為l : 20 30，優選為1 : 30。
8. 根據權利要求l-7任意一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟e)中反應溫度為 (TC以下，時間為6 8h，優選為6h。
9. 根據權利要求l-8任意一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟f)中反應溫度為 70 80°C ，優選為75°C ，通入氮氣或氬氣保護；化合物VI與鈦還原劑的摩爾比為1 : 9 A權利要求書 2/2頁io，優選為i : 9。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，步驟f)中所述鈦還原劑為四氯化 鈦；反應溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發明提供了一種製備D-(+)-生物素中間體的方法，以L-半胱氨酸鹽酸鹽為起始原料，以苯甲醛，氰酸鈉為關環試劑環化合成(7aR)-3-苯基-6-苄基-1H，3H-咪唑並[1，5-C]噻唑-(6H，7aH)-5，7-二酮，然後利用溴苄對N原子苄基保護，繼而以鋅為還原劑開環合成N，N-二苄基-L-巰基海因，經與己二酸單甲酯醯氯的酯化反應引入側鏈，以鈦為還原劑還原環合生成。本發明方法以價廉易得的氰酸鈉代替原方法中的有毒難採購的異氰酸鈉為關環試劑，優化反應條件並調整反應順序，通過先對咪唑部分N原子苄基保護後開環的方法解決原方法中先開環後苄基保護的反應條件苛刻、產率低的弊端，總收率達34.0～38.0％。
文檔編號C07D495/04GK101735242SQ20091026012
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月25日 優先權日2009年12月25日
發明者劉平, 孫林 申請人:安徽泰格生物技術股份有限公司