可用於尿選擇性α1－腎上腺素能受體阻滯劑的芳基哌嗪衍生物的製作方法

2023-09-24 00:30:55

專利名稱：可用於尿選擇性α1－腎上腺素能受體阻滯劑的芳基哌嗪衍生物的製作方法
1．發明領域本發明涉及新型的哌嗪衍生物，它所具有的延長的尿-選擇性α1-腎上腺素能受體拮抗活性，超過先前的那些化合物。本發明的化合物有希望用於治療良性前列腺增生(BPH)。本發明還涉及製造這種新型化合物、含這種化合物的藥物組合物的方法，和用這種化合物治療良性前列腺增生的方法。
2．相關領域描述J.Med.Chem.,1997，第40卷，No.9，第1292-1315頁中的綜述敘述了現今治療良性前列腺增生中可實行的重要的藥理選擇項目。兩種最成功的治療方法是基於由5α-還原酶抑制劑調節的雄激素水平和α-腎上腺素能受體拮抗作用。根據直接症狀和排尿的緩解，5α-拮抗劑的有效性有限。α1-拮抗劑表現得更為有效，能夠迅速緩解主觀症狀，因此是控制良性前列腺增生治療中優選的藥徵。α1-腎上腺素能受體也存在於血管中，在調節血壓中起重要作用。因此，就如最初被開發成抗高血壓藥一樣，α1腎上腺素能受體拮抗劑是特別重要的，而且可能對脂類功能失調和胰島素抵抗也有有益作用(它們通常與原發性高血壓相關)。
以下為通常用於治療BPH的重要α1-腎上腺素能受體拮抗劑。 但大部分這些已知的藥物由於缺少對前列腺的和血管的α1-腎上腺素能受體間作用的選擇性，都帶有血管副作用(如體位性低血壓、昏厥、頭暈、頭痛等)。顯然，對前列腺α1-腎上腺素能受體有固有較大選擇性的α1-腎上腺素能受體拮抗劑能提供潛在增加的排尿益處。這就強調了前列腺選擇性的α1-腎上腺素能受體拮抗劑發現的重要性，它們能改善排尿而無現有藥物存在的副作用。
最近，已有人通過低親和力的α1A-腎上腺素能受體亞類證明對高等動物如人和狗的前列腺組織評估過高。這使得可以開發選擇性作用於這些病理排尿症狀的藥物。本發明涉及開發一種新型α1-拮抗劑，即新一類的哌嗪化合物，對α1A腎上腺素能受體具有較大的選擇性作用，而且因此可提供選擇性減緩前列腺增生和原發性高血壓。
已有許多文獻描述了與苯基哌嗪相關的藥理活性。Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica,1977，第12卷，No.2，第173-176頁，描述了以下所示的帶環醯亞氨基烷基側鏈的取代的三氟甲基苯基哌嗪作為食慾抑制劑，沒有CNS副作用。 如下所示，已有人報導了一些2-[3-(4-芳基-1-哌嗪基)丙基]-1H-苯並[de]異喹啉-1,3-(2H)-二酮/2,5-吡咯烷二酮(J.Indian Chem.Soc.,1986,V.LⅩⅢ,第529-530頁)、N-(N4-芳基-N1-哌嗪基甲基)-4-(4』-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(J.Indian Chem.Soc.,1978,V.LⅤ，第819-821頁)和N-N4-芳基哌嗪基烷基)-鄰苯二甲醯亞胺(J.Indian Chem.Soc.,1979,V.LⅥ，第1002-1005頁)的合成和藥理學。所示的這些化合物在試驗動物中顯現出抗高血壓和CNS抑制活性。 但這些文獻沒有提到這些化合物的腎上腺素能受體阻滯作用，因此沒有提到它們可用於治療良性前列腺增生。
在本發明發明者所著的未公開的印度專利申請DEL 496/95(1995,3,3)、DEL/500/95(1995,3,21)和DEL/96/96(1996,3,29)中描述了各種1-(4-芳基-哌嗪-1-基)-3-(2-氧-吡咯烷-1-基/哌啶-1-基)烷類的最初合成方法和它們作為降血壓和抗schemic藥物的用途。這些化合物具有低的α1-腎上腺素能阻滯活性(pKi～6，與＞8的已知α1-拮抗劑如哌唑嗪相比)，而且對α1A對α1B或α1D腎上腺素能受體實際上無腎上腺素能受體亞類選擇性。已發現將這些化合物從內醯胺修飾成二氧代化合物，即從2-氧吡咯烷修飾成2,5-二氧吡咯烷和2,6-二氧哌啶，能提高腎上腺素能受體阻滯活性也能大大增加對α1A的選擇性(與α1B-腎上腺素能受體阻滯活性相比)，這裡作為治療BPH候選化合物的基本要求。
3．發明目的本發明的一個目的是提供新型的芳基哌嗪衍生物，與已有的已知化合物相比，其能顯現出明顯較大的α1A-腎上腺素能阻滯能力，從而提供對良性前列腺增生的特異性治療。
本發明的另一目的是提供一種合成該新型化合物的方法。
本發明的另一目的是提供含該新型化合物的組合物，能用於治療良性前列腺增生。
4．發明概述上述的發明目的通過以下通式1的新一類哌嗪衍生物實現 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z』各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各選自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、異丙氧基和環丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基鏈；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺環。較佳地，當m=0和n=1時，R1是H,R2是H、Cl或CF3,R3、R4和R5=H,Y=O和Q=CH；但m=0和n=2時，R1是H,R2是OCH3,R3、R4和R5=H,Y=O和Q=CH。
在式Ⅰ範圍中但結構為下式Ⅱ的化合物由於選擇性的和強α1A-腎上腺素能受體拮抗劑活性的(比α1B和α1D腎上腺素能受體)而被優選， 式中n、X、Z、Z』、R1』、R2和R3的定義如式Ⅰ，並且m』=1-4。在式Ⅱ中，較佳地當m』=1和n=1時，R1是H,R2是H、Cl或CF3，和R3是H；當m』=1和n=2時，R1是H,R2是OCH3和R3是H。
本發明也提供了用於治療良性前列腺增生的藥物組合物。這些組合物包括有效劑量的至少一種上述式Ⅰ的化合物，或較佳地為式Ⅱ的化合物，和/或有效劑量的至少一種藥學上可接受的上述化合物的酸式加成鹽，以及藥學上可接受的載體。
以下為本發明特定化合物的說明目錄化合物 化學名稱No.
1．1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷2．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷3．1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷4．1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷5．1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷6．1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷7．1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷8．1-[4-(苯基哌嗪)-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷9．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷10．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙烷11．1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷12．1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷13．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷14．1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷15．1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷16．1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷17．1-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷18．1-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷19．1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷20．1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷21．1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷
22．1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷23．1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷24．1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷25．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,6-二氧哌啶-1-基)丁烷26．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧-3-苯基-吡咯烷-1-基)丙烷27．1-[4-(苯基)哌啶-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷5．發明詳述5a．本發明化合物的合成可用任一以下顯示的反應順序製備本發明的化合物，收穫式Ⅱ的化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、Z、Z』、Q和Y基團的定義如上。用於流程Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的起始物可適當修改以便產生較多式Ⅰ的化合物。
流程Ⅰ流程Ⅰ顯示的是式Ⅱ化合物的合成，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m』、n、Z、Z』、Q、X和Y的定義如上。本製備包括在鹼和有機溶劑存在時，用式Ⅳ的1-(4-芳基哌嗪-1-基)-ω-氯烷縮合式Ⅲ的α,ω-二羧醯亞胺，溫度範圍為80-150℃，反應時間為8-24小時之間，產生相應的式Ⅱ的1-(4-芳基-哌嗪-1-基)-ω-[N-(α,ω-二羧醯亞氨基)]鏈烷，式中R1和R2的定義如上。相轉移催化劑(較佳地為溴化四丁銨)特別有用於本反應的催化。 流程Ⅰ
流程Ⅱ也可用式Ⅵ的酸酐縮合式Ⅴ的哌嗪來製備式Ⅱ的化合物，式中R1、R2、R3、Z、Z』和m』的定義如上。 流程Ⅱ流程Ⅲ式Ⅱ化合物的製備，也可通過用α,ω-二滷代烷烷化α,ω-二羧醯亞胺，然後使由此得到的1-(ω-滷烷基)二羧醯亞胺(式Ⅶ)與1-芳基哌嗪(式Ⅷ)縮合，式中R1、R2、R3、Y、Z、Z’m』和n的定義如上。較佳地反應是在存在鹼和有機溶劑時進行的，溫度範圍為60-100℃，進行10-24小時，產生相應的式Ⅱ的1-(4-芳基哌嗪-1-基)-ω-[N-(α,ω-二羧醯亞氨基)]鏈烷。相轉移催化劑(較佳地為溴化四丁銨和碘化鉀)特別有用於本反應的催化。 流程Ⅲ
在上述流程中提到特定的鹼、酸、溶劑、相轉移催化劑等，本領域技術人員應理解也可用其它酸、鹼、溶劑、相轉移催化劑等。類似地，也可按實際需要調節反應溫度和反應持續時間。
式Ⅳ、Ⅴ和Ⅷ的起始哌嗪是本領域已知的，且可用以下文獻中公開的方法製備Kiritzy,J.A.等人，J.Med.Chem.,1978，第21卷，第1301頁；美國專利No.3,637,705(Abbott,1972)；FR 2,179,491(1973)；Aggarwal S.K等人，Ind.J.Chem.,1982，第21B卷，第435-439頁；和美國專利No.2,922,788(Parcell,1960)。
5b．藥理測試結果可用以下實例描述的受體結合分析(RBA)評估本發明化合物對α-腎上腺素能受體各種亞類的親和力。需要指出的是，上述受體的識別和鑑定仍處於研究階段，它們的品種和亞類還要考查和精修。
以下所述的受體結合和體外功能分析研究表明本發明的化合物具有選擇性和強α1A腎上腺素能受體拮抗活性(優於α1B和α1D腎上腺素能受體)。本發明還提供證明本化合物選擇性親和前列腺組織(優於血管組織)的方法。另外，以下實例還描述了治療哺乳動物BPH的方法，其中測試的化合物在不明顯改變血壓的劑量減輕壓力。與已知的化合物(如特拉唑嗪、多沙唑嗪等)相比，已證明本發明的一些化合物對前列腺組織具有明顯的選擇性。本發明的化合物也降低血壓，而且作用持久。已證明本發明的化合物可用於治療溫血動物和哺乳動物。可口服給予這些化合物，或在適當的藥物組合物中以非腸胃道途徑吸收。
本發明優選的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(化合物No.2)、1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷(化合物No.9)和1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷(化合物No.13)。
本發明化合物的藥學可接受、無毒、酸加成鹽用式Ⅰ和Ⅱ的游離鹼，與有機或無機酸，以本領域已知的方法合成，並可替代游離鹼使用。適用於形成這些酸加成鹽的酸的代表性例子為蘋果酸、延胡索酸、苯甲酸、抗壞血酸、pamoic、丁二酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、軟脂酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、穀氨酸、苯氨基磺酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、環己基氨基磺酸、鹽酸和硝酸。
本發明還包括在其範圍中的式Ⅰ和Ⅱ化合物的藥物前體。通常，這些藥物前體是這些化合物的功能性衍生物，在體內容易轉化成所定義的化合物。選擇和製備適當藥物前體的步驟是已知的。
本發明還包括這些化合物的對映體、非對映體、N-氧化物和藥學上可接受的鹽，以及具有相同活性類型的代謝物。本發明還包括藥物組合物，其含有式Ⅰ和Ⅱ分子或其藥物前體、代謝物、對映體、非對映體、N-氧化物或藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的載體組合，而且任選包括賦形劑。
另一方面，本發明涉及將有效劑量的本發明化合物送遞到所述受體的環境中，例如細胞外介質中(或通過給藥於具有所述受體的哺乳動物)，以達到選擇性地阻滯α1A受體的方法。
現用以下非限制性的實施例說明本發明。
製備1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(化合物No.1)流程Ⅰ:80℃，將在丙酮(25ml)中的2,5-二氧吡咯烷(0.500g,5mmol)、1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-3-氯丙烷(1.28g,5mmol)、碳酸鉀(0.502g,3.75mmo)和溴化四丁銨(0.322g,1mmol)混合物攪拌回流16小時。真空蒸發掉溶劑，將殘留物懸浮在水(80ml)中。用氯仿(3×50ml)提取水溶液，混合有機層，用水(2×50ml)洗滌，Na2SO4乾燥，真空蒸發得到標題化合物。氯仿-甲醇(98∶2)為洗脫液，在快速矽膠上用柱層析純化產物，得到1.00g(65％)，油。
流程Ⅱ在吡啶(10ml)中將1-氨基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙烷(0.700g,2.95mmol)和琥珀酸酐(0.295g,2.95mmol)回流10小時。加入乙酸酐，將混合物再回流5小時。真空除去溶劑，將殘留物懸浮在水中，用氯仿(2×25ml)提取。合併有機層，用水(2×25ml)洗滌，Na2SO4乾燥，濃縮。氯仿-甲醇(98∶2)為洗脫液，在快速矽膠上用柱層析純化化合物，得到0.436g(46％)，油。
流程Ⅲ將在N,N-二甲基甲醯胺(25ml)中的1-氯-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(1.54g,8.80mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(1.58g,8.80mmol)、碳酸鉀(1.21g,8.80mmol)和碘化鉀(0.146g,0.88mmol)在100℃加熱18小時。減壓下除去溶劑。用水振蕩殘留物，用氯仿(2×25ml)提取，混合有機層，用水(2×20ml)洗滌，Na2SO4乾燥，濃縮得到的油用氯仿-甲醇(98∶2)為洗脫液，在快速矽膠上用柱層析純化，得到2.00g(71％)，油。
通過在游離鹼甲醇溶液中加入乙醚氯化氫溶液，以定量收穫1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(化合物No.1)的鹽酸鹽，過濾形成的沉澱，m.p246-247℃。
製備1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(化合物No.2)流程Ⅰ:80℃，將在丙酮(100ml)中的2,5-二氧吡咯烷(3.68g,37.24mmol)、1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-3-氯丙烷(10.0g,37.24mmol)、碳酸鉀(7.70g,55.8mmo)和溴化四丁銨(2.38g,7.4mmol)混合物攪拌回流12小時。真空蒸發掉溶劑，將殘留物置於水(80ml)中。用氯仿(3×50ml)提取水溶液，混合有機層，用水(2×50ml)洗滌，Na2SO4乾燥，真空蒸發得到標題化合物。氯仿-甲醇(99∶1)為洗脫液，在快速矽膠上用柱層析純化產物，得到8.00g(65％)，油。用上述方法製備鹽酸鹽；mp199-202℃。
流程Ⅱ將在N,N-二甲基甲醯胺(115ml)中的1-氯-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(28.00g,159.5mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(36.45g,159.5mmol)、碳酸鉀(44.03g,319.0mmol)和碘化鉀(1.58g,9.57mmol)在80℃加熱17小時，減壓下除去溶劑。將殘留物懸浮在乙酸乙酯(600ml)中，用水(5×100ml)洗滌，Na2SO4乾燥，濃縮得到的油用氯仿-甲醇(99∶2)為洗脫液，在矽膠(100-200篩目)上用柱層析純化，得到55.1g(80％)，油。用上述方法製備鹽酸鹽；mp199-202℃。
在丙酮中，在碳酸鉀和溴化四丁銨存在下，通過2,5-二氧吡咯烷和1-溴-2-氯丙烷反應製備1-氯-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷。
製備1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷(化合物No.9)流程Ⅲ將在N,N-二甲基甲醯胺(45ml)中的1-氯-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷(11.0g,58.04mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(12.99g,56.85mmol)、碳酸鉀(16.02g,116.09mmol)和碘化鉀(0.577g,3.48mmol)在100℃加熱18小時。減壓除去N,N-二甲基甲醯胺，將殘留物置於水(100ml)中，用氯仿(2×100ml)提取。提取物用Na2SO4乾燥，減壓下濃縮得到油狀1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷，將其用氯仿-甲醇(98∶2)為洗脫液，在矽膠(230-400篩目)上用柱層析純化，得到18.00g(92％)，油。用上述方法製備鹽酸鹽；mp218-220℃。
在丙酮中，在碳酸鉀和溴化四丁銨存在下，通過2,5-二氧吡咯烷和1-溴-3-氯丁烷反應製備1-氯-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷。
製備1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷(化合物No.13)流程Ⅰ80℃，將在丙酮(80ml)中的2,6-二氧吡咯烷(2.60g,23.02mmol)、1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-3-氯丙烷(6.18g,23.02mmol)、碳酸鉀(2.38g,17.27mmol)和溴化四丁銨(1.48g,4.60mmol)混合物攪拌回流16小時。真空蒸發掉溶劑，將殘留物置於水(60ml)中。用氯仿(3×40ml)提取，混合有機層，用水(2×40ml)洗滌，無水Na2SO4乾燥，真空蒸發得到標題化合物。氯仿-甲醇(98∶1)為洗脫液，在快速矽膠(230-400篩目)上用柱層析純化產物，得到3.58g(45％)，油。
用上述方法定量製備鹽酸鹽；mp206-210℃。
流程Ⅲ將在N,N-二甲基甲醯胺(90ml)中的1-氯-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷(22.06g,116.40mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(21.90g,114.06mmol)、碳酸鉀(16.06g,116.40mmol)和碘化鉀(1.16g,6.98mmol)在80℃加熱17小時，減壓下除去溶劑。將殘留物在乙酸乙酯(400ml)中溶解，用水(5×100ml)洗滌，Na2SO4乾燥，濃縮得到的油用氯仿-甲醇(99∶1)為洗脫液，在矽膠(100-200篩目)上用柱層析純化，得到33.8g(86％)，油。通過將過量的乙醚氯化氫溶液加入到游離鹼的甲醇溶液中定量製備鹽酸鹽，過濾收集形成的沉澱；mp206-210℃。
以下給出的是通過上述一種或多種方法合成的本發明化合物的目錄。
1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.246-247℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.199-202℃。
1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.218-220℃。
1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.261-262℃。
1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.230-231℃。
1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.196-198℃ 。
1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.244-246℃。
1-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.258-259℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷鹽酸鹽；m.p.218-220℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙烷鹽酸鹽；m.p.232-234℃。
1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.199-201℃。
1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.240-242℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.206-210℃。
1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷；m.p.200-202℃。
1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.206-208℃。
1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.228-229℃。
1-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.215-216℃。
1-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.206-207℃。
1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.244-245℃。
1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.214-215℃。
1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽低熔點吸溼的。
1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.195-196℃。
1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.196-197℃。
1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.218-220℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,6-二氧哌啶-1-基)丁烷鹽酸鹽；m.p.190-192℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.171-172℃。
1-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷鹽酸鹽；m.p.208-209℃。
上述所有熔點都是未校對的，可用Buchi 535的開口毛細管方法測定。
受體結合分析體外受體結合對天然α1-腎上腺素能受體進行受體結合分析(RBA)。用大鼠頜下和大鼠肝膜製劑分別評估對α1A和α1亞型的親和力。28℃，在終體積為250ml的分析緩衝液(50mM Tris,0.5mM EDTA,pH7.4)中用0.5nM[3H]哌唑嗪培養每份膜蛋白(100-200mg)60分鐘。在Milipore濾器上迅速過濾終止反應。乾燥濾液，統計結合的放射性。在0.3mM哌唑嗪存在下測定非特異性結合。按Lowry,O.H等人J.Biol.Chem.，第193卷，第265-275頁(1951)的蛋白評估方法分析蛋白。表1列出了結果。
表1
體外功能研究體外α1-腎上腺素能受體選擇性為了研究本發明化合物對不同α-腎上腺素能受體亞型作用的選擇性，研究了這些化合物抵抗由α1-腎上腺素能受體激動劑誘導的主動脈(α10)、前列腺(α1A)和脾(α1B)的收縮應答的能力。從用氨基甲酸乙酯麻醉的雄性Wistar大鼠分離出主動脈、前列腺和脾組織。將分離出的組織在含Krebs Henseleit緩衝液的器官浴中固定，該緩衝液含有以下成分(mM):NaCl 118；KCl 4.7；CaCl22.5；MgSO4·7H2O 1.2；NaHCO325；KH2PO41.2；葡萄糖11.5。將緩衝維持在37℃，用95％O2和5％CO2的混合物通氣。對組織施加靜止張力2g(主動脈)或1g(脾和前列腺)。用力移動傳感器監測收縮應答，並在圖案記錄器上記錄。使組織平衡2小時。在平衡期的終點，在有和無測試化合物(濃度為0.1、1和10μM)時得到對去甲腎上腺素(主動脈)和苯福林(脾和前列腺)的濃度應答曲線。計算拮抗劑的親和性，並在表1中以pKB表達。
體外受體選擇性測試了本發明化合物對不同受體作用的選擇性，如β1-和α2-腎上腺素能的、蠅蕈鹼膽鹼能的、含血清素的(5-HT2A)、組織胺能的(H1)、血管緊張素Ⅱ、內皮素(endothelin)(ETA和B)以及鈣和鉀通道。用大鼠主動脈來研究化合物對5-HT2A、-ETA、鈣和鉀通道的作用。在兔主動脈中研究了血管緊張素Ⅱ受體拮抗活性。用大鼠氣管研究了蠅蕈鹼膽鹼能受體和ETB受體拮抗活性，用豚鼠氣管研究H1受體拮抗活性。用電刺激大鼠的脈管輸送來研究α2-腎上腺素能受體的作用，而用電刺激的大鼠心室條帶研究β1-腎上腺素能受體拮抗活性。表2列出了選擇性研究的結果。
表2選擇性研究
NE沒有作用
(-)沒有測試體內抗高血壓作用研究了本發明選定的化合物的抗高血壓作用，通過靜脈內、口服和十二指腸內途徑，它們降低被麻醉的和有意識的血壓正常的和原發性高血壓大鼠血壓的能力。表1和3列出了結果。
被麻醉的血壓正常大鼠靜脈內途徑用氨基甲酸乙酯(2.5g/kg)麻醉雄性Wistar大鼠。在股靜脈和頸動脈中插入導管。用Statham壓力傳感器記錄血壓和心率。用Grass多道生理儀以及在線數據採集系統(Buxco AT)記錄數據。最初以0.3mg/kg靜脈內給予本發明化合物測試對血壓的作用(3小時)，表1列出了結果。以0.03、0.1、0.3和1mg/kg劑量研究選定的化合物通過靜脈內給予對降低血壓的作用。
十二指腸內途徑讓雄性Wistar大鼠禁食18小時。用氨基甲酸乙酯麻醉大鼠。在股靜脈和頸動脈中插入導管。剖腹後，將導管置於十二指腸中。在十二指腸中給予本發明的化合物(以0.3、1、3和10mg/kg劑量)，監測血壓3小時。表3顯示記錄的結果。
表3對麻醉的正常血壓大鼠的平均動脈壓的作用
有意識的正常血壓大鼠在戊巴比妥麻醉(35mg/kg)下，在正常血壓的雄性Wistar大鼠(以易消化的食物餵養過夜)的股動脈中插入導管。通過頸區域將股動脈導管外置，以記錄血壓。手術後24小時，以管飼法通過口服給予禁食過夜的大鼠本發明的化合物(以0.1、0.3和1mg/kg劑量)。用Statham壓力傳感器在Grass多道生理儀上記錄血壓和心率，結果顯示於表4。
表4對有意識的原發性高血壓大鼠的收縮血壓的作用
有意識的原發性高血壓大鼠本研究用重量在250-300g的原發性高血壓大鼠。禁食大鼠過夜。用半自動非介入性血壓監測裝置從尾動脈監測血壓。口服給予本發明的化合物(以1、3、10和30mg/kg劑量)。在給藥前和給藥後的1.5、4、6和24小時監測血壓。表5顯示了結果。
表5對有意識的自由活動的血壓正常大鼠的平均動脈血壓的作用
體內選擇性研究用戊巴比妥鈉(35mg/kg,iv)麻醉雄性雜種狗。在氣管中插入導管進行人工呼吸。股動脈和股靜脈中插入導管，分別用於記錄血壓和藥物溶液的給藥。用壓力傳感器在多道生理儀上記錄血壓。在側面到陰莖作一正中旁切口，暴露出膀胱。通過直接插入膀胱的導管將尿排乾，將其輕輕引入到尿道，置於前列腺尿道。用2cc空氣使氣囊膨脹，並用數字式壓力證明其位置(膨脹量)。通過壓力傳感器在多道生理儀上記錄尿道內的壓力。在給予本發明化合物之前，得到苯福林(1-16μg/kg,iv)對前列腺壓和血壓的分級劑量應答關係。在得到苯福林劑量應答曲線前10分鐘，靜脈內給予化合物2、9和13(以0.01、0.03、0.1和0.3mg/kg的劑量)。如Kenny等人(1996)所述分析結果並計算贗pKB值。表6顯示了結果。
表6對麻醉狗的血壓和尿道內壓的作用
以參考特定的實施例描述了本發明，但這僅起說明的目的。其它多種實例對本領域技術人員而言是顯而易見的，並視為歸屬於本發明的範圍。
權利要求
1．一種式Ⅰ結構的化合物，及其藥學上可接受的鹽、酯、對映體、非對映體、N-氧化物、醯胺、藥物前體或代謝物， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z』各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各選自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、異丙氧基和環丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基鏈；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺環，但不包括當m=0和n=1時，R1是H,R2是H、Cl或CF3,R3、R4和R5=H,Y=O和Q=CH；也不包括m=0和n=2時，R1是H,R2是OCH3,R3、R4和R5=H,Y=O和Q=CH。
2．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物的結構為式Ⅱ 式中n、X、Z、Z』、R1、R2和R3的定義如式Ⅰ和m』=1-4，但不包括當m』=1和n=1時，R1是H,R2是H、Cl或CF3，和R3是H；也不包括當m』=1和n=2時，R1是H,R2是OCH3和R3是H。
3．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
4．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
5．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
6．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
7．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
8．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙烷或其鹽酸鹽。
9．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
10．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
11．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
12．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
13．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
14．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
15．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
16．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
17．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
18．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
19．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
20．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
21．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
22．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
23．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,6-二氧哌啶-1-基)丁烷或其鹽酸鹽。
24．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧-3-苯基-吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
25．如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
26．一種藥物組合物，其特徵在於，含有權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的載體。
27．一種對哺乳動物選擇性拮抗α1-腎上腺素能受體的方法，其特徵在於，包括給予所述的哺乳動物結構為式Ⅰ的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、對映體、非對映體、N-氧化物、醯胺、藥物前體或代謝物， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z』各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各選自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、異丙氧基和環丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基鏈；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺環。
28．如權利要求27所述的方法，其特徵在於，所述的化合物的結構為式Ⅱ 式中n、X、Z、Z』、R1、R2和R3的定義如式Ⅰ，和m』=1-4。
29．如權利要求28所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
30．如權利要求28所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷或其鹽酸鹽。
31．如權利要求28所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
32．一種治療哺乳動物良性前列腺增生的方法，其特徵在於，包括給予所述的哺乳動物結構為式Ⅰ的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、對映體、非對映體、N-氧化物、醯胺、藥物前體或代謝物， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z』各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各選自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、異丙氧基和環丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基鏈；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺環。
33．如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述的化合物的結構為式Ⅱ 式中n、X、Z、Z』、R1、R2和R3的定義如式Ⅰ，和m』=1-4。
34．如權利要求33所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
35．如權利要求33所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷或其鹽酸鹽。
36．如權利要求33所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
37．一種治療哺乳動物血管病、充血性心力衰竭或高血壓的方法，其特徵在於，包括給予所述的哺乳動物結構為式Ⅰ的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、對映體、非對映體、N-氧化物、醯胺、藥物前體或代謝物， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z』各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各選自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、異丙氧基和環丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基鏈；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺環。
38．如權利要求37所述的方法，其特徵在於，所述的化合物的結構為式Ⅱ 式中n、X、Z、Z』、R1、R2和R3的定義如式Ⅰ，和m』=1-4。
39．如權利要求38所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
40．如權利要求38所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷或其鹽酸鹽。
41．如權利要求38所述的方法，其特徵在於，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。
42．一種製造結構為式Ⅰ化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、對映體、非對映體、N-氧化物、醯胺、藥物前體或代謝物的方法， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z』各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各選自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、異丙氧基和環丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基鏈；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺環，其特徵在於，包括將結構為式Ⅲ』的化合物 與結構為式Ⅳ的化合物反應 產生結構為式Ⅰ的化合物。
43．如權利要求42所述的產生式Ⅱ的化合物的方法 式中n、X、Z、Z』、R1、R2和R3的定義如式Ⅰ，和m』=1-4，其特徵在於，包括將結構為式Ⅲ的化合物 與所述的結構為式Ⅳ的化合物反應。
44．一種製造結構為式Ⅰ化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、對映體、非對映體、N-氧化物、醯胺、藥物前體或代謝物的方法， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z』各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各選自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、異丙氧基和環丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基鏈；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺環，其特徵在於，包括將結構為式Ⅵ』的化合物 與結構為式Ⅴ的化合物反應 產生結構為式Ⅰ的化合物。
45．如權利要求44所述的產生式Ⅱ的化合物的方法 式中n、X、Z、Z』、R1、R2和R3的定義如式Ⅰ，和m』=1-4，其特徵在於，包括將結構為式Ⅵ的化合物 與所述的結構為式Ⅴ的化合物反應。
46．一種製造結構為式Ⅰ化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、對映體、非對映體、N-氧化物、醯胺、藥物前體或代謝物的方法， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z』各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各選自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、異丙氧基和環丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基鏈；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺環，其特徵在於，包括將結構為式Ⅶ』的化合物 與結構為式Ⅷ的化合物反應 產生結構為式Ⅰ的化合物。
47．如權利要求46所述的產生式Ⅱ的化合物的方法 式中n、X、Z、Z』、R1、R2和R3的定義如式Ⅰ，和m』=1-4，其特徵在於，包括將結構為式Ⅶ的化合物 與所述的結構為式Ⅷ的化合物反應。
全文摘要
已發現在一個氮原子上被芳族系統取代，在另一氮原子上被(2,5－二氧吡咯烷－1－基)鏈烷或(2,6－二氧哌啶－1－基)鏈烷取代的新型哌嗪衍生物表現出選擇性α
文檔編號C07D403/14GK1318052SQ99810842
公開日2001年10月17日 申請日期1999年7月16日 優先權日1998年7月21日
發明者N·阿南德, N·辛哈, S·賈殷, A·梅達, A·K·薩克賽納, J·B·古普塔 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司