結晶黴酚酸鈉的製備方法

2023-10-17 03:55:49

專利名稱：結晶黴酚酸鈉的製備方法
技術領域：
本發明涉及黴酚酸鈉的固態化學。
背景技術：
在1960年代末，Eli Lilly公開了黴酚酸鈉鹽(MPS)對溫血動物惡性腫瘤細胞生長的抑制作用。如今Novartis研製了一種黴酚酸鈉的腸溶衣製劑，稱為Myfortic。黴酚酸可以形成一鈉或二鈉鹽。南非專利No.6804959描述了黴酚酸一鈉和二鈉的製備。在一摩爾當量的甲醇鈉與黴酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反應後，黴酚酸一鈉可通過用正戊烷沉澱分離。也描述了相應的二鈉鹽的製備。在該情況下，將兩摩爾當量的甲醇鈉加入到黴酚酸的2∶1苯-氯仿混合物溶液中。蒸發後的物質用丙酮水溶液結晶。
WO97/38689的合成路線與南非專利No.6804959中描述的相同。化合物可通過在丙酮/乙醇(如果有必要用水)中重結晶以結晶形式獲得(m.p.189-191℃)。
本發明涉及黴酚酸鈉的固態物理性質。這些性質可受控制黴酚酸鈉以固體形式獲得的條件影響。固態物理性質包括，例如磨細固體的流動性。流動性影響在將該原料加工成藥用產品期間操作的容易程度。當粉狀化合物顆粒不容易相互滑過時，製劑專家必須考慮研製片劑或膠囊製劑，這些製劑可能需要使用助流劑例如膠體二氧化矽、滑石粉、澱粉或三代磷酸鈣。
藥用化合物的另一個重要固態性質是其在水性流體中的溶解速度。因為它對口服給藥的活性成分可以達到患者血流中的速度設置了上限，所以活性成分在患者胃液中的溶解速度可具有治療結果。在製備糖漿劑、酏劑和其他液體藥物時也要考慮溶解速度。化合物的固態形式也可影響其壓縮行為和其儲存穩定性。
這些事實上的物理特性受分子在晶胞中的構象和取向的影響，它限定了物質的特殊多晶型物。多晶型物可產生不同於無定形物質或另一種多晶型物的熱行為。熱行為在實驗室中可通過例如毛細管熔點、熱重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)的技術測定，並可用於區別某些多晶型物。特定的多晶型物也可產生不同的光譜學性質，這些性質可通過粉末X-射線晶體學、固態C NMR光譜測定法和紅外光譜測定法檢測。
WO2004/020426公開了通過將黴酚酸或其銨鹽或二苄基-胺鹽與C2-C10羧酸鈉鹽反應，來製備黴酚酸鈉。通過與氨反應將黴酚酸轉化成其銨鹽。將該化合物與乙酸鈉反應得到黴酚酸的鈉鹽。
WO2004/064806公開了黴酚酸鈉和黴酚酸的另外多晶型物。
一鈉鹽南非專利No.68/4,959提供了製備黴酚酸一鈉鹽的實例(實施例3)。將甲醇鈉的無水甲醇溶液加入到黴酚酸的氯仿溶液中，然後通過加入正戊烷使一鈉鹽析出，並過濾收集和真空乾燥。
Acta Chrystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-433描述了製備黴酚酸一鈉的另一種方法。將市售黴酚酸的甲醇溶液用一當量的甲醇鈉處理。室溫攪拌1小時後，將溶劑真空蒸發至幹。產物的熔點為463K(190℃)。將水/乙酸乙酯溶液蒸發並從約323K冷卻至室溫，使單晶生長。也描述了由單晶衍射儀測定的所產生的黴酚酸鈉的晶體結構。
基於所給出的晶體參數，由本發明的發明人計算的粉末衍射圖，顯示所得的晶型是命名為M2晶型的晶型。M2晶型是無水形式。M2晶型的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2θ峰的粉末XRD圖譜(圖3)，和FTIR峰1719、1571、1317、1266、1134和927cm-1(圖4)。M2晶型的特徵還可在於XRD峰13.6和19.0±0.2度2θ。M2晶型的特徵還可在於IR峰1194、1108、1075、1034、971、875、826、794和722cm-1。M2晶型的特徵還可在於DSC曲線(圖43)。
PCT97/38689描述了南非專利中已知的黴酚酸鈉鹽。也描述了通過用丙酮/乙醇(如果有必要用水)重結晶獲得結晶形式的一鈉鹽的方法。其熔點為189-191℃。
J.Med.Chem.(1996)，39，1236-1242描述了於室溫，用等摩爾乙醇鈉處理黴酚酸乙醇溶液，並攪拌30分鐘。真空蒸發溶劑。
J.Pharm.Sciences(1970)，59(8)，1157-1159宣稱黴酚酸一鈉可通過用氫氧化鈉調節黴酚酸漿狀物至pH7-8形成。未提供物理數據。
南非專利No.68/4,959提供了製備黴酚酸二鈉的實例(實施例2)。將黴酚酸溶解於苯氯仿2∶1溶劑混合物中，並向其中加入溶解於無水甲醇中的甲醇鈉。攪拌該溶液15-20分鐘，蒸發至幹並再溶於水。通過向熱水溶液中加入丙酮並冷卻過夜實現結晶。未給出物理數據。
藥學上有用化合物的新多晶型物的發現，和/或它們的新製備方法提供了改善藥用產品性能特徵的新機會。它擴大了原料的範圍，製劑科學家可用該原料設計，例如具有靶向釋放曲線或其他所期望特徵的藥物劑型。
發明概述在一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸的C1-C4醇溶液；(b)將鹼和鈉源與該溶液混合，獲得反應混合物；
(c)使結晶形式從該混合物結晶；及(d)回收該結晶形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸的C3-C8酯溶液；(b)將鹼和鈉源與該溶液混合，以沉澱該結晶形式；(c)回收該結晶形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的1-丁醇溶液；(b)使該結晶形式從該溶液中結晶；和(c)回收該結晶形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸的C3-C8酮溶液；(b)將鹼和鈉源與該溶液混合，以沉澱該結晶形式；及(c)回收該結晶形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的乙醇溶液；(b)使該結晶形式從該溶液中結晶；(c)回收該結晶形式；及(d)乾燥所回收的結晶形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的乳酸乙酯溶液；(b)將丙酮和該溶液混合，以沉澱該結晶形式；及(c)回收該結晶形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的二甲基甲醯胺溶液；(b)將1-丙醇和該溶液混合，以沉澱該結晶形式；(c)回收該結晶形式；及(d)乾燥所回收的結晶形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的甲醇溶液；(b)將抗溶劑和該溶液混合，以沉澱該結晶形式；(c)回收該結晶形式；及(d)乾燥所回收的結晶形式，其中抗溶劑選自乙酸乙酯、甲基-叔丁基醚及其混合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的甲醇溶液；(b)將該溶液和抗溶劑混合，以沉澱該結晶形式；及(c)回收該結晶形式；其中抗溶劑選自丙酮、異丙醇、四氫呋喃、二異丙基醚、硝基甲烷、異丁醇及其混合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟(a)製備黴酚酸的二氯甲烷和甲醇混合物溶液；及(b)將鹼和鈉源與該溶液混合，以沉澱該結晶形式；及(c)回收該結晶形式。
在另一個實施方案中，本發明提供了製備無水結晶黴酚酸鈉(M2晶型)的方法，其特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，該方法包括步驟將結晶黴酚酸鈉(M1晶型)與結晶黴酚酸鈉(M3晶型)的固體混合物加熱，結晶黴酚酸鈉(M1晶型)的特徵在於具有4.7、6.6、11.2和15.6±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜；結晶黴酚酸鈉(M3晶型)的特徵在於具有6.0、9.3、15.5和18.4±0.2度2-θ峰的至少一種粉末XRD圖譜。
附圖簡述

圖1為黴酚酸一鈉晶型M2的X-射線粉末衍射特徵圖。
圖2為黴酚酸一鈉晶型M2的FT-IR特徵光譜。
圖3為黴酚酸一鈉晶型M2的DSC特徵曲線。
圖4為article Acta Crystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-434中單晶數據的XRD計算圖。
圖5為黴酚酸一鈉晶型M1的X-射線粉末衍射特徵圖。
圖6為黴酚酸一鈉晶型M1的FT-IR特徵光譜。
圖7為黴酚酸一鈉晶型M1的DSC特徵曲線。
圖8為黴酚酸一鈉晶型M3的X-射線粉末衍射特徵圖。
圖9為黴酚酸一鈉晶型M3的FT-IR特徵光譜。
圖10為黴酚酸一鈉晶型M3的DSC特徵曲線。
發明詳述本發明提供了以工業規模製備黴酚酸鈉晶型M2的各種方法。大多數本發明開發的方法是結晶或淤漿法，它們適用於工業規模(每批至少0.5Kg)使用。另外，結晶經常使產物以高純度獲得。
M2晶型可通過漿狀物，或用鈉鹽的C3-C8有機酯溶劑，例如乙酸乙酯或乙酸異丁酯的溶液結晶製備。該溶液或漿狀物中可含有炭以除去有色雜質，然後過濾除去炭。為了製備鈉鹽溶液，向MPA的酯溶液中加入鈉源。在一個實施方案中，優選在約10-約60℃，最優選在約室溫下，分批加入鹼的甲醇溶液，例如約30％甲醇鈉的甲醇溶液。該反應混合物優選再攪拌約1或2小時。固體從該溶液中析出，然後由常規技術回收該固體。然後該固體物質優選乾燥，優選在約40-約85℃，在真空乾燥箱中乾燥。在實施例3中舉例說明了用該酯的淤漿法。
M2晶型可通過用C1-C4醇，優選甲醇結晶製備。在該實施方案中，將黴酚酸的醇溶液與鹼或鈉源，優選甲醇鈉混合。該混合可分批進行，或以一步進行。所得反應混合物可加熱到至少約35℃的溫度，以完全溶解，雖然該反應可不加熱進行。然後，結晶形式優選通過冷卻，更優選通過冷卻到小於約0℃，最優選約-10℃-約-20℃，從該溶液中結晶。然後收集晶體並可乾燥。乾產物的分析顯示它是M2晶型。在該過程中，在結晶期間反應混合物保持至少約5小時。
在其它實施方案中，向甲醇中加入抗溶劑以使M2晶型析出。在該實施方案中，優選在室溫將黴酚酸鈉溶解於甲醇，然後向該溶液中加入無滷素溶劑，例如C3-C8酮(優選丙酮)或酯(優選乙酸乙酯、乙酸異丁酯)或C2-C8醚(優選四氫呋喃或叔丁基甲基醚或二異丙基醚)或C2-C4醇(優選異丙醇或異丁醇)。也可使用硝基甲烷。然後固體從該溶液中結晶，優選於室溫結晶過夜。然後回收該固體，優選室溫乾燥。用乙酸乙酯和甲基-叔丁基醚作抗溶劑，產物可能必須乾燥以獲得M2晶型。乾燥可在室溫和/或在大氣壓下進行。
當黴酚酸鈉(MPS)從乙醇或1-丁醇中結晶時，也可獲得黴酚酸鈉的晶型M2。該乙醇優選無水乙醇。在一個實施方案中，將黴酚酸鈉於室溫或高溫溶解於乙醇或1-丁醇中，冷卻至室溫並在該溫度下結晶過夜。該溶液可加熱到至少約60℃，例如溶劑的回流溫度。從乙醇中獲得的晶體可能必須乾燥以獲得M2晶型。乾燥可在室溫、在大氣壓下(環境條件)進行。
在另一個實施方案中，黴酚酸鈉晶型M2通過向黴酚酸鈉的乳酸乙酯溶液中加入丙酮作為抗溶劑，使M2晶型沉澱而製備。在一個實施方案中，將黴酚酸鈉於高溫，例如約60℃溶解於乳酸乙酯。然後將該溶液冷卻，優選冷卻至約室溫，並向該溶液中加入丙酮。加入丙酮後，將該溶液進一步冷卻，優選冷卻至約0℃-約10℃並使其結晶。然後由常規技術回收產物並可乾燥。
在另一個實施方案中，黴酚酸鈉晶型M2通過向黴酚酸鈉的二甲基甲醯胺溶液中加入2-丙醇作為抗溶劑，使M2晶型沉澱而製備。作為示例，在該實施方案中，將2-丙醇與黴酚酸鈉的二甲基甲醯胺溶液混合，並使其結晶。然後由常規技術回收產物。產物可能必須乾燥以獲得M2晶型。結晶形式可於室溫和/或在大氣壓下乾燥。
M2晶型也可通過用C3-C8酮，例如丙酮結晶獲得。在該實施方案中，向MPA的丙酮溶液中加入鹼和鈉源，優選氫氧化鈉的水溶液。其他鹼的實例包括甲醇鈉和乙醇鈉。該反應優選在攪拌下進行。然後，固體產物由常規技術回收並可乾燥。
製備結晶黴酚酸鈉M2的另一種方法包括加熱結晶黴酚酸鈉晶型M1和晶型M3的固體混合物。在優選的實施方案中，黴酚酸鈉晶型M2通過以下方法製備在約170℃的乾燥箱中，將黴酚酸鈉晶型M1和M3的固體混合物加熱，優選約30分鐘，以獲得M2晶型，並將該混合物置於乾燥器(desicator)中，使其冷卻至室溫。
在另一個實施方案中，黴酚酸鈉晶型M2通過向黴酚酸的二氯甲烷和甲醇混合物的溶液中加入鹼和鈉源製備。優選向該溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液。為了進一步誘導沉澱，可加入C5-C7環狀或無環飽和烴，例如正己烷。
研究了黴酚酸一鈉晶型M2的吸溼性。將M2晶型暴露於不同水平的溼度中一周，平衡後，通過TGA和XRD分析水含量和晶體結構。
表5總結了結果表5
用本發明方法獲得的結晶形式M2優選含有小於30％重量，更優選小於20％重量，更優選小於10％重量，最優選小於約5％重量的其他多晶型物。
M2晶型的單一顆粒尺寸小於約100微米，由本發明中描述晶體的偏振光顯微鏡測定。
用於本發明方法的起始原料，除非另外說明，可為黴酚酸鈉或黴酚酸的任何結晶或無定形形式，包括各種溶劑化物和水合物。
本發明的方法也可作為合成黴酚酸鈉的先有技術方法中最後一步實施。
用於整個本發明的鹼和鈉源可不同，或可相同。例如，甲醇鈉、乙醇鈉或氫氧化鈉既可用作鹼又可用作鈉源。優選的鹼和鈉源為甲醇鈉。
本發明的許多方法都涉及用特定的溶劑結晶。本領域技術人員將認識到有關結晶的條件可以在不影響所獲得的多晶型物下改變。例如，當將黴酚酸鈉與溶劑混合形成溶液時，為了完全溶解起始原料加熱該混合物可能是必要的。如果加熱不能使該混合物澄清，該混合物可以稀釋或過濾。對過濾而言，熱混合物可以通過濾紙、玻璃纖維或其他膜材料，或者澄清劑例如硅藻土。根據所使用的設備和溶液的濃度和溫度，過濾裝置可能需要預加熱以避免過早結晶。
也可以改變條件以誘導沉澱。誘導沉澱的優選方法是降低溶劑的溶解性。溶劑的溶解性可降低，例如通過冷卻該溶劑或加入抗溶劑。
一個實施方案中，向溶液中加入抗溶劑以減少其對特定化合物的溶解性，因此導致沉澱析出。加速結晶的另一種方法是通過用產物的晶種結晶，或者用玻璃棒刮結晶容器的內表面。
本發明的藥用組合物含有黴酚酸鈉晶型M2。除了活性成分外，本發明藥用組合物可含有一種或多種賦形劑。為了各種目的向組合物中加入賦形劑。
稀釋劑增加固體藥用組合物的體積，並可使患者和護理人員更容易使用含有該組合物的藥物劑型。固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(例如Avicel)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、三代磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
被壓製成如片劑劑型的固體藥用組合物可包括賦形劑，其功能包括有助於在壓制之後將活性成分和其他賦形劑粘合在一起。固體藥用組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如Kollidon、Plasdone)、預膠化澱粉、藻酸鈉和澱粉。
壓制的固體藥用組合物在患者胃中的溶出速率可通過向該組合物中加入崩解劑來提高。崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、粉狀纖維素、預膠化澱粉、藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉(例如Explotab)和澱粉。
可加入助流劑以改善非壓制固體組合物的流動性，並提高劑量的準確性。可起助流劑作用的賦形劑包括膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石粉和三代磷酸鈣。
當如片劑的劑型通過壓縮粉末狀組合物製備時，該組合物受到來自衝床和衝頭的壓力。某些賦形劑和活性成分具有粘附於衝床和衝頭表面的傾向，這可引起產品上有斑點和其他表面不規則。可向組合物中加入潤滑劑以減少粘附並使產品容易從衝頭釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、棕櫚醯基硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
調味劑和增味劑使得劑型對患者更適口。可以包括在本發明組合物中的常用藥用產品調味劑和增味劑包括麥芽糖醇、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽糖醇和酒石酸。
固體和液體組合物也可使用任何藥學上可接受的著色劑染色以改善其外觀，和/或使患者易於區分產品和單位劑量水平。
在本發明的液體藥用組合物中，將鹽酸鹽形式和任何其他固體賦形劑溶解或懸浮於液體載體例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥用組合物可含有乳化劑，以使不溶於液體載體的活性成分或其他賦形劑均勻地分散在整個組合物中。可用於本發明液體組合物中的乳化劑包括，例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉菜膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八十六醇(cetostearylalcohol)和鯨蠟醇。
本發明的液體藥用組合物也可含有增粘劑，以改善產品的口感和/或保護胃腸道內膜。此類增粘劑包括阿拉伯膠、藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八十六醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙二醇酯、丙二醇藻酸酯、藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉、澱粉、黃芪膠和黃原膠。
可加入甜味劑例如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司巴甜(aspartame)、果糖、甘露醇和轉化糖以改善味道。可以攝入安全的水平加入防腐劑和螯合劑例如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以提高存儲穩定性。
根據本發明的液體組合物也可含有緩衝劑，例如guconic acid、乳酸、檸檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
賦形劑的選擇和使用的量可容易地由製劑科學家，基於試驗和標準方法的考慮及本領域的參考文獻確定。
本發明的固體組合物包括散劑、顆粒劑、聚集的和壓制的組合物。劑量包括適用於口服、口頰、直腸、非腸道(包括皮下、肌內和靜脈內)、吸入劑和眼科給藥的劑量。雖然上述情況中的最適合的途徑將取決於治療病症的性質和嚴重程度，但是本發明最優選的途徑是口服。劑量可方便地以單位劑型提供，並可通過任何製藥領域眾所周知的方法製備。
劑型包括固體劑型如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、小袋劑、錠劑和糖錠劑以及液體糖漿、混懸劑和酏劑。
本發明的劑型為含有組合物的膠囊劑，優選本發明的粉末狀或顆粒狀固體組合物，裝填在硬膠囊殼或軟膠囊殼中。膠囊殼可由明膠製備，並任選含有增塑劑例如甘油和山梨醇，及不透明劑或著色劑。活性成分和賦形劑可按照本領域已知的方法配製成組合物和劑型。
供壓片或膠囊填充的組合物可通過溼法制粒製備。在溼法制粒中，將粉末形式的某些或所有活性成分和賦形劑共混，然後再在液體，通常為水的存在下混合，這導致粉末凝結成顆粒。將顆粒過篩和/或粉碎，乾燥，然後再過篩和/或粉碎成所期望的粒度。然後顆粒可壓成片，或可在壓片之前加入其他賦形劑例如助流劑和或潤滑劑。
壓片組合物通常可通過幹法共混製備。例如，可將活性成分和賦形劑的共混組合物壓成塊或片，然後粉碎成壓緊的顆粒。隨後該壓緊的顆粒可壓製成片劑。
作為幹法制粒的替代方法，共混組合物可用直接壓片技術直接壓成壓縮的劑型。直接壓片產生不用顆粒的更均勻片劑。尤其好的適用於直接壓縮製片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧乾燥乳糖、磷酸二鈣二水合物和膠體二氧化矽。在直接壓縮製片中，這些和其他賦形劑的適當使用對在本領域，特別是在直接壓縮製片的製劑挑戰方面有經驗和技能的技術人員來說是已知的。
本發明的膠囊填充物可包含任何上述有關製片所描述的共混物和顆粒，只是它們不需經歷最後的壓片步驟。
縮寫MPA＝黴酚酸NaOMe＝甲醇鈉DMF＝二甲基甲醯胺試驗方法(物理學)XRD使用型號為X｀TRA-030 ARL的X-射線粉末衍射儀、Peltier檢測器、具有圓形零點背景石英板的圓形標準鋁樣品支架。掃描參數範圍2-40度2θ，連續掃描，速度3度/分鐘。由於試驗誤差如儀器、樣品製備等，峰位的準確度限定為+/-0.2度。
FT-IR光譜使用Perkin-Elmer Spectrum 1000分光儀，解析度4cm-1，16次掃描，採用範圍為4000-400cm-1。樣品在石蠟糊中分析。光譜用空比色皿(empty cell)為背景記錄。
差示掃描量熱法(DSC)DSC 822c/700，Mettler Toledo，樣品重量3-5mg。
加熱速度10℃/min.，坩堝孔數3在N2氣流中流速＝40ml/min掃描範圍30-250℃，10℃/分鐘加熱速度。
黴酚酸一鈉新形式的DSC曲線顯示僅有由於脫水、脫溶劑化和熔化而產生的吸熱峰。
熱重分析(TGA)TGA/SDTA 851e，Mettler Toledo，樣品重量7-15mg。加熱速度10℃/min.，在N2氣流中流速＝50ml/min掃描範圍30-250℃。
顯微鏡單晶粒度通過偏振光顯微鏡觀察，型號Zeiss TOPIC-B。通過將樣品分散在一滴礦物油中進行樣品製備。放大率為200。
實施例下列實施例僅為舉例說明目的而提供，並無意以任何方式限制本發明的範圍。
黴酚酸一鈉晶型M2的製備實施例1向攪拌著的MPA(6.4g)的甲醇(32ml)溶液中，室溫滴加30％甲醇鈉的甲醇溶液(3.8ml)。將該反應混合物加熱到回流溫度，然後恆定攪拌下冷卻至-15℃。反應混合物於-15℃攪拌24小時。然後濾出析出產物，並用冷甲醇洗滌。固體物質於40-45℃真空乾燥箱中乾燥。以38％的收率獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例2向攪拌著的MPA(6.4g)的丙酮(130ml)溶液中，室溫滴加氫氧化鈉(0.8g)的水(2ml)溶液。在該溫度下繼續攪拌0.5小時。濾出析出產物並用冷丙酮洗滌。固體物質於40-45℃真空乾燥箱中乾燥。以85％的收率獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例3將MPA(128g)和木炭(2.56g)的乙酸乙酯(4750ml)混合物攪拌0.5小時，然後濾去木炭並用乙酸乙酯(250ml)洗滌。然後於室溫將30％甲醇鈉的甲醇溶液(75.9ml)滴加到攪拌著的濾液中。將該混合物再攪拌30分鐘，然後濾出析出產物並用乙酸乙酯(250ml)洗滌。固體物質於40-45℃真空乾燥箱中乾燥。以97％的收率獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例4向攪拌著的MPA(6.4g)的乙酸乙酯(250ml)溶液中，室溫滴加30％甲醇鈉的甲醇溶液(3.8ml)。將該反應混合物再攪拌30分鐘，然後濾出析出產物並用乙酸乙酯洗滌。固體物質於40-45℃真空乾燥箱中乾燥。以94％的收率獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例5向攪拌著的MPA(128g)的乙酸乙酯(5L)溶液中，室溫滴加30％甲醇鈉的甲醇溶液(74ml)。將該反應混合物再攪拌30分鐘，然後濾出析出產物並用乙酸乙酯洗滌。固體物質於60-65℃真空乾燥箱中乾燥。以96％的收率獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例6向攪拌著的MPA(24g)的乙酸乙酯(0.93L)溶液中，室溫滴加30％甲醇鈉的甲醇溶液(14ml)。將該反應混合物再攪拌30分鐘，然後濾出析出產物並用乙酸乙酯洗滌。將固體物質的一部分分成三份，並分別於40-45℃、60-65℃和80-85℃真空乾燥箱中乾燥。獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例7將黴酚酸鈉(1g)在回流溫度下溶解於無水乙醇(165ml)中。使該溶液冷卻至室溫，並在該溫度下結晶過夜。將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從溼樣品中獲得黴酚酸鈉的晶型M1。從幹樣品中獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例8將黴酚酸鈉(1g)在回流溫度下溶解於1-丁醇(175ml)中。使該溶液冷卻至室溫，並在該溫度下結晶過夜。將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從幹和溼樣品中均獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例9將黴酚酸鈉(0.5g)在約60℃溶解於乳酸乙酯(5ml)中。使該溶液冷卻至室溫，然後向該溶液中加入丙酮(200ml)。將該溶液於+4℃儲存過夜。將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從幹和溼樣品中均獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例10將黴酚酸鈉(1g)於室溫溶解於甲醇(15ml)中，然後向該溶液中加入丙酮(180ml)。使該溶液於室溫靜置過夜，以促進產物的結晶。然後將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從溼和幹樣品中均獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例11將黴酚酸鈉(1g)於室溫溶解於甲醇(15ml)中，然後向該溶液中加入異丙醇(285ml)。使該溶液於室溫靜置過夜，以促進產物的結晶。然後將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從溼和幹樣品中均獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例12將黴酚酸鈉(1g)於室溫溶解於甲醇(15ml)中，然後向該溶液中加入四氫呋喃(200ml)。使該溶液於室溫靜置過夜，以促進產物的結晶。然後將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從溼和幹樣品中均獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例13將黴酚酸鈉(1g)於室溫溶解於甲醇(15ml)中，然後向該溶液中加入二異丙基醚(55ml)。使該溶液於室溫靜置過夜，以促進產物的結晶。然後將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從溼和幹樣品中均獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例14將黴酚酸鈉(1g)於室溫溶解於甲醇(15ml)中，然後向該溶液中加入硝基甲烷(220ml)。使該溶液於室溫靜置過夜，以促進產物的結晶。然後將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從溼和幹樣品中均獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例15將黴酚酸鈉(1g)於室溫溶解於甲醇(15ml)中，然後向該溶液中加入異丁醇(200ml)。使該溶液於室溫靜置過夜，以促進產物的結晶。然後將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從溼和幹樣品中均獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
實施例16向攪拌著的MPA(6.4g)的二氯甲烷(320ml)和甲醇(60ml)溶液中，室溫滴加30％甲醇鈉的甲醇溶液(3.8ml)。加入正己烷(960ml)使產物析出，並濾出。固體物質於40℃真空乾燥箱中乾燥。收率為86％。X-射線衍射確定多晶型。所得物質為M2晶型。
實施例17向攪拌著的MPA(6.4g)的乙酸異丁酯(500ml)溶液中，室溫滴加30％甲醇鈉的甲醇溶液(3.8ml)。反應混合物再攪拌30分鐘，然後將所析出的產物濾出，並用乙酸異丁酯洗滌。固體物質於40℃真空乾燥箱中乾燥。收率為66％。X-射線衍射確定多晶型。所得物質為M2晶型。
實施例18將黴酚酸鈉於約60℃溶解於DMF(5ml)中。使該溶液冷卻至室溫，然後向該溶液中加入2-丙醇(300ml)。將該溶液於+4℃儲存過夜。將固體濾出，並將溼物質的一部分於常壓、室溫下乾燥。從溼樣品中獲得黴酚酸鈉的晶型M1+M2。從幹樣品中獲得黴酚酸鈉的晶型M2。
M1+M3向M2的加熱轉化實施例19將置於玻璃稱量瓶中的200mg XRD確定的晶型M1+M3混合物，置於170℃乾燥箱中0.5小時。然後將其置於乾燥器中，並使其冷卻至室溫。經XRD分析，其晶型為M2晶型。
文獻方法的再現實施例20(J.Med.Chem.，39(1996)1236-1242)向攪拌著的MPA(9.6g)的無水乙醇(360ml)溶液中，室溫滴加21％乙醇鈉的乙醇溶液(8.6ml)。將該反應混合物再攪拌60分鐘，然後於40-45℃，在旋轉蒸發儀上真空蒸發溶劑。溼物質於40-45℃真空乾燥箱中乾燥，並證明為M2晶型。
實施例21(ZA68/4,959)向攪拌著的MPA(13g)的氯仿(650ml)溶液中，室溫滴加甲醇鈉溶液(2.3g NaOMe溶解於130ml甲醇)。將該反應混合物再攪拌30分鐘，然後向該溶液中加入正戊烷(2.34L)。30分鐘後，將該反應混合物過濾，並將溼物質的一部分於40-45℃真空乾燥箱中乾燥。溼樣品和乾物質均證明為M2晶型。
實施例22(Acta Cryst.Sect.C，C56(2000)432-433)向攪拌著的MPA(9.6g)的甲醇(300ml)溶液中，室溫滴加30％甲醇鈉的甲醇溶液(5.6ml)。將該反應混合物再攪拌60分鐘，然後於40-45℃，在旋轉蒸發儀上真空蒸發溶劑。溼物質於40-45℃真空乾燥箱中乾燥，並證明為晶型M2和M3的混合物。
結合特別優選的實施方案和說明性實施例對本發明進行了描述，本領域技術人員可認識到對所描述和說明的本發明進行修改不會背離說明書中所公開的本發明的宗旨和範圍。提出這些實施例是為了幫助理解本發明，並無意，且不應視為以任何方式限制其範圍。這些實施例不包括常規方法的詳細描述。對本領域技術人員而言，此類方法是眾所周知的，並在眾多出版物中有描述。Polymorphism inPharmaceutical Solids，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第95卷可用於指導。本文中提及的所有參考文獻均整體結合到本文中。
權利要求
1.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸的C1-C4醇溶液；(b)將鹼和鈉源與該溶液混合，獲得反應混合物；(c)使所述結晶形式從該混合物結晶；及(d)回收所述結晶形式。
2.權利要求1的方法，其中所述C1-C4醇為甲醇。
3.權利要求1的方法，其中所述鹼或鈉源為甲醇鈉。
4.權利要求1的方法，其中通過冷卻進行結晶。
5.權利要求1的方法，其中步驟(d)在結晶至少5小時後進行。
6.權利要求1的方法，其中所述反應於室溫或室溫以上進行。
7.權利要求1的方法，其中在所述結晶步驟之前，將所述反應混合物加熱到至少約35℃的溫度。
8.權利要求1的方法，所述方法還包括乾燥所述結晶形式。
9.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸的C3-C8酯溶液；(b)將鹼和鈉源與該溶液混合，使所述結晶形式沉澱；(c)回收所述結晶形式。
10.權利要求9的方法，其中所述C3-C8酯為乙酸乙酯或乙酸異丁酯。
11.權利要求9的方法，其中所述鹼或鈉源為甲醇鈉。
12.權利要求9的方法，其中所述鹼通過加入該鹼的甲醇溶液來混合。
13.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的1-丁醇溶液；(b)使所述結晶形式從該溶液中結晶；及(c)回收所述結晶形式。
14.權利要求13的方法，所述方法還包括於至少約80℃的溫度將步驟(a)的溶液加熱。
15.權利要求13的方法，所述方法還包括將步驟(a)的溶液在回流下加熱。
16.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸的C3-C8酮溶液；(b)將鹼和鈉源與該溶液混合，使所述結晶形式沉澱；及(c)回收所述結晶形式。
17.權利要求16的方法，其中所述C3-C7酮為丙酮。
18.權利要求16的方法，其中在步驟(b)中使用甲醇鈉、乙醇鈉或氫氧化鈉。
19.權利要求18的方法，其中在步驟(b)中使用氫氧化鈉。
20.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的乙醇溶液；(b)使所述結晶形式從該溶液中結晶；(c)回收所述結晶形式；及(d)乾燥所回收的結晶形式。
21.權利要求20的方法，其中將步驟(a)的溶液加熱到至少約60℃的溫度。
22.權利要求20的方法，其中將步驟(a)的溶液加熱至回流。
23.權利要求20的方法，其中所述乙醇為無水乙醇。
24.權利要求20的方法，其中將所述回收的結晶形式在大氣壓下室溫乾燥。
25.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的乳酸乙酯溶液；(b)將丙酮與該溶液混合，使所述結晶形式沉澱；及(c)回收所述結晶形式。
26.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的二甲基甲醯胺溶液；(b)將2-丙醇與該溶液混合，使所述結晶形式沉澱；(c)回收所述結晶形式；及(d)乾燥所回收的結晶形式。
27.權利要求26的方法，其中將所述回收的結晶形式室溫乾燥。
28.權利要求26的方法，其中將所回收的結晶形式在大氣壓下乾燥。
29.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的甲醇溶液；(b)將抗溶劑與該溶液混合，使所述結晶形式沉澱；(c)回收所述結晶形式；及(d)乾燥所回收的結晶形式，其中所述抗溶劑選自C3-C8酮、酯及其混合物。
30.權利要求29的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、甲基-叔丁基醚及其混合物。權利要求29的方法，其中所述回收的結晶形式於室溫下乾燥。
31.權利要求29的方法，其中所回收的結晶形式於大氣壓下乾燥。
32.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸鈉的甲醇溶液；(b)將該溶液與抗溶劑混合，使所述結晶形式沉澱；及(c)回收所述結晶形式，其中所述抗溶劑選自C3-C8酮、C3-C8酯、C2-C8醚、C2-C4醇、硝基甲烷、四氫呋喃及其混合物。
33.權利要求31的方法，其中所述溶劑選自丙酮、異丙醇、四氫呋喃、二異丙基醚、硝基甲烷、異丁醇及其混合物。
34.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括步驟(a)製備黴酚酸的二氯甲烷和甲醇混合物溶液；和(b)將鹼和鈉源與該溶液混合，使所述結晶形式沉澱；及(c)回收所述結晶形式。
35.權利要求34的方法，其中向所述溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液。
36.權利要求34的方法，所述方法還包括在所述結晶形成之前的C5-C7環狀或無環飽和烴。
37.一種製備無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的方法，所述無水結晶黴酚酸鈉(晶型M2)的特徵在於具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜，所述方法包括將結晶黴酚酸鈉(晶型M1)與結晶黴酚酸鈉(晶型M3)的固體混合物加熱的步驟，所述結晶黴酚酸鈉(晶型M1)的特徵在於具有4.7、6.6、11.2和15.6±0.2度2-θ峰的粉末XRD圖譜；所述結晶黴酚酸鈉(晶型M3)的特徵在於具有6.0、9.3、15.5和18.4±0.2度2-θ峰的至少一種粉末XRD圖譜。
38.權利要求36的方法，其中將步驟(a)的混合物加熱到至少約100℃的溫度。
全文摘要
本發明提供了結晶黴酚酸鈉形式及其製備方法。
文檔編號C07D307/88GK101014584SQ200580024065
公開日2007年8月8日 申請日期2005年7月20日 優先權日2004年7月20日
發明者S·莫納, C·紹博, T·塔馬斯, J·哈科, A·科瓦奇尼-梅蔡, J·阿倫希姆 申請人:特瓦藥廠私人有限公司