調節肌動蛋白細胞骨架重排和細胞間間隙形成的方法

2023-10-16 22:19:34 2

專利名稱：調節肌動蛋白細胞骨架重排和細胞間間隙形成的方法
技術領域：
本公開的主題涉及用於降低或預防肌動蛋白細胞骨架重排和細胞間間隙形成的 方法和組合物。所述方法可用於預防響應缺血性事件或缺血-再灌注損傷而發生的肌動蛋 白細胞骨架重排。縮寫
0C=攝氏度
AGP=氨基烷基氨基葡糖苷磷
ARDS=成人呼吸窘迫綜合症
ATP=三磷酸腺苷
CI=冷缺血
CO2=二氧化碳
HMVEC=人肺微血管內皮細胞
hr=小時
IRI=缺血-再灌注損傷
LDH=乳酸脫氫酶
kg=公斤
μ mol=微摩爾
mg=毫克
min=分鐘
O2=氧氣
PBS=磷酸鹽緩衝鹽水
SIRS=全身炎症反應症候群
WI=溫缺血
背景技術：
急性肺損傷是敗血症、全身炎性反應和成人呼吸窘迫綜合症的特徵。與病因學 無關，急性肺損傷的後果是非心源性肺水腫和氣體交換受損。急性肺損傷引起肺水腫的 機理尚不十分清楚。作為在肺移植後立即出現的一種急性肺損傷形式，缺血-再灌注損 傷aRI)是引起發病率和死亡率的常見併發症。參見King等，Arm.Iliorac. Surg.，69， 1681-1685(2000)。在一段時間的缺血後的再灌注導致涉及先天免疫系統成分的炎性反應，包括補體 和凝固級聯。實質細胞和骨髓細胞均產生(elaborate)自由基、一氧化氮以及促-和抗-炎性細胞因子。參見 de Perrot 等，Am. T. Respir. Crit. Care Med. ,167(4),490-511(2003)； de Groot 和 Rauen, Transplant Proc. , 39 (2), 481-484 (2007)和Mollen 等，Shock, 26 (5)， 430-437(2006)。 對肺的更多了解可能與許多類型的急性肺損傷有關，且對肺的更多了解 除了可能惠及肺移植受體外，還可能惠及大量患者。此類知識也可潛在地用於促進用於 移植物的來自心臟停搏屍體供體的肺的挽救，和/或有助於子移植物質量肺的補救，參見 Steen等Ann Thorac Surg.，83，2191-2195 (2007)，以此解決了可移植肺的嚴重短缺。參見 ERan 等,Ann. Thorac. SurR. , 52,1113-1121 (1991)禾口 Er^ii, J. Heart Lung Transplant., 23(1) ,3-10(2004)。

發明內容
在一些實施方式中，本公開的主題提供了預防或降低細胞中肌動蛋白細胞骨架重 排的方法，所述方法包括使所述細胞接觸有效量的式(I)的化合物
權利要求
1.預防或降低細胞中肌動蛋白細胞骨架重排的方法，所述方法包括使所述細胞接觸有 效量的式⑴的化合物 其中
2.如權利要求1所述的方法，其中η為1。
3.如權利要求1所述的方法，其中&和&各自為0。
4.如權利要求1所述的方法，其中R4為_C(= 0)0H。
5.如權利要求1所述的方法，其中禮、&和R3各自為C2-C7醯基。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物為以下化合物，其中 η為1 ；&為0;禮、& 和 R3 各自為-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 為 _C( = 0)0H;且 R5J6 和 R7 各自為-(CH2)ltlCH3，或 其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述細胞為哺乳動物細胞。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述細胞為內皮細胞。
9.如權利要求1所述的方法，其中預防或降低肌動蛋白細胞骨架重排預防或降低了所 述細胞與所述細胞周圍的一個或多個細胞之間的細胞間間隙形成。
10.如權利要求1所述的方法，其中接觸所述細胞在缺血性或缺血-再灌注相關事件前、在缺血期間或在一段時間的缺血後發生，且預防或降低了肌動蛋白細胞骨架重排，包括 預防或降低了與缺血性或缺血-再灌注相關事件相關的肌動蛋白細胞骨架重排。
11.預防或降低對象中一個或多個細胞中肌動蛋白細胞骨架重排的方法，所述方法包 括向所述對象給藥有效量的式(I)的化合物其中η為1至6的整數； X1為0或S ； X2為0或S ；R1^R2和R3獨立地為C2-C16醯基，其中禮、&和R3中的至少一個為C2-C7醯基； R4選自由H、羥基烷基、-C( = 0)NH2和-(CH2)mC( = 0)OH組成的組中，其中m為0至2 的整數；且R5、R6和R7獨立地為Cltl-C12烷基，或 其藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求11所述的方法，其中η為1。
13.如權利要求11所述的方法，其中&和&各自為0。
14.如權利要求11所述的方法，其中R4為_C(= 0)0H。
15.如權利要求11所述的方法，其中禮、1 2和R3各自為C2-C7醯基。
16.如權利要求11所述的方法，其中所述式(I)的化合物為以下化合物，其中 η為1 ；&為0;禮、& 和 R3 各自為-C( = 0) (CH2)4CH3 ； R4 為 _C( = 0)0H;且 R5J6 和 R7 各自為-(CH2)ltlCH3，或 其藥學上可接受的鹽。
17.如權利要求11所述的方法，其中預防或降低所述對象中一個或多個細胞中肌動蛋 白細胞骨架重排預防或緩解了所述對象中與肌動蛋白細胞骨架重排增加有關的疾病或病 症，或其症狀。
18.如權利要求11所述的方法，其中所述對象為哺乳動物。
全文摘要
本發明描述了通過使細胞接觸氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯來預防或降低肌動蛋白細胞骨架重排和細胞間間隙形成的方法。特別地，本公開的方法可用於預防或降低與缺血性或缺血-再灌注事件相關的肌動蛋白細胞骨架重排和/或細胞間間隙形成，且可用於預防或緩解與肌動蛋白細胞骨架重排增加相關的疾病或病症。
文檔編號A61K31/7008GK102083443SQ200980121482
公開日2011年6月1日 申請日期2009年4月9日 優先權日2008年4月9日
發明者T·M·埃甘 申請人:北卡羅來納大學查珀爾希爾分校