親水性醫療器械的製作方法

2023-10-08 10:24:29

親水性醫療器械的製作方法
【專利摘要】本申請公開了一種醫療器械以及製備該醫療器械的方法，所述醫療器械包括被功能化以提供親水性表面的等離子體處理的多孔基材。所述方法包括用選自氧氣、氮氣、氬氣及其組合的氣體種類等離子體處理多孔基材的至少部分表面。所述氣體種類被配置為使醫療器械的表面功能化並形成親水表面。
【專利說明】親水性醫療器械
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求於2013年10月23日提交的美國臨時專利申請第61/717，245號的權益和優先權，在此將該申請的全部公開內容作為參考併入本文。
【技術領域】
[0003]本公開涉及醫療器械，更具體地涉及具有用於改善可溼性和細胞附著性的親水性表面處理的外科植入體。
【背景技術】
[0004]醫療器械(更具體的是植入體)的用途是已知的。但是，一旦原位放入，植入體可能會脫位或移動，因而在手術中需要頻繁地使用外科粘結裝置或緊固件(例如吻合釘、夾子、平頭釘、縫線等)將其固定到組織上。多孔植入體因其能夠提供生物固定性並能夠結合進入周圍組織中而常常被採用。植入體增加的表面積使得組織通過孔浸潤入植入體中。但是組織向內生長的速度受限並且受到例如植入體孔隙率、孔深度和植入時間跨度等因素的影響。
[0005]提供具有改善的液體吸收性以及與細胞和生物分子間作用的植入體是有利的。這種植入體在手術中通過芯吸作用除去過多的液體而改善手術位置的可見度，促進傷口位置附近凝血和生長因子的聚集(pooling)，並且還改善了有利的宿主組織的相互作用，其引起對傷口癒合重要的細胞類型的浸潤和附著。

【發明內容】

[0006]根據本公開的各個方面，提供了一種有吸收能力的外科支撐件的製備方法，所述製備方法包括:形成大量纖維；收集所述大量纖維以使其彼此粘合併形成無紡材料；用配置為使所述無紡材料表面化學改性或功能化的可離子化的氣體種類或可離子化的氣體種類的組合來等離子體處理所述無紡材料的至少部分表面；以及將所述無紡材料切割成適用於外科支撐件的形狀。
[0007]所述方法可以包括選自空氣、水蒸汽、氧氣、氮氣、氬氣及其組合的可離子化的氣體種類。在某些實施方式中，纖維被熔融擠出。製備支撐件的方法可以包括在纖維從模頭出來並被收集之前向纖維吹熱空氣。向纖維吹的熱空氣可以具有高於或等於纖維的熔融溫度的溫度。在某些實施方式中，當纖維冷卻後收集纖維。
[0008]在某些實施方式中，由選自丙交酯均聚物、乙交酯均聚物、聚二噁烷酮均聚物、乙交酯三亞甲基碳酸酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯二噁烷酮三亞甲基碳酸酯共聚物和乙交酯己內酯三亞甲基碳酸酯丙交酯共聚物中的聚合物熔融擠出所述纖維。
[0009]在某些實施方式中，纖維由生物可吸收的聚合物材料製成。聚合物的熔融溫度可以在約180至約250攝氏度之間。在其它實施方式中，聚合物的熔融溫度在約80攝氏度至約190攝氏度之間。[0010]熱空氣可以具有在約270至約290攝氏度之間的溫度。
[0011 ] 在某些實施方式中，在輸送機表面上收集所述纖維。所述方法可以包括在等離子體處理無紡材料之前向無紡材料施加熱和壓力。
[0012]在某些實施方式中，無紡材料被切割成與線型外科吻合器的形狀相對應的形狀。在其它實施方式中，無紡材料被切割成與環形外科吻合器的形狀相對應的形狀。
[0013]可以通過熔融擠出具有在約140攝氏度和約185攝氏度之間的熔融溫度的乙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯和丙交酯的共聚物來生成纖維。吹向纖維的熱空氣可以具有在約185攝氏度和約195攝氏度之間的溫度。
[0014]在某些實施方式中，通過熔融擠出具有在約80攝氏度和約125攝氏度之間的熔融溫度的二噁烷酮來生成纖維。吹向二噁烷酮纖維的熱空氣可以具有在約145攝氏度和約155攝氏度之間的溫度。
[0015]在本公開的再一個方面中，有吸收能力的外科支撐件包括具有彼此粘合的大量纖維的無紡材料；所述纖維由熔融擠出的生物可吸收聚合物材料形成；所述無紡材料經過等離子體處理無紡材料的至少部分表面，使得其表面被化學改性或功能化；所述無紡材料被切割成適用於外科支撐件的形狀。
[0016]在某些實施方式中，由選自丙交酯均聚物、乙交酯均聚物、聚二噁烷酮均聚物、乙交酯三亞甲基碳酸酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯二噁烷酮三亞甲基碳酸酯和乙交酯己內酯三亞甲基碳酸酯丙交酯中的聚合物材料形成所述纖維。
[0017]可以由具有在約180和約250攝氏度之間的熔融溫度的聚合物材料形成所述纖維。在某些實施方式中，可以由具有在約80攝氏度和約190攝氏度之間的熔融溫度的聚合物材料形成所述纖維。
[0018]在某些實施方式中，無紡材料被切割成與線型外科吻合器的形狀相對應的形狀。在其它實施方式中，無紡材料被切割成與環形外科吻合器的形狀相對應的形狀。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]從結合附圖的如下說明中可以看出，本公開的前述目的和優勢將會更明顯，其中:
[0020]圖1為根據本公開的一個實施方式的外科支撐件的透視圖；
[0021]圖2為根據本公開的適合對基材實施等離子體處理的裝置的示意圖；
[0022]圖3A至3C為圖1的外科支撐件的橫截面圖，所述外科支撐件具有根據本公開實施方式的填料；
[0023]圖4為說明未處理的外科支撐件與根據本公開實施方式形成的等離子體處理的外科支撐件之間的液體吸收率的對比圖；
[0024]圖5為說明圖4的等離子體處理的外科支撐件的芯吸率的對比圖；和
[0025]圖6為顯示樣品接觸角的表；
[0026]圖7為顯示附著並增殖的細胞數量的表；
[0027]圖8為顯示細胞增殖率的表；
[0028]圖9為顯示樣品的每個細胞的平均膠原蛋白的表；
[0029]圖10至圖15為細胞圖片。【具體實施方式】
[0030]本公開涉及一種醫療器械，所述醫療器械經化學改性以使其基材的至少一個表面比其原本狀態更為親水。在多孔器械的情況中，這種表面處理可以使器械更快地吸收和/或芯吸液體，如血液、間質液、腦脊液、分泌液等。
[0031]以下的討論包括對在此公開的醫療器械的說明和根據本公開的原理示例性地相應處理該醫療器械的方法。為了討論的目的，將以外科支撐件為例討論醫療器械。但是本領域技術人員應理解在此公開的醫療器械可以為任何外科植入體，如網狀物、支架、移植物(如纖維和/或管)、環、縫線、補片、懸帶、拭子、生長基質、藥物輸送器械、傷口填料以及一般的軟組織修復器械和外科假體。在其它實施方式中，適合的醫療器械可以為通常採用的醫療產品，如創傷敷料、覆蓋物、紗布等，其可以用於醫療/手術過程中。
[0032]現在參考附圖，其中在幾幅附圖中相同的組件用相同的附圖標記表示，圖1展示了作為根據本公開的醫療器械的一個例子的外科支撐件10，其包括多孔基材12。多孔基材
12包括在其至少部分表面上的開口 14，如孔、空隙或洞。本公開的支撐件的開口的尺寸可允許成纖維細胞透過生長和有序的膠原沉積，從而使得支撐件結合進入人體。
[0033]開口可以作為表面特性或大塊材料的特性存在，其部分地或完全地貫穿基材，並且可以均勻地或隨機地分布在其中的某些部分中。支撐件可具有開放的單元結構，其中所述開口彼此連接，形成一個相互連接的網絡。在這樣的實施方式中，開口的數量和大小足以使其在整個基材厚度上相互連接。在一些實施方式中，所述開口不延伸貫穿所述多孔質基材的整個厚度，而是只出現在其一部分表面上。相反，支撐件可以為封閉單元，其中開口不相互連接。閱讀本公開的本領域技術人員可以設想多孔基材中開口的其它分布模式和配置。可以預想到，在一些實施方式中，所述基材可以是部分或完全無孔的。
[0034]在一些實施方式中，用於多孔基材的合適的材料包括,但不局限於,泡沫(例如，開孔或閉孔泡沫)。當多孔基材為泡沫時，可以使用任何適合於形成泡沫或海綿的方法形成所述基材，所述方法包括(但並不限於)組合物的低壓凍幹法(Iyophilization)或冷凍乾燥(freeze-drying)。用於製造泡沫的合適的技術是本領域技術人員公知的。
[0035]在一些實施方式中，在纖維質(filamentous)支撐件中可以通過在支撐件的細絲之間形成的空隙來形成開口。可替代地，支撐件可以由連續的紗線形成，紗線被布置成線圈，線圈形成了支撐件中的開口。在細絲之間的開口的尺寸及其之間的距離可以根據本領域技術人員設想的外科用途和預計的植入體特點而變化。
[0036]可以採用本領域技術人員公知的任何技術製造細絲，例如擠出、模製、和/或凝膠紡絲。在一些實施方式中，可以通過常規類型的擠出機單元來擠出細絲，例如在美國專利Nos.6，063，105,6, 203，564和6，235，869中公開的那些單元，每個文件的全部公開內容通過引用的方式併入本公開中。在一些實施方式中，細絲可以集結為組以形成紗線。
[0037]—旦形成，大量細絲可以被編織、扭曲、排列、融合、卷繞、纏繞或者以其他方式接合或布置，以形成各種不同支撐件的形狀和大小。在一些實施方式中，細絲可被牽拉、導向、捲曲、扭曲、編織、摻合或噴氣交纏以形成支撐件。通過無紡技術細絲可以被紡織、針織、交錯、編織或形成為支撐件。支撐件的結構會因用於形成器械的組裝技術，以及其他的因素，如所用的纖維類型、保持纖維的張力和支撐件所需的機械性能而變化。[0038]在一些實施方式中，針織可以用於形成本公開的支撐件。在一些實施方式中，所述針織包括細絲或其紗線的相互交織以形成細絲的結或相互套結。在一些實施方式中，細絲可以通過經編針織從而產生跨支撐件的垂直的聯鎖結鏈和/或可以通過緯編針織從而產生跨支撐件的幾排聯鎖結編結。在其它實施方式中，可以利用紡織形成本公開的支撐件。在一些實施方式中紡織可以包括兩套直細絲、或其紡紗、經紗和緯紗的交叉，其彼此成直角交叉並交織，或者兩個彼此成直角的細絲的交錯。在一些實施方式中，可以布置細絲以形成具有各向同性或接近各向同性的拉伸強度和彈性的網眼。
[0039]在一個實施方式中，由丙交酯均聚物、乙交酯均聚物、聚二噁烷酮均聚物、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯二噁烷酮三亞甲基碳酸酯共聚物、乙交酯己內酯三亞甲基碳酸酯丙交酯共聚物或乙交酯三亞甲基碳酸酯共聚物形成無紡材料。聚合物樹脂被熔融擠出並且熔體泵將熔融聚合物計量入模頭中。熔體泵的速度在約2至約12rpm。所述聚合物被強制通過模頭中的孔陣列，模頭具有約0.13mm的直徑至約0.3mm的直徑的孔，在一些實施方式中為從約0.175mm的直徑至約0.25mm的直徑的孔。在一些實施方式中，模頭處的溫度在約200攝氏度至約275攝氏度之間，在某些實施方式中在約235攝氏度至約255攝氏度之間，並且模頭處的壓力在約10巴至約80巴之間。離開模具的聚合物纖維被強制在傳送帶上並吹熱空氣。在一些實施方式中熱空氣具有在約230攝氏度和約325攝氏度之間的溫度，並且在某些實施方式中在約265攝氏度和約295攝氏度之間。輸送帶的速度為約每分鐘I米至約每分鐘10米之間。纖維隨機地落在輸送帶上並形成具有一定厚度的幾個層。隨著纖維冷卻，通過輸送帶表面施加吸力以幫助纖維互相壓緊。在收集和擺放前，可以將所述材料引入到壓延輥中以施加熱和壓力。然後將材料退火以趕出任何單體並促進聚合物的結晶。理想的是，該材料具有在約50%至約90%之間的孔隙率。纖維直徑在約5 μ m至約100 μ m之間。所述材料的厚度在約150 μ m至約400 μ m之間。
[0040]可以預期的是可以在較低的溫度下生成纖維。在某些實施方式中，由具有較低熔融溫度的聚合物形成纖維。例如，乙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯和丙交酯的共聚物可以在約140攝氏度至約185攝氏度之間熔融擠出。吹向纖維的熱空氣具有在約185攝氏度至約195攝氏度之間的溫度。在另一個例子中，在約80攝氏度至約125攝氏度之間的溫度下熔融擠出二噁烷酮。吹在二噁烷酮纖維上的熱空氣具有在約145攝氏度至約155攝氏度之間的溫度。因此，支撐件可以由具有在約80攝氏度至約190攝氏度之間的熔融溫度的聚合物熔融擠出的纖維形成。
[0041]在一些實施方式中，細絲可以為非織造的，並且通過將細絲或其紗線機械、化學或熱粘合成隨機或系統排列的片或網來形成。例如，可以經由非針織或紡織(例如編席(matting)、壓制、縫結、針刺)的方式，或者經由使細絲互鎖以形成無粘結劑的網格的方式來纏繞細絲從而機械地聯接細絲以形成支撐件。在其它實施方式中，支撐件的細絲可以通過使用如熱熔粘合劑的粘合劑而化學地聯接，或者通過採用如粉末、漿糊或熔體的粘合劑，並在細絲的片或網上熔融粘合劑而熱聯接。在一些實施方式中，支撐件可以被塗層和/或熔噴。
[0042]在實施方式中，單絲的直徑可以是從約5μπι至約100 μ m，在一些實施方式中可以是從約10 μ m至約40 μ m,在一些實施方式中可以是從約15 μ m至約35 μ m,而在某些其它的實施方式中可以是從約18 μ m至約33 μ m。在實施方式中形成的織物厚度可以從約150 μ m至約400 μ m,在一些實施方式中從約150 μ m至約300 μ m,在一些實施方式中從約200 μ m至約250 μ m,而在某些其它的實施方式中約為230 μ m。形成的織物的重量可以是從約75g/m2至約100g/m2的,在實施方式中為約80g/m2至約95g/m2,在一些實施方式中約為87g/m2。應當理解的是，可以通過改變製造條件選擇不同的織物厚度、重量和孔隙度。
[0043]多孔基材可包括任何生物相容性的天然或合成材料。該材料可以是生物可吸收或不可吸收的。當然應理解的是天然的、合成的、生物可吸收的和非生物可吸收的材料的任何組合可以被用於形成所述多孔基材。
[0044]合適的合成生物可降解材料包括，例如由丙交酯、乙交酯、己內酯、戊內酯、碳酸酯(例如，三亞甲基碳酸酯、四亞甲基碳酸酯等)、二噁烷酮(例如，1，4- 二噁烷酮)、δ -戊內酯、1，二氧雜環庚烷酮(例如，I, 4- 二氧雜環庚烷-2-酮和1，5- 二氧雜環庚烷-2-酮)、乙二醇、環氧乙烷、酯醯胺、Y-羥基戊酸酯、羥基丙酸酯、α-羥基酸、羥基丁酸酯、聚(原酸酯)、羥基鏈烷酸、酪氨酸碳酸酯、聚(亞胺碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)(如聚(雙酚A-亞氨基碳酸酯)和聚(亞氨基碳酸氫醌))、聚氨酯、聚酐、聚合物藥物(如聚雙氟尼酸(polydif Iunisol)、多聚體阿司匹林和蛋白質治療劑)以及它們的共聚物和組合製得的那些聚合物。
[0045]在一些實施方式中，可以從源於乙醇酸和乳酸的乙交酯和丙交酯的多聚-L-丙交酯(lactomer)共聚物製得多孔基材。在一些實施方式中，所述多孔基材可以從聚葡糖酯、乙醇酸與三亞甲基碳酸酯的共聚物製備得到。
[0046]在其它實施方式中，可以通過由乙交酯、二噁烷酮、三亞甲基碳酸酯組成的合成聚酯製造多孔基材。聚合物可以包括從約50%至約70% (重量)的乙交酯，在實施方式中從約55%至約65% (重量)的乙交酯，且在一些實施方式中約為60% (重量)的乙交酯；從約4%至約24% (重量)的二噁烷酮，在實施方式中從約9%至約19% (重量)的二噁烷酮，且在一些實施方式中約為14% (重量)的二噁烷酮；從約16%至約36% (重量)三甲基碳酸酯，在實施方式中從約21%到約31% (重量)三甲基碳酸酯，且在一些實施方式中約為26%(重量)三甲基碳酸酯。
[0047]在另一些實施方式中，所述多孔基材可以由乙交酯和三亞甲基碳酸酯的共聚物製得。聚合物可以包括從約55%至約75% (重量)的乙交酯，在實施方式中從約60%至約70% (重量)的乙交酯，以及在一些實施方式中約為65% (重量)的乙交酯；和從約25%至約45% (重量)的三亞甲基碳酸酯，在實施方式中從約30%至約40% (重量)的三亞甲基碳酸酯，以及在一些實施方式中約為35% (重量)的三亞甲基碳酸酯。
[0048]根據本公開，細絲和/或由其製成的支撐件經化學改性，從而使細絲和/或支撐件的至少一部分表面具有親水性。所述處理過程可以使基材的全部或大部分表面(包括開口或孔的表面)具有親水性。在實施方式中，約25%至約99%的基材表面具有親水性，在一些實施方式中為約40%至約95%的表面，並在另一些實施方式中為約60%至約90%的表面具有親水性。處理過程不需要被塗覆或結合到多孔基材上以賦予親水性的輔助材料，儘管在替代實施方式中，在表面上沉積塗層材料可實現化學改性，以使其更加親水。
[0049]多孔基材表面的化學改性可以是通過電暈放電、低壓等離子體處理、大氣等離子體處理或其它等離子技術系統。處理過程使基材的表面功能化，從而使表面更加親水。
[0050]例如，在一些實施方式中使用等離子體處理。等離子體可以由單一氣體種類形成，如氧氣、二氧化碳、氨氣、氮氣或氬氣。例如使用氧氣將導致氧化型表面活化，如形成-OH、-CHO、和/或-COOH基團。可以預想到也可以使用其它氣體、氣體混合物、如醇的揮發性有機分子的蒸汽、水或開放的空氣等離子體(open air plasma)。例如,也可以使用臭氧代替氧氣。在其他實施方式中，可以使用含氧分子、含氮分子或它們的混合物來產生等離子氣體。在一些實施方式中，等離子氣體可以連續地(serially)使用。
[0051]基材的表面通過加入以下物質改性:氧、其他帶電荷的物質和/或親水性基團，這些物質將同時提高與水分子和生物分子(如蛋白質)的親水性結構域的流體靜力相互作用。反過來，在基材表面上不希望的疏水性相互作用(如蛋白質的疏水結構域接合和蛋白質天然結構的喪失)將減少，這有可能最大限度地減少不利的宿主炎症反應。
[0052]一個說明性的等離子體處理裝置示於圖2中。等離子體處理裝置20包括腔室21，其包括支架22 (如不鏽鋼架)和一對平行電極板24和26 (在其之間形成等離子體)。射頻發生器23被設為電位源，發生器23的輸出端子與電極板24連接，並且電極板26接地，從而提供了在電極板24和26之間產生電場的方式，在該電場中可以產生並維持等離子體。為了提供形成等離子體所需的氣體，裝置20包括通過一個進氣系統32連接到腔室21的等離子氣體源30 (通常是一個標準氣瓶)。等離子氣體源30包括閥36，用於控制流經供給管線
34的氣流。吹掃氣體源42 (如氦氣)也通過管線44和閥38與進氣系統32連接。真空泵
40連接至腔室21以減小其中的氣體壓力。
[0053]在一個典型的反應中，多孔基材(例如，如圖1中所示)被安裝於腔室21中的定位在電極板24和26之間的支架22上。或者，支架22可以是可移動的，從而可以拉動多孔基材通過腔室21。或者，多孔基材可以穿越連續卷對卷系統中捲軸之間的等離子場，而無需支撐架。真空泵40被用於降低腔室21中的壓力。進氣系統32用於在產生等離子體之前，使來自等離子氣體源30的反應氣體單體通過供給線34流入腔室21中。
[0054]通過將射頻發生器23的輸出施加到電極板24而產生等離子體。由發生器23提供的功率為維持等離子體所需的最低限度，因為更高能的等離子體只會劣化基材表面。使在等離子體和基材之間的反應進行一段時間，該時間段由基材上所希望的厚度和表面能以及反應蒸氣中氣體單體的濃度決定。由電容式壓力計46測量腔室21內的壓力，以在整個反應過程期間維持適當的壓力。
[0055]反應期後，停止等離子氣體源30的氣流，關閉維持等離子體的發生器23的電源，並且打開閥門38以允許來自吹掃氣體源42的氣流流入腔室21，從而清洗基材表面的高度反應性自由基(這可能會導致基材表面的過早汙染)。然後關閉閥門38，打開腔室21，使腔室21恢復到大氣壓，取出等離子體處理過的基材。
[0056]然後可以通過本領域技術人員公知的任何方式對等離子體處理過的基材進行滅菌，所述方式包括，但不限於，環氧乙烷、電子束、Y射線照射、高壓滅菌、等離子體滅菌等。
[0057]應該理解的是，在何種條件下發生處理可以依賴於許多因素，例如被處理材料的類型、大小、厚度和孔隙度，使用的氣體種類和濃度及其流速，使用的等離子技術系統，和等離子體處理條件(如電壓、壓力、溫度、持續時間)等。
[0058]例如，等離子體可包括從約1%至約100% (重量)的氧氣、氮氣或氬氣，在實施方式中為從約15%至約90%重量的氧氣、氮氣或氬氣，並在一些實施方式中為從約25%至約75% (重量)的氧氣、氮氣或氬氣。氣體可以有從大約IOsccm至約200sccm的質量流率，在實施方式中為約25sccm至約150sccm,在一些實施方式中為約50sccm至約lOOsccm。等離子體產生電極可以在約25瓦至約1000瓦的功率下工作，在實施方式中為約50瓦至約750瓦，而在一些實施方式中為約100瓦至約500瓦。處理壓力可以為約25毫託(mtorr)至約500毫託，在實施方式中為從約50毫託至約400毫託，並在一些實施方式中為約100毫託至約250毫託。可以在低於100°C的溫度下進行所述處理，在實施方式中為環境溫度。曝露時間的範圍可以從約10秒至約120分鐘，在實施方式中從約30秒至約60分鐘，並且在一些實施方式中從約2分鐘至約30分鐘。本領域技術人員也可以理解處理條件可以在上述討論的範圍之外。
[0059]在一些實施方式中，根據本公開處理的基材也可以經過等離子體聚合過程，以在基材表面的至少一部分上形成聚合物塗層。該方法已被公開，如在美國專利第7，294，357號中，其全部公開內容在此通過引用併入本文。
[0060]可以通過本【技術領域】技術人員公知的等離子態聚合技術在基材表面上直接聚合用於形成聚合物塗層的單體。簡單來說，通過激活等離子態的單體在基材表面上聚合單體。等離子態產生高度活化的反應種類，其形成高度交聯且高度支化的超薄聚合物塗層，在等離子聚合過程中該聚合物塗層沉積在基材表面上。
[0061]在一些實施方式中，將具有可聚合不飽和基團的合適的有機單體或單體的混合物引入到腔室中，在所述腔室中除了激活的等離子氣體外，有機單體被碎片化和/或活化以形成進一步的激活種類。單體的激活種類和碎片在與基材表面接觸時重組，從而形成大量未明確的結構，其含有大量複雜的不同基團和化學鍵並在基材表面上形成高度交聯的聚合物塗層。如果存在氧、氮、氬或具有這些元素的分子，無論在聚合物塗層處理過程中的等離子反應器中或者在等離子體處理後的聚合物塗布的基材暴露於氧氣或空氣中時，聚合沉積都會包含多種極性基團。
[0062]在一些實施方式中，等離子體聚合可以使用溶劑，如二甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚，以生成PEG類表面。在其它實施方式中，等離子體聚合可以使用含氟化學製劑，如脂肪族含氟氣體，以產生氟化聚合物表面。
[0063]沉積在基材上的聚合物的量和相對位置受至少三個幾何因素的影響:(I)電極板的位置和電荷分布；(2)單體流；以及(3)腔室內的基材位置。在實踐中，射頻發生器的放電可以施加在腔室內的電極板上並且所選擇的單體可被引入腔室中並被增加能量成等離子體，電極板之間的空間充滿由單體產生的大量高能自由基和較少量的離子和自由電子。當基材通過或置於電極板之間時，基材表面被自由基轟擊，從而形成聚合物塗層。
[0064]在實施方式中，在等離子聚合過程中可以使用具有親水性端基的矽氧烷單體以在基材表面上製備聚合物塗層。在一些實施方式中，可以單獨或與共聚單體一起混合使用脂族氫環娃氧燒(hydrocyclosi1xane)單體，以提供具有均勻或混合特性塗層的聚合物塗層。例如，通過與脂族氫環矽氧烷單體一起向等離子聚合體系中引入反應性官能化單體、有機類單體、或氟碳化合物單體，可以控制與選擇的單體等離子共聚的脂族氫環矽氧烷塗層的物理孔徑和化學親合性。這允許將共聚等離子體聚合物塗層用於需要所述塗層的用途，從而區分某些類型的氣體、離子和分子，並且還可以用於向聚合物塗層引入官能團，這反過來可以幫助將親水性分子連結至聚合物塗層。
[0065]在基材中的開口可以部分或完全被填料填充，如非交聯的分子、水凝膠、可吸收的聚合物微球、或互穿化學或離子交聯的水凝膠。在實施方式中，填料可以填充基材中約5%至約100%的開口，在一些實施方式中可以填充約10%到約80%的開口，並在一些其它實施方式中可以填充約25%至約75%的開口。等離子體處理之前，填料可以在製造過程中結合到支撐件中，和/或可以在等離子體處理之後將填料結合到基材中。
[0066]多孔基材的結構提供了支撐件或由其形成的其他醫療器械的基礎結構，並且填料可以提供用於從基材輸送藥物或其他因子的存儲庫和/或蛋白質、細胞或生長因子募集部分(當醫療器械植入身體內時促進組織癒合或細胞生長)的貯藏部。
[0067]例如，水凝膠可以用作在傷口處吸收血液的手段和凝血及止血的血栓形成劑的載體。水凝膠可以用大量共軛分子(如細胞粘附蛋白、生長因子、肽、和內源性生長因子的捕獲分子(如硫酸肝素))進行改性，以促進組織向內生長和癒合。在一些實施方式中，填料可以包括可釋放的因子，所述可釋放的因子具有相關的相互結合作用，將通過解開和擴散或填料降解來釋放藥劑。
[0068]例如根據本公開可以使用的填料的例子包括:抗粘接劑、抗微生物劑、止痛劑、退熱劑、麻醉劑、抗癲癇藥、抗組織胺藥、抗炎藥、心血管藥、診斷劑、擬交感神經藥、擬膽鹼作用劑、抗毒蕈鹼、解痙劑、激素、生長因子、肌肉鬆弛劑、腎上腺素神經元阻滯劑、抗腫瘤藥、免疫原性劑、免疫抑制劑、腸胃藥、利尿劑、類固醇、脂質、脂多糖、多糖、血小板活化藥物、凝血因子和酶。其也還可以使用填料的組合。
[0069]其他填料包括:局部麻醉劑、非留體避孕劑、擬副交感神經劑、心理治療劑、鎮靜齊?、減充血劑、鎮靜催眠藥、類固醇、磺胺類藥劑、擬交感神經劑、疫苗、維生素、抗瘧藥、抗偏頭痛劑、抗帕金森劑(如左旋多巴)、解痙劑、抗膽鹼能藥(例如奧昔布寧)、鎮咳劑、支氣管擴張劑、心血管藥物(如冠狀動脈血管舒張藥和硝酸甘油)、生物鹼、鎮痛劑、麻醉劑(如可待因、二氫可待因酮、哌替啶、嗎啡等)、非麻醉劑(如水楊酸、阿司匹林、對乙醯氨基酚、D-丙氧芬等)、阿片受體拮抗劑(如納曲酮和納洛酮)、抗癌制齊?、抗驚厥藥、止吐藥、抗組胺齊?、抗炎劑(如荷爾蒙劑、氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、非荷爾蒙劑、別嘌呤醇、消炎痛、保泰松等)、前列腺素、細胞毒性藥物、化療藥物、雌激素、抗菌劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、抗組胺`藥物和免疫製劑。
[0070]其他適宜的填料的例子包括:病毒和細胞；肽，多肽和蛋白質，以及類似物，突變蛋白，其活性片段；免疫球蛋白；抗體；細胞因子(例如淋巴因子、單核因子、趨化因子);凝血因子;造血因子;白細胞介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-6);幹擾素(β-1FN、α-1FN和 y-1FN)；促紅細胞生成素；核酸酶；腫瘤壞死因子；集落刺激因子(如GCSF、GM-CSF, MCSF);胰島素；抗腫瘤劑和腫瘤抑制基因；血蛋白(如血纖維蛋白、凝血酶、纖維蛋白原、合成凝血酶、合成纖維蛋白、合成纖維蛋白原)；促性腺激素(例如，FSH、LH、CG等)；激素和激素類似物(例如，生長激素)；疫苗(例如，腫瘤、細菌和病毒抗原)；促生長素抑制素；抗原；血液凝固因子；生長因子(例如，神經生長因子、胰島素樣生長因子);骨形態發生蛋白；TGF-B ;蛋白抑制劑；蛋白拮抗劑；蛋白激動劑；核酸(如反義分子、DNA、RNA、RNAi);寡核苷酸、多核苷酸和核酶。
[0071]如圖3A所示，填料50a可以是非交聯的分子，其通過本領域技術人員公知的方法(例如通過溶劑溶液浸潰並隨後蒸發溶劑)嵌入到支撐件IOa的基材12a的開口 14a中。可以包含在上述填料中的非交聯的分子的例子包括，例如高分子量聚乙二醇，聚亞烷基氧化物(例如PLUR0NICS)，聚乙二醇-聚(α-羥基酯)嵌段共聚物，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙烯醇)，聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物，如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸鈉)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙基酯)、聚(鉀磺基丙基丙烯酸酯)和它們的共聚物，葡聚糖，藻酸鹽，羧甲基纖維素，脫乙醯殼多糖，透明質酸，纖維蛋白，明膠，膠原，層粘連蛋白，氧化纖維素以及它們的組合。
[0072]圖3B示出了包括大量微球形式的填料50b的支撐件10b。微球50b可以以系統或隨機分布形式結合入基材12b的開口 14b的至少一部分之中和/或之上。在實施方式中，填料50b本身可以被定形並形成微球50b。或者，每個微球可包括一個由可降解聚合物材料製成的殼體(未不出)，其限定了其中含有一定量填料50b的核心。微球50b可以被滯留在支撐件IOb中，這樣它們能夠被輸送並留在組織位置，而沒有明顯的微球遷移。在實施方式中，在將細絲沉積在目標表面上的支撐件的製造過程中，微球50b可以被吹到或敷設在基材12b的開口 14b之上或之中，因此由於形成了纖維內鍵而在細絲間捕獲微球50b。例如，微球50b可以由水凝膠形成，所述水凝膠例如由基於聚乙二醇的聚合物、葡聚糖、pHEMA、羧甲基纖維素或藻酸鹽組成。用於形成微球的其他材料包括例如配置為單個或多層微球的聚(α-羥基酯)。在一些實施方式中，帶電荷的葡聚糖微球可以結合到支撐件IOb中。可以想像到的是，可以將各種微球結合到本公開的支撐件IOb中。
[0073]圖3C示出了包括填料50c的互穿網絡的支撐件10c。在實施方式中，多孔基材12c的開口 14c用交聯的水凝膠前體浸潰，以在整個支撐件IOc中形成互穿網絡50c。水凝膠前體包括，例如，PEG-聚(α-羥基酯)嵌段共聚物、透明質酸、膠原和藻酸鹽。
[0074]下面的非限制性的例子展示了根據本公開形成的基材的改善的潤溼性。
[0075]實施例
[0076]實施例1
[0077]由乙交酯三亞甲基碳酸酯共聚物形成無紡材料，其具有約為215攝氏度的熔融溫度。在約180至約250攝氏度之間的溫度下熔融擠出聚合物樹脂。用熔體泵將熔融的聚合物定量供應至模頭。聚合物熔體被強制通過模頭的孔陣列。各種模頭類型具有在0.13至
0.25mm直徑範圍的孔配置。根據模頭類型，模頭壓力為約30巴時模頭處的溫度為約240攝氏度。通過壓縮/吹熱空氣將離開模具的聚合物纖維強制移至一個移動的輸送帶上。熱空氣具有在約270攝氏度至約290攝氏度之間的溫度，其高於聚合物的熔融溫度。輸送帶的速度為每分鐘約8米。該纖維隨機地落在輸送帶上並形成具有一定厚度的數層。隨著纖維的冷卻，通過傳送帶表面施加吸力以幫助纖維互相壓緊。然後將該材料導入加熱並壓縮織物材料的壓延輥裝置中，以提高聚合物的結晶狀態和厚度均勻性。然後收集並儲存材料。在後續工藝中，材料在大約120攝氏度的溫度下進行退火處理以除去殘留的單體並完成聚合物的任何潛在的結晶。單根纖維的直徑在5 μ m至30 μ m的範圍。得到的材料具有約50%至約90%的孔隙率。材料厚度約為230μπι。然後將該材料進行等離子體處理。
[0078]實施例2
[0079]第一組無紡支撐件(Α組)由乙醇酸和三亞甲基碳酸酯的共聚物形成。第二組無紡支撐件(B組)由乙交酯(65%)和三亞甲基碳酸酯(35%)的共聚物形成。各個支撐件的纖維限定了相互連接的開口，該開口以曲折的通道貫穿支撐件。每組留一個未處理的支撐件，而在單一氣氛中以500瓦等離子體處理第二支撐件5分鐘。
[0080]每個支撐件的外緣被置於模擬血液的染色白蛋白溶液池中，以觀察和測量支撐件的液體吸收。各個支撐件的結果列於圖4中。如圖4所示，等離子體處理的支撐件提供了更大的液體吸收。每個等離子體處理的支撐件的芯吸率示於圖5中。
[0081]實施例3
[0082]聚乙醇酸三亞甲基碳酸酯(PGTC)的樣品用於測試成纖維細胞的增殖，其被認為是反映了局部傷口的自然癒合過程。一些樣品經過等離子體處理。等離子體處理是一種表面改性技術，其可以通過引入極性表面基團(如氨基或羧基基團)來改變材料的表面親水性。觀察到了細胞增殖的增加，這可以表明體內發生了更強的癒合反應。
[0083]採用吹膜工藝製備PGTC、聚乙醇二氧環己酮三亞甲基碳酸酯(PolyglycolicDioxanone Trimethylene Carbonate, PDTC)和組織培養處理的聚苯乙烯的膜。通過真空工藝採用冷氣體等離子體等離子體處理某些膜。使用環氧乙烷滅菌來使膜消毒。聚苯乙烯薄膜為現成的電暈放電等離子體處理的組織培養聚苯乙烯並且被用作對照。鑑別材料樣品是否被離子體處理過且如何處理的如下所示。
[0084]
【權利要求】
1.一種有吸收能力的外科支撐件的製備方法，所述製備方法包括: 形成大量纖維； 收集所述大量纖維以使其彼此粘合併形成無紡材料； 用配置為使所述無紡材料表面化學改性或功能化的可離子化的氣體種類或可離子化的氣體種類的組合來等離子體處理所述無紡材料的至少部分表面；以及 將所述無紡材料切割成適用於外科支撐件的形狀。
2.根據權利要求1所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中所述可離子化的氣體種類選自空氣、水蒸汽、氧氣、氮氣、氬氣及其組合。
3.根據權利要求1所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中所述纖維被熔融擠出。
4.根據權利要求3所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，進一步包括在所述纖維從模頭出來並被收集之前向所述纖維吹熱空氣。
5.根據權利要求3所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，進一步包括在所述纖維從模頭出來並被收集之前向所述纖維吹熱空氣，所述熱空氣具有高於或等於所述纖維的溶融溫度的溫度。
6.根據權利要求4所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中當所述纖維冷卻後收集纖維。
7.根據權利要求1所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中由選自丙交酯均聚物、乙交酯均聚物、聚二噁烷酮均聚物、乙交酯三亞甲基碳酸酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯二噁烷酮三亞甲基碳酸酯共聚物和乙交酯己內酯三亞甲基碳酸酯丙交酯共聚物中的聚合物熔融擠出所述纖維。
8.根據權利要求1所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中所述纖維由生物可吸收的聚合物材料製成。
9.根據權利要求3所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中聚合物的熔融溫度在約180至約250攝氏度之間。
10.根據權利要求3所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中聚合物的熔融溫度在約80攝氏度至約190攝氏度之間。
11.根據權利要求4所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中所述熱空氣具有在約270至約290攝氏度之間的溫度。
12.根據權利要求1所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中在輸送機表面上收集所述纖維。
13.根據權利要求1所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中所述方法進一步包括在等離子體處理無紡材料之前向無紡材料施加熱和壓力。
14.根據權利要求1所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中所述無紡材料被切割成與線型外科吻合器的形狀相對應的形狀。
15.根據權利要求1所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中所述無紡材料被切割成與環形外科吻合器的形狀相對應的形狀。
16.根據權利要求4所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中通過熔融擠出具有在約140攝氏度至約185攝氏度之間的熔融溫度的乙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯和丙交酯的共聚物來生成纖維。
17.根據權利要求16所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中吹向所述纖維的熱空氣具有在約185攝氏度至約195攝氏度之間的溫度。
18.根據權利要求4所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中通過熔融擠出具有在約80攝氏度至約125攝氏度之間的熔融溫度的二噁烷酮來生成所述纖維。
19.根據權利要求18所述的有吸收能力的外科支撐件的製備方法，其中吹向二噁烷酮纖維的空氣具有在約145攝氏度至約155攝氏度之間的溫度。
20.一種有吸收能力的外科支撐件，其包括具有彼此粘合的大量纖維的無紡材料；所述纖維由熔融擠出的生物可吸收聚合物材料形成；所述無紡材料經過等離子體處理無紡材料的至少部分表面，使得其表面被化學改性或功能化；所述無紡材料被切割成適用於外科支撐件的形狀。
【文檔編號】D06M10/00GK103774410SQ201310500610
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年10月22日 優先權日:2012年10月23日
【發明者】傑拉爾德·霍奇金森 申請人:柯惠Lp公司