一種用於製備雷美替胺的關鍵中間體、其製備方法和用途

2023-05-13 03:56:41 1

一種用於製備雷美替胺的關鍵中間體、其製備方法和用途
【專利摘要】本發明公開了一種用於製備雷美替胺的中間體化合物（結構式(I)），式(I)中，A選自O或S；R選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、異戊基、環戊基、苯基、苄基或對甲氧基苄基；分子中存在手性碳時，式(I)中的化合物為消旋體或光學活性體。當式(I)中，A為O，R為乙基時，該化合物為結構式(II)化合物。此外，本發明還公開了式(II)化合物的製備方法以及式(II)化合物在製備失眠症治療藥物雷美替胺中的應用。
【專利說明】一種用於製備雷美替胺的關鍵中間體、其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物化學領域，涉及2-(6-氧代-2，6，7，8-四氫-1H-茚並[5，4_b]呋喃-8-基)乙酸酯(I)類化合物，其製備方法及其在製備失眠症治療藥物雷美替胺中的應
用。其通式如⑴:
[0002]
【權利要求】
1.一種用於製備雷美替胺的中間體化合物，該化合物命名為:2_(6-氧代-2，6，7，8-四氫-1H-茚並[5，4-b]呋喃-8-基)乙酸酯，其化學結構通式(I)為:
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述式(I)化合物中，A為0，R為乙基時，該化合物為(S)-2-(6-氧代-2，6，7，8-四氫-1H-茚並[5，4_b]呋喃_8_基)乙酸乙酯，其化學結構式(II)為:
3.如權利要求2所述的結構式(II)化合物的製備方法，其化學反應式為:
4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，步驟a)中，所述適宜溫度為0°C-10°C ;所述酸性溶劑為質量百分比濃度為10%的鹽酸；所述亞硝酸鈉飽和溶液為水溶液，亞硝酸鈉和間氨基苯酚的投料摩爾比為1.0-5.0 ；KI溶液中溶劑為體積比為1:1的1，2-二氯乙烷和水的混合溶劑；尿素和間氨基苯酚的投料摩爾比為0.5-5.0 ;室溫反應時間為1-3小時。
5.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，步驟c)中，所述有機溶劑為二氯甲烷；所述冷卻溫度為0°C ;乙醯氯和式2化合物的投料摩爾比為1.2個當量；酸催化劑為三氯化鋁；三氯化鋁和式2化合物的投料摩爾比為1.3個當量；室溫反應時間為1-3小時；重結晶溶劑為體積比是5:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶劑。
6.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，步驟e)中，所述有機溶劑為DME，DMF或甲苯；所述金屬催化劑為醋酸鈀；所述鹼為選碳酸鉀、碳酸銫、或碳酸鈉；所述催化劑為醋酸鈀；金屬催化劑和化合物4的投料摩爾比為0.03-0.1個當量；鹼和式4化合物的投料摩爾比為3-6個當量；降冰片烯和式4化合物的投料摩爾比為0.01-5個當量；配體為三苯基膦；配體和式4化合物的投料摩爾比為0.05-5個當量；反應溫度為80-90°C ;反應時間為5_15小時。
7.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，步驟g)中，所述有機溶劑為四氫呋喃或甲苯；所述催化劑為鈦酸四乙酯；所述催化劑和式6化合物的投料摩爾比為3-6個當量；所述胺和式6化合物的投料摩爾比為1.2個當量；反應溫度為55-65°C;反應時間為1_24小時。
8.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，步驟h)中，所述有機溶劑為四氫呋喃，或甲苯；所述鹼為四丁基氟化銨，四丁基氟化銨和式7化合物的投料摩爾比為1.2個當量；反應溫度 為-6(T-70°C ;反應時間為1-6小時。
9.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，步驟i)中，所述有機溶劑為四氫呋喃；所述催化劑為鹽酸；反應溫度為室溫；反應時間為1-6小時。
10.如權利要求2所述的結構式(II)化合物在製備失眠症治療藥物雷美替胺中的應用，其特徵在於，利用結構式(II)化合物製備雷美替胺的化學反應式為:
【文檔編號】C07D307/77GK103880795SQ201210560631
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年12月21日 優先權日:2012年12月21日
【發明者】陳友喜, 付小旦, 郭興群, 李興偉, 陳義朗 申請人:上海陽帆醫藥科技有限公司