用於製備1』-取代碳核苷類似物的方法和中間體的製作方法
2023-05-07 05:09:56 1
專利名稱：用於製備1』-取代碳核苷類似物的方法和中間體的製作方法
技術領域：
本發明一般來講涉及製備具有抗病毒活性的化合物的方法及中間體，更具體地講，涉及製備具有抗黃病毒科病毒感染活性的核苷的方法及中間體。
背景技術：
構成黃病毒科的病毒包含至少三個可辨別的屬，其包括瘟病毒屬(Pestivirus)、 黃病毒屬和肝炎病毒屬 Ofepacivirus) (Calisher 等，J. Gen. Virol.，1993，70，37-43)。雖然瘟病毒屬造成許多重大經濟動物疾病，諸如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、豬瘟病毒(CSFV， 豬瘟)，和綿羊邊境病(BDV)，但較少詳細描述其對於人類疾病的重要性(Moermig，V.等， Adv. Vir. Res. 1992，48，53-98)。黃病毒屬造成重大人類疾病，諸如登革熱和黃熱病，而肝炎病毒屬導致人類C型肝炎病毒感染。由黃病毒科造成的其它重大病毒感染包括西尼羅河病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱傳腦炎病毒、Jimjin病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血性熱病毒和濟卡(Zika)病毒。黃病毒科的合併感染在全球造成重大死亡率、發病率和經濟損失。因此，需要開發用於黃病毒科病毒感染有效的治療。C型肝炎病毒(HCV)是造成全世界慢性肝病的首要原因(Boyer，N.等，J Hepatol. 32 :98_112，2000)，因此目前抗病毒研究的重要焦點之一是針對開發治療人類慢性 HCV 感染的改良方法(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon，B. R.，Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ；Gordon, C. P.等，J. Med. Chem. 2005，48，1-20 ；Maradpour, D.等，Nat. Rev. Micro. 2007,5(6) ,453-463) 。 Bymock · ψ Antiviral Chemistry&ChemotherEipy，11 :2 ； 79-95(2000)中評論許多HCV的治療。RNA依賴型RNA聚合酶(RdRp)是開發新穎HCV治療劑的最佳研究靶標之一。所述NS5B聚合酶是早期人體臨床實驗中的抑制劑標靶(Sommadossi, J.，WO 01/90121A2, US 2004/0006002A1)。已在生化和結構層面廣泛地表徵這些酶，且篩檢以辨別選擇性抑制劑(DeClercq, Ε. (2001)J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 :1-10 ；De Clercq, Ε. (2001)J. Clin. Virol. 22 :73-89)。由於在實驗室中HCV不會複製，且開發基於細胞的分析方法和臨床前動物系統有其困難，因此生化標靶(諸如NS5B)對於開發HCV療法極為重要。目前有兩種主要抗病毒化合物利巴韋林(ribavirin)，其為核苷類似物；和幹擾素-a (IFN)，其用於治療人類慢性HCV感染。單獨使用利巴韋林對於降低病毒RNA水平無效果，其具有顯著毒性，且已知會引發貧血。已提出IFN與利巴韋林的組合可有效處理慢性C型肝炎(Scott, L. J.，等，Drugs 2002，62，507-556)，但不到一半接受此治療的患者顯示出持久的益處。公開了使用核苷類似物治療C型肝炎病毒的其它專利申請包括WO 01/32153、WO 01/60315、WO 02/057425、WO 02/057287、WO 02/032920、WO 02/18404、WO 04/046331、W02008/089105和W02008/141079，但用於HCV感染的其它治療尚未能用於患者。因此，急切需要具有改良的抗病毒和藥物動力性質、具有對於HCV抗性發展的增強的活性、改良的口服生物利用度、更高的效力、更少的不良副作用和延長的活體內有效半衰期 (De Francesco, R.等，(2003)Antiviral Research 58 :1-16)的藥物。核鹼基(nucleobase)吡咯並[1，2_f][1，2，4]三嗪、咪唑並[1，5_f] [1，2，4]三嗪、咪唑並[1,2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑並[4，3-f][l，2，4]三嗪的某些核糖苷已公開於 Carbohydrate Research 2001，331 (1)，77-82 ；Nucleosides&Nucleotides (1996)， 15 (1-3)，793-807 ；Tetrahedron Letters (1994)，35(30)，5339—42 ；Heterocycles(1992)， 34(3) , 569-74 ； J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11985,3,621-30 ； J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11984，2，229-38 ；WO 2000056734 ；Organic Letters(2001)，3(6)，839-842 JChem. Soc. Perkin Trans. 11999，20，2929-2936 ；和 J.Med· Chem. 1986，29 (11)，2231-5。然而，這些化合物並未公開用於治療HCV。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯並[l，2_f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[1， 5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑並[4,3-f] [1,2,4] 三嗪基核鹼基的核糖苷已由Babu，Y. S.於W02008/089105和W02008/141079 ；由Cho等於 W02009/132123 和由 Francom 等於 W02010/002877 中公開。Butler等於W02009/132135中已公開抗病毒吡咯並[l，2_f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑並[4,3-f] [1， 2，4]三嗪基核苷，其中所述核苷糖的1'位被氰基取代。然而，所述用於引入1'氰基的方法僅製造β對α比例為約3 1的端基差向異構體，且在某些環境下，所述氰化反應特別慢。因此，需要開發更有效率的合成吡咯並[l，2-f] [1,2,4]三嗪基和咪唑並[l，2-f] [1,2, 4]三嗪基雜環的方法及中間體。發明概述本發明提供用於合成吡咯並[1,2-f] [1,2,4]三嗪基和咪唑並[1,2-f] [1,2,4]三嗪基雜環的方法及中間體。提供製備式I化合物或其可接受的鹽的方法
權利要求
1.一種製備式I化合物或其可接受的鹽的方法
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述路易斯酸為(R2tl)3CS(0)2051(1 3)3或 (R2°) 3CS0))20H 的金屬鹽；至少兩個儼為商素；及所述金屬選自由鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛、鉍、鹼土金屬、過渡金屬和鑭系元素所組成的組。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述式I化合物為式Λ化合物
4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中R16為-OH或OR18。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其中式Λ化合物以式Ic表示
6.根據權利要求2-5中任一項所述的方法，其中每個R2°為F且所述氰化物試劑為 (CH3)3SiCN0
7.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述路易斯酸為CF3S(O)2OSi (CH3)3或 CF3S(O)2OH的金屬鹽，其中所述金屬為銦。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中X1為CH。
9.根據權利要求3所述的方法，其進一步包括製備其中R"5為OH的式nb化合物的方法，所述方法包括 提供式Inb化合物
10.根據權利要求9所述的方法，其中M為MgX3。
11.根據權利要求9或10所述的方法，其中X1為CH。
12.根據權利要求9所述的方法，其進一步包括製備式IV化合物的方法，所述方法包括 提供式V化合物
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述有機金屬試劑包含有機鎂化合物。
14.一種根據權利要求1所述的式II化合物，其以式VI表示
15.根據權利要求14所述的化合物，其中所述式VI化合物以式Vrt表示
16.根據權利要求14或15所述的化合物，其中R17為OH或OR18。
17.根據權利要求14-16中任一項所述的化合物，其中所述式VI化合物以式VIc表示
18.根據權利要求14-17中任一項所述的化合物，其中X1為CH。
19.根據權利要求14-18中任一項所述的化合物，其中R8為NH2且R9為H。
20.根據權利要求15所述的化合物，其為
全文摘要
本發明提供用於合成式I的吡咯並[1，2-f][1，2，4]三嗪基和咪唑並[1，2-f][1，2，4]三嗪基雜環的方法及中間體。
文檔編號C07H1/00GK102596979SQ201080041946
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月20日 優先權日2009年9月21日
發明者A·W·沃特曼, A·丘, B·R·格雷茨, O·L·桑德斯, S·E·梅託博, T·巴特勒, 張禮軍, 許潔, 金正恩 申請人:吉裡德科學公司