一種含氟苯硼酸的生產工藝的製作方法
2023-05-07 06:26:36 2
一種含氟苯硼酸的生產工藝的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種含氟苯硼酸的製備工藝，包括以下步驟：1）將鎂屑、氮硼烷、有機溶劑加入反應容器中；2）加入引發劑碘或格式試劑，攪拌10-60min；3）在1.5-2.5h內滴加入有機溶劑和含氟苯基化合物形成的混合溶液進行反應，控制體系的溫度在20℃至回流溫度之間；4）將上步的反應體系進行分離純化，得產品。本發明解決硼酸生產中的格氏試劑中間體的穩定性及安全性問題以及超低溫操作的問題，降低成本，利於操作；也解決了官能團兼容性問題。
【專利說明】一種含氟苯硼酸的生產工藝
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含氟苯硼酸的生產工藝。
【背景技術】
[0002] 有機氟化學品已廣泛應用於藥物和農藥研究上。由於氟電負性大，半徑和氫原子 半徑相近，在有機藥物分子上特別是苯基上引入氟原子可以增加藥物分子的脂溶性和滲透 性，促進其在生物體內吸收和傳遞速度，大大增加其藥性，使得此類藥物具有用量少，毒性 低，藥效高和代謝能力強的特點。因此各大醫藥公司都在大力開發含氟醫藥和農藥。國家 醫藥管理局關於八五和九五計劃中亟待開發上市和跟蹤觀察的159種醫藥產品中，含氟藥 物就有24種，佔15. 1%。
[0003] 含氟藥物中通常引入的片段是氟苯基和三氟甲基苯基。如默克和勃林格殷格翰等 公司最近開發的幾個藥物中都使用了三氟甲基苯基作為其中的一個基團。而如何在藥物分 子中引入這些氟苯基中間體和三氟甲基苯基中間體卻是藥物合成上的一個難點。現有的通 用技術是通過氟苯基格氏試劑和三氟甲基苯基格氏試劑的加成反應來實現引入此類基團。 如默克的在研新藥MK869就使用了 3, 5-二(三氟甲基）苯基溴化鎂為中間體（Leazer，J. L. J. Org. Chem. 2003，68，3695)。但是該中間體的合成在放大生產中容易發生安全問 題。
【權利要求】
1. 一種含氟苯硼酸的生產工藝，其特徵在於：包括以下步驟： 1) 將鎂屑、氮硼烷、有機溶劑加入反應容器中； 2) 加入引發劑碘或格式試劑，攪拌10_60min; 3) 在I. 5-2. 5h內滴加入有機溶劑和含氟苯基化合物形成的混合溶液進行反應，控制 體系的溫度在20°C至回流溫度之間； 4) 將上步的反應體系進行分離純化，得產品； 步驟3)中，所述的含氟苯基化合物的結構如下：
其中，所述的X為Cl或Br;Y為CF3或F;n為1-3 ; 或者，所述的含氟苯基化合物的結構如下：
所述的X為Cl或Br,Y為CF3或F;n為1-3 ;R為烷基、氧烷基或者氮烷基。
2. 根據權利要求1所述的一種含氟苯硼酸的生產工藝，其特徵在於：所述的氮硼烷的 結構式如下：
其中，R1、R2、R3、R4為獨立的保護基，X為氯或溴，η= 1?5。
3. 根據權利要求2所述的一種含氟苯硼酸的生產工藝，其特徵在於：所述的保護基選 自以下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、稀丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、2-稀丁基、3-稀 丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、 環戊基，2_稀戊基、3_稀戊基、4_稀戊基、1-甲基_2_稀丁基、1-甲基_3_稀丁基、2_甲 基稀丁基、2 -甲基稀丁基、3-甲基稀丁基、3-甲基稀丁基、I-乙基稀 丙基、2-環戊烯基、3-環戊烯基和含更多碳原子的帶支鏈或不帶支鏈的烷基。
4. 根據權利要求2所述的一種（溴甲基）三氟硼酸鉀的生產工藝，其特徵在於：所述的 保護基為帶雜原子的燒基，所述的燒基選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、稀丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁 基、3_甲基丁基、1-乙基-丙基、環戊基，2_稀戊基、3_稀戊基、4_稀戊基、1-甲基_2_稀丁 基、1 _甲基_3_稀丁基、2_甲基_2_稀丁基、2_甲基_3_稀丁基、3_甲基_2_稀丁基、3_甲 基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-環戊烯基、3-環戊烯基和含更多碳原子的帶支鏈或不 帶支鏈的烷基。
5.根據權利要求1所述的一種含氟苯硼酸的生產工藝，其特徵在於：所述的鎂屑、含氟 苯基化合物、氮硼烷三者的摩爾比為1: (〇.3-0. 6):(0. 8-1. 2)。
6. 根據權利要求1所述的一種含氟苯硼酸的生產工藝，其特徵在於：加入引發劑碘 時，碘單質的加入質量為鎂屑的1-10%;加入格氏試劑時，格氏試劑的加入摩爾數為鎂屑的 1?20%。
7.根據權利要求1所述的一種含氟苯硼酸的生產工藝，其特徵在於：步驟4)中的分離 純化的方法具體為：將反應體系降溫至-5-0°C，加入飽和鹽溶液，攪拌，靜置分相，用酯類 溶劑萃取水相，合併有機相，除去水份，濃縮，殘餘物再用溫度處於高於室溫低於沸點的酯 類溶劑溶解，2-4h內降溫至室溫，l-3h內加入烴類溶劑，攪拌過濾即可。
8. 根據權利要求7所述的一種含氟苯硼酸的生產工藝，其特徵在於：所述的酯類溶劑 包括C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯類溶劑。
9.根據權利要求7所述的一種含氟苯硼酸的生產工藝，其特徵在於：所述的烴類溶劑 包括C5-10的脂肪烴或脂環烴溶劑。
【文檔編號】C07F5/02GK104311587SQ201410547838
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月16日 優先權日:2013年11月12日
【發明者】郎豐睿 申請人:廣州康瑞泰藥業有限公司