為什麼吃辣椒的時候特別辣（吃辣椒為什麼會有火辣辣的感覺）

2023-04-22 11:43:53 3

美國生理學家戴維·朱利葉斯和美國分子生物學家雅頓·帕塔普蒂安因發現溫度和觸覺「感受器」而獲得2021年諾貝爾生理學或醫學獎。這項研究破解了怎樣的科學難題？它對人類有什麼意義？在由上海市科協主辦的「解讀2021諾貝爾獎·生理學或醫學獎」專場報告會上，復旦大學腦科學研究院醫學神經生物學國家重點實驗室課題組長唐逸泉講述了這項科研成果的來龍去脈。

『人到底有多少種感覺』

古希臘的哲學家亞里斯多德最早提出，人有五種感覺，即視覺、味覺、聽覺、嗅覺、觸覺。這是哲學家的看法。那麼，科學家怎麼看呢？

對於人有多少種感覺，科學家們有各種各樣的看法。我個人比較認同1932年諾貝爾生理學或醫學獎得主查爾斯·斯科特·謝靈頓的觀點。他在1906年寫了一本書叫作《神經系統的整合作用》，在這本書中，他把人的感覺分成三種：外感覺、內感覺和本體感覺。

所謂外感覺，是指人對於外部世界的感覺，包括亞里斯多德提出的視覺、味覺、聽覺、嗅覺、觸覺，還包括人對溫度和疼痛等的感覺；內感覺是指人對身體內部的感覺，包括對於渴、餓、飽、噁心、疲勞、尿意、心跳、呼吸、血壓和體溫以及內臟疼痛等的感覺；本體感覺則是指人的肌肉、肌腱、關節對於身體的姿態、位置、運動的感覺，包括運動感覺、負重感覺、位置感覺和壓力感覺等。比如，我們閉上眼睛，去摸自己的嘴巴和鼻子，這種能力就是本體感覺能力。一些在本體感覺方面有缺陷的病人是做不到的。

除此之外，我覺得還有一種感覺叫作平衡感覺。這種感覺是由3種感覺共同協調維持的，包括視覺、前庭平衡覺和本體感覺。舉個例子，當我們把眼睛蒙上單腳站立時，你會發現比不蒙眼睛時要困難得多，這說明我們的視覺也參與到了維持身體的平衡中。

歷史上，諾貝爾獎評委會比較青睞那些與感覺系統有關的研究工作。諾貝爾獎從1901年誕生至今已經有120多年，我統計了一下，諾貝爾生理學或醫學獎共有7次頒發給感覺系統研究領域的科學家。第一次是1911年，頒給了瑞典科學家阿爾瓦·古爾斯特蘭德，因為他發現了眼睛的屈光性原理，這是有關視覺的研究。1914年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了奧地利的科學家羅伯特·巴拉尼，因為他發現了內耳中保持平衡的前庭器官的工作原理。1961年，美國科學家蓋歐爾格·馮·貝凱希因發現耳蝸內刺激的物理機理而獲獎。1967年獲獎的三位科學家，是因為發現了視覺光信號轉導背後的機理。1981年，大衛·休伯爾和託斯坦·尼爾斯威澤爾因對視覺系統中視覺信息處理研究的貢獻而獲獎。顯然，視覺研究很受諾貝爾獎評委會的青睞，已經拿了3次諾貝爾獎。

在嗅覺研究領域，2004年，美國科學家理察·阿克塞爾和琳達·巴克由於發現了氣味受體和嗅覺系統的結構組成、闡明了嗅覺系統的工作原理而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

雖然2021年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了有關溫度感覺和觸覺的研究成果，但事實上，這兩位科學家發現的分子受體並不僅僅參與溫度感覺和觸覺，它們也同時參與包括對疼痛、尿意、呼吸、血壓和體溫等的感覺。

唐逸泉在講座中。 （圖片由作者提供）

『兩位科學家的經歷迥然不同』

兩位獲獎的科學家有著迥然不同的人生經歷。

戴維·朱利葉斯在這個領域中更有名氣，他是2019年「科學突破獎」的獲得者。戴維·朱利葉斯於1955年出生在美國紐約布魯克林區，大學本科就讀于波士頓的麻省理工學院，後來去加州大學伯克利分校讀博士。他的博士生導師是2013年的諾獎得主蘭迪·謝克曼，而蘭迪·謝克曼的博士生導師以及他的導師的導師都是諾獎得主。可以說，一脈相承的科學傳統，傳到了戴維·朱利葉斯這一代，他已經是第四代的諾貝爾獎得主。

後來，戴維·朱利葉斯又到美國哥倫比亞大學做博士後研究。他在哥倫比亞大學的導師正是2004年因為發現嗅覺受體而獲得諾貝爾獎的其中一位科學家理察·阿克塞爾。1990年，戴維·朱利葉斯來到加州大學舊金山分校建立自己的實驗室，開展自己的獨立研究。

和戴維·朱利葉斯相比，雅頓·帕塔普蒂安的經歷要坎坷得多。雅頓·帕塔普蒂安出生於戰火紛飛的黎巴嫩，全家作為難民來到美國。剛到美國的第一年，雅頓·帕塔普蒂安靠自己打工賺錢，給比薩店送比薩，兼給報社寫一些文章以賺取生活費。幸運的是，第二年他就拿到了加州大學洛杉磯分校的錄取通知書。他原本計劃畢業後當醫生，但由於美國申請醫學院的競爭非常激烈，因此，為了得到大學教授的推薦，他去了一個生物研究實驗室做研究助理。後來，他了解到，讀博士每個月可以得到1000美元的生活補助，於是他轉而申請讀生物學博士，從此走上了科學研究這條路。他在位於南加州的斯克裡普斯研究中心建立了自己的獨立實驗室。

『吃辣椒為什麼會有火辣辣的感覺』

我先給大家介紹一下什麼叫離子通道。

離子通道是細胞膜上的一種孔道，這個孔道一旦開放，離子就會通過這個孔道進出，介導細胞的電活動。離子通道可以被各種各樣的刺激激活打開，包括化學刺激、電刺激、溫度刺激、機械力刺激等，打開後離子就可以進出。兩位獲獎科學家的研究對象都是離子通道，只不過一種離子通道可以被溫度激活，另一種離子通道可以被機械力激活。

戴維·朱利葉斯是因為發現了感覺溫度的受體而得獎的，也就是可以被溫度激活的離子通道。

要搞清楚人類是如何感覺溫度的，需要介紹一個基本的知識點。人的神經系統可以分成兩類。一類是自主神經系統，又可以叫作植物神經系統，它是控制與調節身體內各種器官與組織的一個特殊系統。比如，女性的更年期症候群會造成植物神經紊亂，就是植物神經系統出現了問題，引發各種各樣的臨床症狀。還有一類是軀體神經系統。這部分神經系統可以通過意識控制軀體活動，以適應外界環境，所以，我們對外部環境、對身體的感知以及支配都是屬於軀體神經系統的功能。軀體神經系統中負責感覺這部分的叫作軀體感覺系統。我們在皮膚下有很多神經末梢，當一個刺激過來，軀體感覺系統會通過神經末梢接觸這個刺激，然後把這個刺激信號轉化成電信號，再傳到背根神經節，由背根神經節再把信號傳到脊髓，從脊髓再到大腦，這一整套的系統叫作軀體感覺系統。人對溫度、觸覺以及疼痛的感覺都是由這套系統來負責的。

感覺溫度的分子受體是怎麼被發現的呢？這要從辣椒說起。辣是一種什麼感覺？其實，辣不是一種味覺，而是一種痛覺。為什麼會產生這種痛覺呢？因為辣椒裡有一種特殊的化學物質叫辣椒素，這個辣椒素可以讓我們產生痛的感覺。這項研究最早可以追溯到20世紀40年代，匈牙利科學家Nicholas Jancso發現，如果給小豚鼠抹上辣椒素，可以讓它變得對其他化學刺激物不敏感，從而提示辣椒素對人具有一定的傷害性感覺。

前面提到，軀體感覺系統裡有一個關鍵部位叫背根神經節，背根神經節的感覺神經元對辣椒素是很敏感的，所以，戴維·朱利葉斯就把實驗鼠的背根神經節取出來，再把裡面的RNA（核糖核酸）提出來，製備了一個庫，然後把這個庫裡的DNA（脫氧核糖核酸）片段一批一批放到一個原來對辣椒不敏感的細胞裡去。他們假設辣椒素反應是由一個單基因介導的，只要他們把這個基因放到原來對辣椒素不敏感的細胞裡去，就可以讓這個細胞變得對辣椒素敏感。於是，他們開始進行篩選，他們測試了16000多個DNA片段，最終他們找到了一個基因叫TRPV1。

我們知道，吃辣的時候有一種火辣辣的感覺，但是讓科學家也沒有想到的是，讓我們覺得熱或者辣，其實是由同一個分子介導的。

2018年，比利時魯汶大學的Thomas Voets實驗室發現，正是TRP家族離子通道「三兄弟」——TRPV1、TRPM3和TRPA1共同介導了傷害性熱刺激的感知。如果把小鼠身上的這3個基因同時敲掉，那麼小鼠對熱刺激就完全沒有反應了。

在找到了熱感覺的分子受體以後，戴維·朱利葉斯就想找冷感覺的分子受體。他們用了相似的策略和邏輯，先找一個讓人感覺很涼爽的東西，這個涼爽的化學物質的分子受體會不會就是冷受體呢？他們找到了薄荷裡的薄荷醇。採用類似的辦法，最終他們找到了基因TRPM8。他們發現，TRPM8可以被20攝氏度以下的溫度激活。小鼠實驗證明，TRPM8基因被敲除的小鼠，沒法辨別冷暖環境。

『破解人類的觸覺機制』

再來說說雅頓·帕塔普蒂安。他在2000年建立自己的獨立實驗室後，第一個研究興趣也是揭示冷熱感覺背後的分子機制。他當時受戴維·朱利葉斯發現熱感覺受體的啟發，想找到冷感覺的受體。幾乎是同時，他的實驗室也發現TRPM8可以作為冷感覺的受體。

但是，科學家永遠追求第一，他不想做別人的追隨者，所以就把注意力放到了機械力感受的分子受體上。他和他的博士後一起，選擇了一種和戴維·朱利葉斯實驗室發現TRPV1不同的研究思路。

我們身體裡大部分的組織器官都對機械力有反應，所以，雅頓·帕塔普蒂安找到了一種特殊的壓力敏感細胞，這個細胞會對機械力有反應，當你用一個玻璃電極戳這個細胞的時候，它會在細胞上產生一個電流。然後，他們列了一個候選基因的列表，有300多個基因，雅頓·帕塔普蒂安讓博士後用RNA幹擾技術把這些基因一個一個沉默掉。這個博士後幹了近一年時間，篩選了71個基因，都沒有找到。幸運的是，第72個正是他要找的基因。雅頓·帕塔普蒂安把這個基因命名為PIEZO1，PIEZO在希臘語中是壓力的意思。通過基因序列，他們發現這個基因家族還有另外一個成員叫PIEZO2。PIEZO2和PIEZO1雖然在功能上很相似，但它們會表達在不同的組織器官和細胞類型上，進而參與不同的生理功能。

雅頓·帕塔普蒂安的研究揭示了PIEZO基因的功能。他發現，人的皮膚下有很多神經末梢，而觸覺受體主要是由PIEZO2來介導的。

2016年，他們發現了兩位PIEZO2基因突變的病人，這為科學家提供了便利，於是他們開始給病人做觸覺測試。結果顯示，PIEZO2基因突變的病人存在觸覺缺陷，他們很難分辨出輕微的觸覺，同時他們還存在本體感覺的缺陷，但他們對於溫度以及疼痛的感覺基本是正常的。

『科學研究要有獨到眼光』

科學家破解了人類感知冷熱和觸覺的秘密，這到底有什麼用呢？

事實上，這個突破性的發現引發了對該領域的研究熱情，隨著對神經系統如何感知冷熱和機械刺激的機制被破解，一系列相關的臨床藥物相繼被開發出來。

最早科學家們發現，辣椒素可以選擇性地作用於感受疼痛的傷害性神經元上，所以，這些TRP通道是不是可以作為鎮痛藥物的靶點呢？自從1997年發現TRPV1以來，很多公司、高校、實驗室開始研發針對這些靶點的藥物，目前一些藥物已經處在臨床試驗階段。而有些OTC藥物中已經包含可以調控TRP通道的天然成分，比如，有的鎮痛藥膏裡含有樟腦成分，能對疼痛起到抑制作用。

PIEZO基因是2010年才被發現的，科學家們也在嘗試尋找一些藥物去幹預PIEZO。雅頓·帕塔普蒂安從300多萬個化合物裡篩找到一個可以把PIEZO通道打開的化合物，他把這個化合物命名為「Yoda」，這是《星球大戰》中絕地武士的導師的名字。他的博士後、2012年回到清華大學藥學院的肖百龍教授也發現了兩個化合物，它們分別被命名為「Jedi1」和「Jedi2」，「Jedi」就是絕地武士的意思。未來，相信會有更多相關的藥物得到實際應用。

從獲獎科學家的科研經歷中，我最大的感受是，科學研究不能人云亦云，必須有自己獨到的眼光。

以戴維·朱利葉斯為例。他剛建立自己的獨立實驗室時，一開始並沒有研究辣椒素受體。他當時是跟隨導師研究G蛋白偶聯受體的。G蛋白偶聯受體是一個非常熱門的研究領域，差不多有一半的藥物靶點都是作用在這類受體上。但是，他建立實驗室以後就決定不研究G蛋白偶聯受體了，因為這個領域太擁擠，他想嘗試一個相對冷門的研究領域。於是他開始研究離子通道，並最終在這個領域獲得了突出的成就。

當然，激發科學家們不斷前行的動力，更是他們對未知事物的好奇心。從這個意義上說，在探索科學之路上永葆好奇心，是不斷創新的根本所在。

欄目主編：龔丹韻 文字編輯：徐蓓 題圖來源：圖蟲創意 圖片編輯：項建英

來源：作者：唐逸泉