一種鹽酸甲氧那明的合成方法
2023-05-15 11:48:31
專利名稱：一種鹽酸甲氧那明的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸甲氧那明的合成方法。
背景技術：
鹽酸甲氧那明又稱甲氧苯丙甲胺鹽酸鹽，是一類β-腎上腺素受體激動劑，主要激動β受體，對α受體作用極弱，平喘作用較麻黃鹼強，心血管系統副作用較少，在臨床上主要用於支氣管哮喘特別是不能耐受麻黃鹼者。它的結構式如下
權利要求
1. 一種如式(I)所示的鹽酸甲氧那明的合成方法，所述方法包括(1)將結構如式(III)所示的鄰甲氧基苯乙酸與有機鹼混溶於乙酸酐中，在氮氣保護下於40 160°C反應1 10小時，反應結束後反應液分離純化得到如式(II)所示的鄰甲氧基苯丙酮；所述有機鹼為下列之一三乙胺、吡啶、N-甲基咪唑、1-苯基咪唑、喹啉、哌啶、 三正丙胺、三異丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、1，2_ 二甲基咪唑；所述鄰甲氧基苯乙酸乙酸酐有機鹼的質量之比為1 0. 5 3 0. 1 0. 8 ；(2)將步驟(1)所得的鄰甲氧基苯丙酮、33%甲胺醇溶液、Pt/C催化劑和有機溶劑B加入到高壓釜中，保持氫氣壓力在0. 5 5. OMPa, 20 80°C下反應2 20小時，反應結束後反應液分離純化得到如式(IV)所示的鄰甲氧基苯丙甲胺；所述鄰甲氧基苯丙酮33%甲胺醇溶液Pt/C催化劑的質量之比為1 0. 5 3. 0 0. 005 0. 05 ；(3)將步驟(2)所得的鄰甲氧基苯丙甲胺溶於有機溶劑C中，通入乾燥的HCl氣體，直至體系PH彡1，反應液分離純化得到鹽酸甲氧那明(I)；所述有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C各自獨立為下列之一或其中兩種以上的混合物=C1 C6的滷代烷烴、C1 C6的醇、C2 C6的酯、C3 C6的酮，C6 C9的芳烴； OMeOMeOMeDMe
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑A的質量用量為鄰甲氧基苯乙酸的質量的1 10倍；所述有機溶劑B的質量用量為鄰甲氧基苯丙酮的質量的1 10 倍；所述有機溶劑C的質量用量為鄰甲氧基苯丙甲胺的質量的1 10倍。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑A為下列之一二氯甲烷、 氯仿、乙酸乙酯；所述有機溶劑B為下列之一乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿；所述有機溶劑C為下列之一甲苯、乙酸乙酯、乙醇、丙酮。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(1)分離純化方法如下反應液減壓蒸餾回收過量的酸酐，加入氫氧化鈉溶液調節體系PH值> 12，然後加入有機溶劑A萃取，分出的有機層依次用稀鹽酸、純水洗滌除去有機鹼，減壓回收有機溶劑A，殘留物減壓蒸餾，得到如式(II)所示的鄰甲氧基苯丙酮。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)分離純化方法如下反應液抽濾回收催化劑，減壓回收有機溶劑B，殘留物減壓蒸餾，得到如式(IV)所示的鄰甲氧基苯丙甲胺。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(3)分離純化方法如下反應液抽濾，濾餅用丙酮洗滌，得鹽酸甲氧那明粗品，再用有機溶劑D重結晶，得到鹽酸甲氧那明(I)；所述有機溶劑D為下列一種或兩種以上的混合物甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、苯、甲苯、乙酸乙所述的重結晶有機溶劑D的用量為鹽酸甲氧那明粗品質量的1 10倍。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中鄰甲氧基苯乙酸乙酸酐 有機鹼的質量之比為1 1 2 0.3 0.6。
8.權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中反應溫度為90 120°C，反應時間1 5小時；步驟⑵中反應溫度為20 50°C，氫氣壓力1. 0 2. OMpa，反應時間2 10小時。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述方法如下(1)將鄰甲氧基苯乙酸、N-甲基咪唑混溶於乙酸酐中，氮氣保護下於90 120°C反應 1 5小時，減壓蒸餾回收過量的酸酐，加入有機鹼，調節體系pH值> 12，然後加入有機溶劑A萃取，分出的有機層依次用稀鹽酸、純水洗滌除去有機鹼，減壓回收有機溶劑A，殘留物減壓蒸餾，得到鄰甲氧基苯丙酮；所述鄰甲氧基苯乙酸乙酸酐有機鹼的質量之比優選為1 1 2 0.3 0.6;所述有機溶劑A為下列之一二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯；(2)將步驟(1)所得的鄰甲氧基苯丙酮、33%甲胺醇溶液、Pt/C催化劑和有機溶劑B加入到高壓釜中，充氫氣至1. 0 2. OMPa, 20 50°C下反應2 10小時，抽濾回收催化劑，減壓回收有機溶劑A，殘留物減壓蒸餾，得到鄰甲氧基苯丙甲胺；所述鄰甲氧基苯丙酮33% 甲胺醇溶液Pt/C催化劑的質量之比為1 0. 5 3. 0 0. 005 0. 05 ；所述有機溶劑B 為下列之一乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿；(3)將步驟(2)所得的鄰甲氧基苯丙甲胺溶於有機溶劑C中，通入乾燥的HCl氣體，直至體系PH彡1，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，得鹽酸甲氧那明粗品，再用有機溶劑D重結晶，得到所述鹽酸甲氧那明；所述有機溶劑C為下列之一甲苯、乙酸乙酯、乙醇、丙酮；所述有機溶劑D為下列之一乙醇、甲苯。
全文摘要
本發明提供了一種鹽酸甲氧那明的合成方法，包括如下過程(1)將鄰甲氧基苯乙酸、有機鹼混溶於乙酸酐中加熱反應，經後處理得鄰甲氧基苯丙酮；(2)將鄰甲氧基苯丙酮與甲胺醇溶液置於高壓釜中進行催化氫化，製得鄰甲氧基苯丙甲胺；(3)往含鄰甲氧基苯丙甲胺的溶液中通入乾燥HCl氣體成鹽，所得粗品經重結晶，得到鹽酸甲氧那明。本發明方法具有操作簡便、反應條件溫和、反應收率較高、三廢量少，原料成本較低、易於工業化等優點。
文檔編號C07C213/02GK102267917SQ20111016107
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月15日 優先權日2011年6月15日
發明者姚奕, 施湘君, 李智林, 蘇為科, 談偉平, 鍾為慧 申請人:浙江工業大學, 長興製藥有限公司