甲磺酸雷沙吉蘭的雜質製備及分析方法

2023-05-16 12:30:21 2

甲磺酸雷沙吉蘭的雜質製備及分析方法
【專利摘要】本發明提供一種甲磺酸雷沙吉蘭的雜質A、雜質B和雜質C製備，並提供一種將所製備的雜質標準品用於甲磺酸雷沙產品原料藥及其製劑的質量分析的方法。
【專利說明】甲磺酸雷沙吉蘭的雜質製備及分析方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及分析化學領域，尤其涉及藥物分析化學領域，特別涉及甲磺酸雷沙吉蘭的雜質分析和製備方法。
【背景技術】
[0002]雷沙吉蘭是由Teva公司和Lundbeck公司共同開發的第二代選擇性的、不可逆轉的單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑，可用於治療帕金森症(PD)。該藥於2005年I月第一次獲準在以色列上市單獨使用作為帕金森病(PD)早期治療的一線用藥，或與leVOdopa(左旋多巴)聯用治療中、重度帕金森病，商品名為Azilect，隨後該藥於2005年2月獲歐盟批准在歐洲上市，並已獲得FDA的可批准函。此外，該藥目前還在進行用於治療老年痴呆(A D)、抑鬱症、兒童多動症的臨床研究。
[0003]帕金森病(PD)是一種常見於中老年的神經系統變性疾病，病變部位在人腦的一個叫中腦的部位。該處有一群神經細胞，叫做黑質神經元，它們合成一種叫做「多巴胺」的神經遞質，其神經纖維投射到大腦的其他一些區域，如紋狀體，對大腦的運動功能進行調控。當這些黑質神經元變性死亡至80 %以上時，大腦內的神經遞質多巴胺便減少到不能維持調節神經系統的正常功能，便出現帕金森病的症狀。作為一種新穎、有效的、第二代選擇性、不可逆轉的單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑，雷沙吉蘭的藥理作用與第一代選擇性的不可逆轉的單胺氧化酶的抑制劑司來吉蘭(該藥目前已用於治療帕金森症和老年痴呆，其透皮劑已用於治療抑鬱症。)相似，但其在體內對MAO-B的抑制作用更強，並且由於該藥的代謝不同於司來吉蘭，因而不會產生諸如司來吉蘭代謝而引起的副作用如血壓升高、心率增加、睡眠障礙和興奮。實驗室動物模型中有確實證據表明此藥能避免神經細胞因帕金森氏病引起的細胞凋亡。臨床研究結果表明，甲磺酸雷沙吉蘭不論是單獨使用或與其他藥物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用輕，常見副作用有頭疼、噁心等；在長期治療上，最常見的副作用為感染、意外受傷、噁心及關節痛等。
[0004]歐洲專利EP436492、美國專利 US5457133、US5786390、中國專利 CN91100031 等均報導了製備雷沙吉蘭的製備方法，上述專利都廣泛採納了以R-(-)_l-氨基茚滿為原料，與3-溴丙塊或3-氯丙塊在60°C過夜反應得到R-(+)-N_塊丙基-1-氨基卻滿(雷沙吉蘭)，再與鹽酸成鹽反應得到雷沙吉蘭鹽酸鹽。上述方法因使用含滷素離子特別是氯離子的試劑如3-氯丙炔容易生成具基因毒性的物質2-C1-AAI，見文獻US7598420，US7572834以及US7619117 等。
【權利要求】
1.一種結構如下所示的化合物A:
2.一種結構如下所示的化合物B:
3.一種結構如下所示的化合物C:
4.權利要求1-3的化合物在甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑產品質量檢測方法中的用途。
5.一種甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑的產品質量檢測方法，其特徵在於，檢測甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑中權利要求1所述化合物A的含量。
6.如權利要求5所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，用HPLC和/或HPLC-MS檢測化合物A的含量。
7.一種甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑的產品質量檢測方法，其特徵在於，檢測甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑中權利要求2所述化合物B的含量。
8.如權利要求7所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，用HPLC和/或HPLC-MS檢測化合物B的含量。
9.一種甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑的產品質量檢測方法，其特徵在於，檢測甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑中權利要求3所述化合物C的含量。
10.如權利要求9所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，用HPLC和/或HPLC-MS檢測化合物C的含量。
11.一種甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑的產品質量檢測方法，其特徵在於，檢測甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑中權利要求1所述化合物A和權利要求2所述化合物B的含量。
12.如權利要求11所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，用HPLC和/或HPLC-MS檢測化合物A和化合物B的含量。
13.—種甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑的產品質量檢測方法，其特徵在於，檢測甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑中權利要求1所述化合物A和權利要求3所述化合物C的含量。
14.如權利要求13所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，用HPLC和/或HPLC-MS檢測化合物A和化合物C的含量。
15.一種甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑的產品質量檢測方法，其特徵在於，檢測甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑中權利要求2所述化合物B和權利要求3所述化合物C的含量。
16.如權利要求15所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，用HPLC和/或HPLC-MS檢測化合物B和化合物C的含量。
17.—種甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑的產品質量檢測方法，其特徵在於，檢測甲磺酸雷沙吉蘭原料及其製劑中權利要求1所述化合物A、權利要求2所述化合物B和權利要求3所述化合物C的含量。
18.如權利要求17所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，用HPLC和/或HPLC-MS檢測化合物A、化合物B和化合物C的含量。
19.如權利要求18所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，所述HPLC所採用的條件為: ?流動相:PH5.0~6.0的三乙胺-冰醋酸緩衝液-乙腈體積比為40: 60~60: 40， 優選50: 50，其中pH5.0~6.0的三乙胺-冰醋酸緩衝液是由三乙胺_冰醋酸 緩衝對組成，900份水加4份三乙胺，以冰醋酸調節pH為5.0~6.0 ; ?流速:0.8 ~1.2mL/min (優選流速 1.0mL/min)；
?柱溫:25~35°C， 優選30°C ； ?檢測波長:210~220nm，優選215nm。
20.如權利要求18所述的產品質量檢測方法，其特徵在於，所述HPLC-MS所採用的條件為: 雜質A HPLC-MS方法: 色譜條件為:流動相:0.05 %~0.5% HAc/水:乙腈=(75~8O): (25~2O);優選，0.1 % HAc/水，與乙腈比例優選78: 22 流速:0.I ~0.5ml/min 優選 0.3ml/min,;柱溫:20 ~40°C,優選 30°C 質譜條件為:採用選擇性離子監測(SIM)法，檢測母離子[M+H]+m/z216.1 乾燥氣溫度:300~400°C，優選350°C 載氣流速:8_12L/min,優選10L/min 霧化氣壓力:30~50psi，優選40psi 毛細管電壓:4000V 雜質B HPLC-MS方法: 色譜條件為:流動相::0.05%~0.5% HAc/水:甲醇=(15~邪):(85~75);優選0.1 % HAc/水，與甲醇比例優選20: 80 流速:0.I ~0.5ml/min 優選 0.3ml/min,;柱溫:20 ~40°C,優選 30°C 質譜條件為:採用選擇性離子監測(SIM)法，檢測母離子[M+Na]+m/z276.1 乾燥氣溫度:300~400°C，優選350°C 載氣流速:8_12L/mi n,優選10L/min霧化氣壓力:30~50psi，優選40psi毛細管電壓:4000V。`
【文檔編號】G01N30/02GK103864646SQ201410059002
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年2月21日 優先權日:2014年2月21日
【發明者】孫永強, 嚴益民, 馮曉暉, 蔣偉, 錢明霞, 王菊香, 祁琪, 曹月華, 屠永銳 申請人:常州市第四製藥廠有限公司