一種治療胰腺癌的中藥複方製劑的製作方法

2023-05-16 19:34:46

專利名稱：一種治療胰腺癌的中藥複方製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬中藥製藥領域，具體涉及一種治療胰腺癌的中藥複方製劑。
目前國內外治療胰腺癌，無論手術療法還是非手術療法如放射療法、化學抗癌藥物療法等均未能改善生存率；免疫療法、內分泌療法有一定療效但並不肯定，故現代醫學尚無治療胰腺癌的有效手段。
本發明根據我國傳統中醫藥清胰化積原理，採用中藥蛇六穀[又名魔芋，Amorphophallus rivieri Durieu]、白花蛇舌草[Oldenlandiadiffusa(Willd)Roxb]、半枝蓮[Scutellaria barbata D.Don]、絞股蘭[Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Mak.]、白豆蔻[Amomumcardamomum L.]製成衝劑等製劑，對中晚期胰腺癌患者進行治療，結果表明有較好的增效減毒作用及穩定病灶作用，服用安全且無任何毒副作用。
本發明製劑中蛇六穀化痰散積、解毒消腫、行瘀化食為君；白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒、利溼消腫、活血止痛為臣；絞股蘭扶助正氣、清熱解毒、化痰抗癌為佐；白豆蔻化溼和胃、行氣寬中為使。已有現代藥理研究表明，蛇六穀的主要成分甘聚糖能有效地幹擾癌細胞的代謝功能；白花蛇舌草能使癌細胞的核分裂，特別是有絲分裂顯著受到抑制，並能增加機體免疫功能，促進網狀內皮系統顯著增生；半枝蓮對W256、U14、S180、EAC等動物移植性腫瘤均有一定抑制作用；絞股蘭則對多種惡性腫瘤有抑制作用，對機體免疫功能有增強作用；白豆蔻提取物可增強腫瘤免疫功能，破壞癌細胞外圍防護因子，使癌組織容易被損害。本發明取上述諸藥合用，發揮清熱解毒、化痰散結、理氣行瘀之功效，熱毒痰積得除，有邪去正安之效。
本發明複方製劑是由下列組分製成的(每帖複方製劑中含生藥量，單位克)蛇舌草10-240 蛇六穀10-60 半支蓮10-240 白蔻仁1-30絞股蘭15-240 米仁 15-240 靈芝 15-240
上述組分用量比例範圍是蛇六穀∶蛇舌草∶半支蓮∶白蔻仁∶絞股蘭∶米仁∶靈芝為1∶0.1-8∶0.1-8∶0.1-3∶0.1-8∶0.5-8∶0.5-8。
本發明複方製劑的最佳重量(份)配比是蛇舌草15-120 蛇六穀15-60 半支蓮 15-120白蔻仁3-20絞股蘭15-60 米仁15-120靈芝 15-120本發明複方製劑各組分最佳用量比例是蛇六穀∶蛇舌草∶半支蓮∶白蔻仁∶絞股蘭∶米仁∶靈芝為1∶0.5-2∶0.5-2∶0.1-0.5∶0.5-2∶0.5-2∶0.5-2。
將上述各組分製成本發明複方製劑的方法是按比例用量將上述中藥置鍋中，第一次加水8倍，加熱煎煮2小時；第二次加水6倍，加熱煎煮1小時。煎煮後將全部煎液合併，採用文火蒸發濃縮至稠厚狀。再加入95％的等量乙醇，充分混勻，放置過夜，使其沉澱，次日取其上清液，蒸餾回收乙醇，濃縮後靜置24小時，使沉澱完全過濾，濾液再濃縮至稠厚狀(比重為1.32/25℃)。取濃縮膏1份，乾燥蔗糖粉3份，糊精1.25份，用70％乙醇調整乾濕度，然後用顆粒機12目篩制而成顆粒，將溼顆粒置低溫乾燥處，使其乾燥，以塑膠袋包裝後即可。
本發明可按常規製備方法製成藥學上所說的口服製劑。所說的口服製劑包括衝劑，粉劑，膠囊劑，片劑，糖漿和混懸劑。
本發明經穩定性試驗，結果符合規定。表1為本發明衝劑穩定性試驗結果。表1貯存時間性 狀鑑 別 重量差異 濃度時限(室溫) 蛇六穀的 蛇舌草的TLC TLC0 淡黃色(00.1.83℃) 顆粒狀陽性陽性 符合規定 符合規定1 淡黃色(00.2.81℃) 顆粒狀陽性陽性 符合規定 符合規定2 淡黃色(00.3.811℃)顆粒狀陽性陽性 符合規定 符合規定3 淡黃色(00.4.818℃)顆粒狀陽性陽性 符合規定 符合規定4 淡黃色(00.5.829℃)顆粒狀陽性陽性 符合規定 符合規定5 淡黃色(00.6.831℃)顆粒狀陽性陽性 符合規定 符合規定6 淡黃色(00.7.835℃)顆粒狀陽性陽性 符合規定 符合規定(表面發粘)標準規定淡黃色陽性陽性 ≤±7.5％ ＜60分鐘顆粒狀本發明的安全性試驗結果表明 試驗小鼠一次給藥相當於臨床用量30倍劑量後，無異常毒性反應出現，小鼠均存活，其毛髮、食慾、大小便、呼吸、活動能力、精神狀態、行為方式、五官等無明顯異常，與對照組相比無差異。證實該藥口服安全無毒。
本發明進一步進行了動物長期毒性試驗和藥效學試驗(包括抑瘤作用試驗，扶正作用試驗，增效作用試驗和減毒作用試驗)。
1.動物長期毒性試驗應用兩種動物大白鼠，雌雄各半，每組40隻觀察半年；狗，每組6隻觀察9個月。設三個劑量組，分高、中、
低三個劑量(生藥量分別為1.12克/L、0.56克/L、0.28克/L)大劑量組按臨床用量(70KG人一次30克泡服)的30倍給藥。中劑量組按臨床用量10倍給藥。小劑量組按臨床用量2倍給藥。給藥途徑與方法為大白鼠採用灌胃法，狗採用摻食法。每天定時給藥，每日2次，每周給藥6天。2.抑瘤作用試驗方法和結果如下ICR小鼠，體重18-22g，雄性，由浙江中醫學院實驗動物中心提供。S180實體瘤，由浙江省醫科院提供。
取ICR小鼠，於右腋皮下常規接種S180癌細胞懸液0.2ml(約5×106個細胞/ml)，次日隨機分成4組。治療組灌胃給藥0.4ml，生理鹽水組胃飼等量生理鹽水，每天一次，連續10天。停藥後次日處死動物，剝瘤稱重，計算抑瘤率，結果顯示，本發明對S180生長有抑制作用，其抑瘤率隨劑量增加而遞增，與生理鹽水組比有顯著性差異(P＜0.05)。抑瘤效應表2為對S180的抑制作用。表3為抑瘤效應結果。表2組 別 實驗1實驗2 實驗3瘤重g抑瘤率％ 瘤重g 抑瘤率％ 瘤重g 抑瘤率％生理鹽水組3.19±1.133.17±0.93 3.02±0.15高劑量組 1.89±0.6340.75*1.85±0.53 41.64*1.80±0.85 40.39*中劑量組 1.99±0.5437.61*1.97±0.41 37.85*2.01±0.54 33.44*低劑量2.21±0.3130.72*2.19±0.51 30.91*2.21±0.64 30.13*注與生理鹽水組比較P＜0.05，(n＝10，X±SD)表3實驗1 實驗2組 別 體重變化 瘤 重 抑瘤率體重變化 瘤 重 抑瘤率(g)(g) (％) (g) (g) (％)生理鹽水組+4.91 2.89±1.16+4.172.98±0.96CTX組 -1.56 1.03±0.15 64.35*-2.101.12±0.20 62.42*高劑量組 +4.15 1.64±0.47 43.25*+3.151.71±0.54 42.62*中劑量組 +4.65 1.81±0.59 37.37*+3.671.87±0.64 37.25*低劑量組 +4.81 2.01±0.41 30.44*+4.011.95±0.78 34.56*與生理鹽水組比較P＜0.05，(n＝10，X±SD)表3中CTX為環磷醯胺組 動物體重減輕，而本發明各組體重增加，兩者比較有顯著性差異(P＜0.05)。
流式細胞儀結果顯示，本發明阻止了腫瘤細胞由S→G2進程，同時也影響G1→S的進行，使S％、G1％增加，G2+M期相對較低，幹擾了腫瘤細胞的增殖活動，達到抗腫瘤的作用。
本發明複方製劑進行了臨床使用，對56例胰腺癌患者分為化療加本製劑組(31例)與單純化療組(25例)兩組，比較治後生存率。結果顯示，化療加本製劑組治後1年生存率為55.37％±3.24％，2年生存率為34.61％±16.31％，3年生存率為25.96％±24.64％，5年生存率為25.96％±24.64％，中位生存期為16.3月；化療組1年生存率為21.95％27.54％，2年生存率為7.31％±27.54％，3年生存率為為0％，中位生存期為7.5月；兩組差異顯著(P＝0.004)。化療加本製劑組腫瘤縮小(P＝0.049)以及主症好轉情況(P＝0.002)均明顯優於化療組。
上述實驗證實，本發明對中晚期胰腺癌患者有較好的增效減毒作用及穩定病灶作用，服用安全無任何毒副作用，部分病人在服用中藥一年以後，腫瘤有明顯的縮小，個別患者CT檢查發現剖腹探查證實的胰腺腫塊基本消失。
本發明使胰腺癌患者治療受益率大大提高，具有明顯的社會效益和將產生極大的經濟效益。
本發明選擇、治療胰腺癌患者方法如下1中醫診斷標準(1)中醫證候上腹部不適及疼痛，食慾減退，消瘦，梗阻性黃疸，膽囊腫大，上腹部腫塊，腹瀉或便秘，高熱，腹水等症；(2)X線、CT攝片或核磁共振證實有胰腺腫塊，有細胞學和/或病理學檢查證實惡性疾病者；凡具有上述(1)中醫證候一項和(2)者，即可診斷。
2中醫辨證標準分為下述4種類型(1)脾虛氣滯證 上腹部不適或疼痛按之舒適，面浮色白，納呆，消瘦，便溏，惡風自汗，口乾不多飲，舌質淡，苔薄或薄膩，脈細或細弦。
(2)氣滯溼阻證 上腹部脹滿不適或脹痛，腹部腫塊明顯，胸悶氣短，納食減少，或大便溏薄，肢體乏力，甚至面浮足腫，舌淡苔白膩，脈濡細或細弦。
(3)溼熱蘊結證 上腹部脹滿不適或脹痛，發熱纏綿，口渴而不喜飲，或見黃疸，小便黃赤，口苦口臭，便溏味重，心中懊儂，舌紅苔黃或膩，脈數。
(4)陰津不足證 上腹部脹滿不適或脹痛，低熱，午後顴紅，盜汗，口乾喜飲，便燥行艱，舌質紅苔燥或少苔，脈細數。
3.西醫診斷標準(1)診斷經X線、CT攝片或核磁共振或B超證實有胰腺腫塊，淋巴結活檢、穿刺或剖腹探察等細胞學和/或組織學檢查證實惡性疾病者。
(2)臨床分期按Hermreck分期標準。
(3)體力狀況按照1989年衛生部《中國常見惡性腫瘤診斷規範》第九分冊《腫瘤診治常用統計指標和統計方法》體力狀況計分標準採用Karnofsky分制。
4.試驗病例標準凡經X線、CT攝片或核磁共振或B超證實有胰腺腫塊，淋巴結活檢、穿刺或剖腹探察等取得細胞學和/或組織學檢查證實惡性疾病者；5、治療方法採用隨機表法，將病人隨機分為本發明中藥組、化療組和本發明中藥加化療組三組進行前瞻性治療對比觀察.
本發明中藥組口服本發明衝劑，每次1-2包(相當於生藥30克/包)，每日三次，同時加化療(化療方案同對照組)每四周為一周期。
化療對照組化療藥物限定為3種順鉑(CDDP)30mg/M2d1-3，健擇1000mg/M2d1、8、15，氟脲嘧啶(5-Fu)500mg/M2d1-5，選擇2-3藥聯合用藥，靜脈給藥，28天為一周期，治療療程定為2周期。
本發明中藥加化療組口服本發明中藥衝劑，每次1-2包(相當於生藥30克/包)，每日三次，同時加化療藥物(方法同化療對照組)每四周為一周期。
觀察治療前後腫瘤大小、中醫證候、體重變化、體力狀況，有關免疫等指標治療後變化。
其中中醫證候主要觀察上腹部脹滿不適或脹痛，疲乏、食欲不振、自汗或盜汗以及口乾等。免疫功能指標包括T淋巴細胞及其亞群(CD1或CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值)，自然殺傷細胞活性(NK)，LAK細胞活性，IL-2水平及IL-2受體水平，r-幹擾素水平。
6.療效評定標準(1)腫瘤大小變化(按實體瘤客觀療效標準)CRCT或B超提示胰腺腫塊縮小≥75％或完全消失；PRCT或B超提示胰腺腫塊縮小≥50％；MRCT或B超提示胰腺腫塊縮小＜50％≥25％；NRCT或B超提示胰腺腫塊縮小或增大＜25％，症狀或實驗室檢查好轉；PDCT或B超提示胰腺腫塊增大≥25％或放射野出現新病灶或遠處轉移，症狀或實驗室檢查無好轉。
上述療效評定均在中藥治療後三個月開始，腫塊縮小時間不少於四周。
(2)與腫瘤相關症狀變化選擇1-2項主要症狀或體徵變化，要求與腫瘤相關，如癌性疼痛，食慾減退，腹水，消瘦等等。疼痛評定標準採用中華人民共和國衛生部藥政管理局已認可的疼痛口述分級法(1994年)。
好轉主要相關症狀或體徵緩解並維持三月以上；
穩定主要相關症狀或體徵三月以內無明顯變化；惡化主要相關症狀或體徵三月以內明顯加重。
中位生存期評定 以月計算，作為遠期療效評定指標。
實施例2按下述配比稱取原料(千克)蛇舌草10 蛇六穀10 半支蓮10 白蔻仁1 絞股蘭15米仁 15 靈芝 15按比例用量將上述中藥置鍋中，第一次加水8倍，加熱煎煮2小時；第二次加水6倍，加熱煎煮1小時。煎煮後將全部煎液合併，採用文火蒸發濃縮至稠厚狀。再加入95％的等量乙醇，充分混勻，放置過夜，使其沉澱，次日取其上清液，蒸餾回收乙醇，濃縮後靜置24小時，使沉澱完全過濾，濾液再濃縮至稠厚狀(比重為1.32/25℃)。取濃縮膏1份，乾燥蔗糖粉3份，糊精1.25份，用70％乙醇調整乾濕度，然後用顆粒機12目篩制而成顆粒，將溼顆粒置低溫乾燥處，使其乾燥，以塑膠袋包裝後即可。
實施例3按下述配比稱取原料(千克)蛇舌草240 蛇六穀60 半支蓮240 白蔻仁30 絞股蘭240米仁240靈芝240按比例用量將上述中藥置鍋中，第一次加水8倍，加熱煎煮2小時；第二次加水6倍，加熱煎煮1小時。煎煮後將全部煎液合併，採用文火蒸發濃縮至稠厚狀。再加入95％的等量乙醇，充分混勻，放置過夜，使其沉澱，次日取其上清液，蒸餾回收乙醇，濃縮後靜置24小時，使沉澱完全過濾，濾液再濃縮至稠厚狀(比重為1.32/25℃)。取濃縮膏1份，乾燥蔗糖粉3份，糊精1.25份，用70％乙醇調整乾濕度，然後用顆粒機12目篩制而成顆粒，將溼顆粒置低溫乾燥處，使其乾燥，以塑膠袋包裝後即可。
權利要求
1.一種治療胰腺癌的中藥複方製劑，其特徵是由下述組分製成的(每帖複方製劑中含生藥量，單位克)蛇舌草10-240 蛇六穀10-60 半支蓮10-240 白蔻仁1-30絞股蘭15-240 米仁 15-240 靈芝 15-240
2.根據權利要求1所述的治療胰腺癌的中藥複方製劑，其中各原料的重量配比是蛇舌草15-120 蛇六穀15-60 半支蓮15-120 白蔻仁3-20絞股蘭15-60 米仁 15-120 靈芝 15-120
3.根據權利要求1所述的治療胰腺癌的中藥複方製劑，其中各原料的重量配比是蛇舌草30 蛇六穀 15 半支蓮 30 白蔻仁 6絞股蘭30 米仁30 靈芝30
4.根據權利要求1所述的治療胰腺癌的中藥複方製劑，其特徵是所述組分用量比例範圍是蛇六穀∶蛇舌草∶半支蓮∶白蔻仁∶絞股蘭∶米仁∶靈芝為1∶0.1-8∶0.1-8∶0.1-3∶0.1-8∶0.5-8∶0.5-8。
5.根據權利要求1所述的治療胰腺癌的中藥複方製劑，其特徵是所述組分用量比例範圍是蛇六穀∶蛇舌草∶半支蓮∶白蔻仁∶絞股蘭∶米仁∶靈芝為1∶0.5-2∶0.5-2∶0.1-0.5∶0.5-2∶0.5-2∶0.5-2。
6.根據權利要求1所述的治療胰腺癌的中藥複方製劑，其特徵是所述製劑是藥學上所說的口服製劑。所說的口服製劑包括衝劑，粉劑，膠囊劑，片劑，糖漿和混懸劑。
7.根據權利要求6所述的治療胰腺癌的中藥複方製劑，其特徵是所述的口服製劑包括衝劑，粉劑，膠囊劑，片劑，糖漿和混懸劑。
全文摘要
本發明屬中藥製藥領域，具體涉及一種治療胰腺癌的中藥複方製劑。本發明根據我國傳統中醫藥清胰化積原理，採用中藥蛇六穀、白花蛇舌草、半枝蓮、絞股藍、白豆蔻為原料，製成衝劑，粉劑，膠囊劑，片劑，糖漿和混懸劑等口服製劑。經動物實驗證實，本發明S180癌細胞和胰腺癌瘤體有抑制作用，對中晚期胰腺癌患者進行治療，效果明顯，有較好的增效減毒作用及穩定病灶作用，服用安全且無任何毒副作用。
文檔編號A61P35/00GK1391949SQ02136330
公開日2003年1月22日 申請日期2002年8月1日 優先權日2002年8月1日
發明者劉魯明 申請人:復旦大學附屬腫瘤醫院