苯並噻吩［3,2－b］吲哚類衍生物、製備方法和用途的製作方法

2023-05-06 05:49:31 1

>化合物熔點(℃)NMR1HNMR(400MHz)δ(ppm)EI7a190(dec)(DMSO-d6)9.34(br，s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(dd，1H，J＝2.3Hz，6.5Hz)，6.82(m，2H)，5.78(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.9Hz)，2.58(s，2H)，2.37(s，4H)，1.42(m，4H)，1.22(m，2H)。M+456(18％)，239(10％)，238(16％)，112(25％)，98(100％)7b272-273(DMSO-d6)9.63(s，1H)，8.83(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝9.0Hz)，7.30(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，6.96(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，M+472(16％)，254(12％)，112(36％)，98(100％)實例10活性實驗應用昆蟲表達系統體外表達人源ER-α、ER-β，在合適條件下分離製備ER-α、ER-β。用一定濃度[3H]標記的雌二醇(Estradiol)與受體結合後，基於放射性受體-配基競爭結合原理，加入待測試的樣品替換出雌二醇，再測定。用Raloxifen作為對照。結果如下表1所示表1體外雌激素受體競爭性結合試驗結果表明該類化合物與雌激素受體α、β有很強的結合力，對兩種受體亞型的IC50達到了10-9-10-8M，特別是有幾個化合物對ER-β的結合力比對照品Raloxifen更高。而相應沒脫保護基(甲基)的化合物，它們對雌激素受體兩種亞型結合力的IC50為500nM左右。權利要求1.一類通式I所示苯並噻吩[3，2-b]吲哚類衍生物其中R1為下列任意一種取代基為H；OH；C1-C12酯(直鏈或支鏈)；C1-C12烷基醚；滷素；滷化物形成的醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；其中R2、R3、R4、R5、和R6各自獨立地為H；OH；C1-C12酯(直鏈或支鏈)；C1-C12烷基醚；滷素或滷化物形成的醚，優選三氟甲基醚和三氯甲基醚；腈基；C1-C6烷基(直鏈和支鏈)；n2-4.Z為-O-(CH2)n-Y；或其中R9為下列任意一種取代基H；C1-C12直鏈或支鏈烷基；C3-C8飽和、不飽和與最多含兩個雜原子的環烴；苯基或取代苯基；苄基或取代苄基；苯磺醯基或取代苯磺醯基；苯甲醯基或取代苯甲醯基；C1-C6烷基磺醯基；其中Y為其中R7、R8分別可為A)H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；苄基；芳烷基；B)五元飽和環；五元不飽和環；五元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，其中雜環可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數，環上可以有1-3個以下任意取代基H、羥基、滷素、C1-C4烷基、三滷甲氧基、C1-C4醯基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞碸、C1-C4烷基碸、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲醯氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺醯氨基、醯氨基、硝基；C)六元飽和環；六元不飽和環；六元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，雜環可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數，環上可以有1-3個以下任意取代基H、羥基、滷素、C1-C4烷基、三滷甲氧基、C1-C4醯基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞碸、C1-C4烷基碸、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲醯氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺醯氨基、醯氨基、硝基；D)七元飽和環；七元不飽和環，七元部分不飽和與最多含兩個雜原子的雜環，雜環可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數，環上可以有1-3個以下任意取代基H、羥基、滷素、C1-C4烷基、三滷甲氧基、C1-C4醯基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞碸、C1-C4烷基碸、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲醯氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺醯氨基、醯氨基、硝基；2.根據權利要求1所述的苯並噻吩[3，2-b]吲哚類衍生物，其特徵在於R1、R3分別為羥基；R2、R4、R5、R6、R7、R8分別為氫，R9為異丙基。3.根據權利要求1所述的苯並噻吩[3，2-b]吲哚類衍生物，其特徵在於R1為羥基，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分別為氫；R9為異丙基。4.根據權利要求1所述的苯並噻吩[3，2-b]吲哚類衍生物的製備方法，包括如下步驟如Scheme1所示a)由間甲氧基-3-羥基苯並噻吩a和苯肼b在冰醋酸中加熱至80℃製得關鍵中間體苯並噻吩[3，2-b]吲哚c；然後溶於DMF中，用強鹼脫質子後，與相應的側鏈化合物h室溫攪拌，反應完成後，中間產物再用乙硫醇鈉脫去保護基，得到通式化合物I-A；b)中間體c與側鏈化合物I室溫攪拌反應合成化合物e，化合物e用Pd/C-H2脫除苄基保護基得到化合物f，f與相應的滷代烴結合，就得到通式化合物I-B。5.根據權利要求4所述的苯並噻吩[3，2-b]吲哚類衍生物的製備方法，其特徵在於側鏈化合物i和側鏈h的合成如Scheme2所示對羥基苯甲醛與1，2-二氯乙烷反應製得化合物A，化合物A用硼氫化鈉還原成相應的醇B，然後與含氮基團Y反應，得到化合物C，化合物C用SOCl2滷代，製得側鏈h；化合物IV由苄基哌嗪與對氟苯甲醛反應製得，然後用硼氫化鈉還原成相應的醇V，用SOCl2滷代製得側鏈化合物i。6.根據權利要求1所述的苯並噻吩[3，2-b]吲哚類衍生物作為選擇性雌激素受體調節劑在治療和預防骨質疏鬆、改善女性更年期綜合症等相關疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及一種苯並噻吩[3，2－b]吲哚類選擇性雌激素受體調節劑I，該調節劑可以在治療和預防骨質疏鬆、改善女性更年期綜合症等相關疾病的藥物中的應用。文檔編號A61K31/407GK1724536SQ20041005299公開日2006年1月25日申請日期2004年7月20日優先權日2004年7月20日發明者吉慶剛,王軍波,楊春浩,吳希罕,王明偉,謝毓元申請人:中國科學院上海藥物研究所