一種用於肝病的中藥製劑及其製備方法
2023-05-06 15:52:01
專利名稱：一種用於肝病的中藥製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種用於肝病的中藥製劑及其製備方法，屬於中藥的技術領域。
背景技術：
急性肝炎遷延不愈，病程超過半年者，稱為慢性肝炎。有的肝炎起病隱襲，待臨床發現疾病時已成慢性。慢性肝炎起因多樣，主要是由B型肝炎或非甲非B型肝炎病毒的感染引起的；某些藥物(異煙肼、阿司匹林、甲基多巴等)、酒精中毒及慢性腸道炎症也可以引起本病。此外，鐵貯存過多的血色病、銅貯存過多而引起的肝豆狀核變性及自體免疫性疾病(如甲狀腺炎、腎小球腎炎、乾燥綜合症等)都可引起慢性肝炎。近幾十年來雖有各種藥物對本病進行治療和預防，但有關資料表明，本病的發病率、復發率和病死率迄今尚無明顯的降低，可見肝炎仍然是目前臨床研究的重要課題。
中醫認為，慢性肝炎的病機為「溼熱未盡兼血瘀、肝鬱脾腎氣血虛」，方藥強肝丸在臨床上廣為應用，療效顯著，其主要藥物是丹參、黃芪、茵陳、板藍根、當歸、白芍、鬱金、黨參、黃精、生地、澤瀉、山楂、山藥、甘草等。其中，茵陳為清熱利溼之品，板藍根具有清熱解毒功效，二者為君，以清未盡之溼熱邪毒；黃芪、山藥、黨參為臣，共奏健脾、補腎、益氣之功，扶正以助祛邪；當歸、芍藥以養血，生地、黃精以益陰，滋養肝體之陰血；鬱金則為疏肝利膽之要藥，當歸、丹參更兼活血祛瘀之功效，以解鬱熱；再佐以山楂、神曲健脾和胃；秦艽退虛熱、祛黃疸；澤瀉利水滲溼洩熱；甘草為使，助君瀉熱解毒，協臣補中益氣。方中重用丹參、黃芪，以突出活血、益氣作用。全方攻補兼施，多法聯用，切中病機。藥理試驗表明，強肝丸有保護肝細胞，促再生，恢復肝功能，有效抑制肝纖維化的形成，並可促進肝纖維化的逆轉，增強巨噬細胞的吞噬功能及促進膽汁分泌等功能。中醫認為，本品具有補脾養血，益氣解鬱，利溼清熱，主要用於氣血不足的肝鬱脾虛，腎虛型慢性肝炎。臨床研究表明，強肝丸治療慢性活動性肝炎，總有效率達89.9％，強肝膠囊可明顯的降酶、退黃，提高蛋白及白、球蛋白比例，改善肝功能作用，治療慢性B肝、酒精性肝病、肝硬化等肝病療效顯著。
基於該藥良好的臨床基礎，但由於原劑型丸劑，體積較大，服用不便，製作工藝繁瑣，故我們對其進一步研究，將其劑改為片劑，該劑型製備工藝簡單，服用、運輸、攜帶等均較方便，經檢索，該製劑尚屬國內空白。
發明內容
本發明的目的在於提供一種用於肝病的中藥製劑及其製備方法，該製劑主要由丹參、黃芪、茵陳、板藍根、當歸、白芍、鬱金、黨參、黃精、生地、澤瀉、山楂、山藥、甘草等中藥組成，功能補脾養血，益氣解鬱，利溼清熱。用於氣血不足的肝鬱脾虛，腎虛型慢性肝炎。藥理試驗表明，強肝丸有保護肝細胞，促再生，恢復肝功能，有效抑制肝纖維化的形成，並可促進肝纖維化的逆轉，增強巨噬細胞的吞噬功能及促進膽汁分泌等功能；臨床研究表明，該藥治療慢性活動性肝炎，總有效率達89.9％；該藥可明顯的降酶、退黃，提高蛋白及自、球蛋白比例，改善肝功能作用，用於治療慢性B肝、酒精性肝病和肝硬化等肝病療效顯著。然由於原劑型丸劑體積較大，服用不便，製備工藝繁瑣，不易被廣大生產單位及患者接受，為此，本發明提供了一種製備工藝簡單、服用、攜帶、運輸均較方便，穩定性也極大提高的片劑。
本發明是通過以下技術方案實現的一種用於肝病的中藥製劑，其特徵在於，按重量百分比計算，它是主要由藥效成分90-80％和輔料10-20％製備而成。所述的藥效成分主要是由以下原料藥按重量份組成當歸1份、白芍1份、丹參2.5份、鬱金1份、黃芪2.5份、黨參1份、澤瀉1份、黃精1份、地黃0.75份、山藥1份、山楂1.25份、神曲1.5份、茵陳1份、板藍根0.75份、秦艽0.5份、甘草0.5份。
所述的製劑是指片劑。
輔料是指填充劑、潤滑劑，按重量百分比計算，填充劑佔8.5-20％，潤滑劑佔0-1.5％。
填充劑包括澱粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、聚維酮K30中的一種或幾種；潤滑劑包括微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。
優選的填充劑是指澱粉和聚維酮K30；按重量百分比計算，聚維酮K30的用量佔5-7.5％；優選的潤滑劑是指硬脂酸鎂；按重量百分比計算，用量佔1.0％。
一種用於肝病的中藥製劑的製備方法是，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸、丹參、鬱金、黃芪、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、茵陳、板藍根、秦艽、甘草等十三味加水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，加入輔料適量，用常規工藝製備成所需製劑。
片劑是這樣製備的黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸、丹參、鬱金、黃芪、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、茵陳、板藍根、秦艽、甘草等十三味加8-12倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，加入填充劑，混勻，以適當濃度的乙醇制粒，乾燥，再加入潤滑劑，混勻，壓片，即得。
具體講，片劑是這樣製備的黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸、丹參、鬱金、黃芪、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、茵陳、板藍根、秦艽、甘草等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，加入處方總量5％聚維酮K30及澱粉適量，混勻，以適當濃度的乙醇制粒，乾燥，再加入處方總量1.0％硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
針對現有技術，原丸劑體積較大，製備工藝繁瑣，服用量大、生物利用度偏低等不足，劑改為片劑後既保留了原製劑的療效，又因其為薄膜衣片，增加了藥物的穩定性，且貯存、服用等均方便；本發明對其輔料種類及用量進行了大量試驗，篩選的輔料與主藥配比合理，工藝經小試、中試合理可行，質量穩定可控，適宜放大生產，符合中藥製劑現代化的要求。
本發明人進行了一系列實驗，以證明本發明工藝合理可行，質量可控，以確保藥物的有益效果。
實驗例1提取工藝研究取當歸75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 澤瀉75g 黃精75g地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g甘草37.5g以上藥材混合為一份，共三份，分別加水8、10、12倍量煎煮二次，每次2小時，濾過，合併濾液，濃縮，減壓乾燥，分別得到三份乾燥提取物，以正丁醇浸出物總量為評價指標，結果如下。
表 加水量篩選表
以上結果表明，溶劑用量對提取效果有一定影響，加水量10倍與12倍的水提取較8倍量完全，而10倍量與12倍量的提取效果相當，故從能耗等實際因素綜合考慮，確定每次煎煮時的加水體積為藥材的10倍量。
實驗例2 成型工藝的研究1、填充劑的選擇在工藝研究中，根據處方中所含藥味的性質，結合壓製片劑要填充的輔料，選用了不同輔料，設計了幾種處方進行考察，以可壓性、吸溼性、崩解時限為指標，篩選最佳配方，結果如下。
表 填充劑種類
試驗結果表明，上述輔料無論單獨使用還是混合使用，基本都能成型，但試驗發現單獨使用上述輔料時，因藥粉的粘性較強，或者由於輔料具一定的吸溼性，製得的顆粒不易乾燥，壓制的片劑硬度較差；或者由於部分輔料粘性較強，製得的顆粒較硬，片劑崩解時間稍長。而其他上述輔料配合使用時，發現所製得的顆粒較單獨使用上述輔料時好，綜合考慮成本及其他因素，其中尤以澱粉與聚維酮K30配合使用，所得顆粒成型性好，製得的片劑各項指標均符合要求。
故以澱粉及聚維酮K30為填充劑，通過試驗對二者比例及製劑處方進行進一步篩選。篩選結果如下。
表 填充劑種類篩選
由以上結果可知，聚維酮K30佔處方總量的5％以上，則可壓性好，綜合成本等因素考慮，確定配方5為最佳配方，即選擇澱粉和聚維酮K30為填充劑，其中聚維酮K30用量為配方總量的5％，澱粉則根據每批藥粉的量，加至全量即可。
注可壓性考察好一次溼法制粒顆粒得率80％以上，片劑硬度好；較好一次溼法制粒顆粒得率60-80％，片劑硬度稍差；一般一次溼法制粒顆粒得率60％以下，顆粒較為鬆散，片劑硬度稍差。
平均崩解時間按藥典方法，取6片平均值。吸溼性考察相對溼度為92.5％，考察24h，吸溼性考察+顏色稍加深、表面不枯，-顏色外觀無變化。
2、潤滑劑的確定為了確保壓片時顆粒的流動性的要求，加入適當潤滑劑。常用的潤滑劑有硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉，根據預試驗，上述任何一種輔料或任何一種和其餘一種或一種以上配合使用時都能滿足製劑要求，但尤以硬脂酸鎂為好，故優選硬脂酸鎂為潤滑劑；故通過顆粒的流動性對硬脂酸鎂的用量進行優選，結果如下。
表 潤滑劑的用量優選數據表
上述試驗結果表明，潤滑劑的用量在0-1.5％之間都能滿足製劑要求，但綜合考慮，優選硬脂酸鎂的用量為1.0％。
3.溼潤劑的選擇本發明製劑為水提乾粉和藥材粉的混合藥粉，因混合藥粉中浸膏粉的量較大，藥粉的粘性較強，根據預試驗，用低濃度乙醇無法進行制粒，故選擇濃度範圍70～95％的乙醇進行試驗(室溫23℃；溼度50％)，其結果如下。
表 制粒效果比較表
試驗結果表明，80％-90％乙醇基本能滿足要求，但由於本品藥粉粘性較強，濃度低的乙醇制粒易粘篩，顆粒成型性一般，製得的片劑質量一般；採用較高濃度的乙醇制粒，所得顆粒較為鬆散，乾燥後粉末過多，片劑成型性亦稍差，且成本較高；故優選85-90％乙醇制粒。
具體的實施方式實施例1按強肝片中各原料所佔份數，取以下處方量原料當歸75g 白芍75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 黨參75g澤瀉75g 黃精75g 地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 神曲112.5g茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g以上十六味，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，約重445g，加入25g聚維酮K30及澱粉適量，混勻，以90％乙醇制粒，乾燥，再加入硬脂酸鎂5g，混勻，壓製成1000片，包薄膜衣，即得。
實施例2按強肝片中各原料所佔份數，取以下處方量原料當歸75g 白芍75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 黨參75g澤瀉75g 黃精75g 地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 神曲112.5g 茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g以上十六味，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸等十三味加12倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，約重450g，加入25g甘露醇及糊精適量，混勻，以85％乙醇制粒，乾燥，再加入微粉矽膠7.5g，混勻，壓製成1000片，包衣，即得。
實施例3按強肝片中各原料所佔份數，取以下處方量原料當歸75g 白芍75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 黨參75g澤瀉75g 黃精75g 地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 神曲112.5g 茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g以上十六味，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸等十三味加8倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，約重400g，加入100g乳糖，混勻，以80％乙醇制粒，乾燥，混勻，壓製成1000片，即得。
實施例4按強肝片中各原料所佔份數，取以下處方量原料當歸75g 白芍75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 黨參75g澤瀉75g 黃精75g 地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 神曲112.5g 茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g以上十六味，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸等十三味加9倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，約重445g，加入微晶纖維素30g和糊精適量，混勻，以90％醇制粒，乾燥，再加入滑石粉2.5g，混勻，壓製成1000片，包薄膜衣，即得。
實施例5按強肝片中各原料所佔份數，取以下處方量原料當歸75g 白芍75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 黨參75g澤瀉75g 黃精75g 地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 神曲112.5g 茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g以上十六味，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸等十三味加9倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，約重415g，加入微晶纖維素30g和糊精適量，混勻，以90％醇制粒，乾燥，再加入滑石粉2.5g，混勻，壓製成1000片，包薄膜衣，即得。
實施例6按強肝片中各原料所佔份數，取以下處方量原料當歸75g 白芍75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 黨參75g澤瀉75g 黃精75g 地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 神曲112.5g 茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g以上十六味，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸等十三味加11倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，約重432g，加入甘露醇10g，微晶纖維素5g，乳糖10g和澱粉適量，混勻，以75％乙醇制粒，乾燥，再加入滑石粉2.5g，微粉矽膠2.5g，混勻，壓製成1000片，包衣，即得。
實施例7按強肝片中各原料所佔份數，取以下處方量原料當歸75g 白芍75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 黨參75g澤瀉75g 黃精75g 地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 神曲112.5g 茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g以上十六味，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，約重438g，加入37.5g聚維酮K30及澱粉適量，混勻，以90％乙醇制粒，乾燥，再加入滑石粉6g，混勻，壓製成1000片，包薄膜衣，即得。
實施例8按強肝片中各原料所佔份數，取以下處方量原料當歸75g 白芍75g 丹參187.5g 鬱金75g 黃芪187.5g 黨參75g澤瀉75g 黃精75g地黃56.3g 山藥75g 山楂93.8g 神曲112.5g茵陳75g 板藍根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g以上十六味，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，約重447g，加入乳糖10g、糊精10g、微晶纖維素5g及澱粉適量，混勻，以90％乙醇制粒，乾燥，再加入滑石粉6g，混勻，壓製成1000片，包薄膜衣，即得。
上述實施例中包衣工藝可以採用如下方法，但不限於該方法包衣工藝為將15g歐巴代-Y-1-7000溶於250ml 80％乙醇溶液中，浸泡10分鐘，攪拌均勻，經膠體膜研磨20分鐘，過200目篩濾過，除去粗顆粒，以防堵塞噴槍，製成膜液備用；將壓制的素片篩去細粉置於包衣鍋內預熱至45℃左右，啟動空壓機，打開空氣閥，並調節兩者的流量使成細而均勻的霧狀，噴霧速度以控制不造成粉末飛揚又能及時乾燥為宜，在包衣過程膜液持續攪拌；包衣參數為噴槍直徑1.4mm，噴嘴和片床間距150mm，進風量7m2/min、進風溫度55℃，片窗溫度預熱5rpm/轉，包衣12rpm/轉，乾燥5rpm/轉，噴氣壓力0.15mpa，噴液速率49g/min，乾燥放在淺盤，置於矽膠乾燥室中3小時。
權利要求
1.一種用於肝病的中藥製劑，其特徵在於，按重量百分比計算，它是主要由藥效成分90-80％和輔料10-20％製備而成。
2.根據權利要求1所述的一種用於肝病的中藥製劑，其特徵在於，所述的藥效成分主要是由以下原料藥按重量份組成當歸1份、白芍1份、丹參2.5份、鬱金1份、黃芪2.5份、黨參1份、澤瀉1份、黃精1份、地黃0.75份、山藥1份、山楂1.25份、神曲1.5份、茵陳1份、板藍根0.75份、秦艽0.5份、甘草0.5份。
3.根據權利要求1所述的一種用於肝病的中藥製劑，其特徵在於，所述的製劑是指片劑。
4.根據權利要求1、3所述的一種用於肝病的中藥製劑，其特徵在於，輔料是指填充劑、潤滑劑，按重量百分比計算，填充劑佔8.5-20％，潤滑劑佔0-1.5％。
5.根據權利要求4所述的一種用於肝病的中藥製劑，其特徵在於，填充劑包括澱粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、聚維酮K30中的一種或幾種；潤滑劑包括微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。
6.根據權利要求5所述的一種用於肝病的中藥製劑，其特徵在於，填充劑是指澱粉和聚維酮K30；按重量百分比計算，聚維酮K30的用量佔5-7.5％；潤滑劑是指硬脂酸鎂；按重量百分比計算，用量佔1.0％。
7.根據權利要求1所述的一種用於肝病的中藥製劑的製備方法，其特徵在於，黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸、丹參、鬱金、黃芪、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、茵陳、板藍根、秦艽、甘草等十三味加水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，加入輔料適量，用常規工藝製備成所需製劑。
8.根據權利要求7所述的一種用於肝病的中藥製劑的製備方法，其特徵在於，該片劑是這樣製備的黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸、丹參、鬱金、黃芪、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、茵陳、板藍根、秦艽、甘草等十三味加8-12倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，加入填充劑，混勻，以適當濃度的乙醇制粒，乾燥，再加入潤滑劑，混勻，壓片，即得。
9.根據權利要求8所述的一種用於肝病的中藥製劑的製備方法，其特徵在於，該片劑是這樣製備的黨參、白芍、神曲粉碎成粗粉，其餘當歸、丹參、鬱金、黃芪、澤瀉、黃精、地黃、山藥、山楂、茵陳、板藍根、秦艽、甘草等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混勻，乾燥，粉碎成細粉，加入處方總量5％聚維酮K30及澱粉適量，混勻，以適當濃度的乙醇制粒，乾燥，再加入處方總量1.0％硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
全文摘要
本發明涉及一種用於肝病的中藥製劑及其製備方法，屬於中藥的技術領域。它主要由丹參、黃芪、茵陳、板藍根、當歸、白芍、鬱金等藥和適當輔料製備而成；本發明輔料種類、用量和主藥配比合理，工藝合理可行，質量穩定可控；本發明所述製劑為片劑，既保留了原製劑療效確切，攜帶方便的優點，又因其為薄膜衣片，穩定性極大提高，且貯存、服用等均方便，極大地豐富了劑型品種，擴大了廣大患者的選擇。
文檔編號A61P31/00GK101049463SQ20061006692
公開日2007年10月10日 申請日期2006年4月3日 優先權日2006年4月3日
發明者張保獻 申請人:北京因科瑞斯生物製品研究所