一種含脫水衛矛醇經注射給藥的製劑及其製備方法
2023-05-17 14:47:36
專利名稱：一種含脫水衛矛醇經注射給藥的製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，更具體地說是涉及一種含活性成分脫水衛矛醇的經注 射給藥的製劑及其製備方法。
背景技術：
白血病是造血系統的一種惡性疾病，其特點為體內有大量白血病細胞廣泛而無控 制地增生，出現於骨髄和許多其它器官和組織，並進入外周血液中。急性白血病以其 起病急、進展快、病情兇險，嚴重危害人類健康。隨著醫學進步，急性白血病經過積 極治療，多數病人都能取得緩解，現在緩解白血病已不再是治療的終極目標，如何提 髙治癒率，使大多數白血病病人得到根治，成為當今血液學研究的重點。
慢性粒細胞白血病，它是臨床上一種起病及發展相對緩慢的白血病。是一種起源 於骨髄多能造血幹細胞的惡性增殖性疾病，表現為髓系祖細胞池擴展，髓細胞系及其 祖細胞過度生長。臨床主要表現是白細胞顯著增多，常伴有肝脾腫大、淋巴結腫大， 可有貧血及出血等症狀，少數患者還伴有皮膚損害。惡性血液病包括白血病、淋巴 瘤、骨髄瘤及MDS中的部分類型，因為它們有類似的腫瘤的病理特徵及臨床表現，
一般病情較重。
上述惡性血液病的治療主要是化療，即選取對腫瘤細胞有毒性的一種或多種藥物 殺傷腫瘤細胞達到治病的目的，但化療藥物在殺腫瘤細胞的同時，對正常細胞也帶來 了極大的損害，因此，會出現多種多樣的毒副反應如，嘔吐、脫髮、骨髄抑制、臟器 功能損害等。在病人體質虛弱、營養不良及經過多次長時期化療後或在病情緩解後， 再繼續使用化療藥物就會出現嚴重毒副作用。
衛茅醇(Dulcitol)，又名甜醇，己六醇(Dulcite)。結構為H0CH2(CH0H)4CH20H, 分子量182.18,為無色單斜柱狀結晶。味微甜。微溶於醇和醚；溶於水，特別是易
4溶於沸水。早在二十世紀四十年代，我國科學家就在常用的一些中藥，如雷公藤、扶 芳藤等中發現了衛矛醇成分，並開發出相當多的中藥製劑和藥方。
上世紀70年代初，美國從非洲一種名為齒葉美登木植物中找到了一種物質，經鑑 定為衛矛醇，發現其具有顯著的抗癌作用。1972年我國也發現有美登木分布。此後， 廣西中醫藥研究所從廣西產美登木中分離得到衛矛醇。為進一步消除衛矛醇的毒性和 副作用，以植物提取的衛矛醇為原料合成二溴衛矛醇(Dibromogalactitol， DBG)、 二乙醯二脫水衛矛醇(diacetyldianhydrogalactitol,DADAG)簡稱脫水衛矛醇，對慢 性粒細胞白血病有較好療效。
發明內容
本發明的目的是提供適合臨床急性、慢性粒細胞白血病治療要求的注射藥物，本 發明以二乙醯二脫水衛矛醇為活性成分，發明了注射給藥的製劑及其製備方法，尤其 是靜脈注射給藥，解決了急性、慢性粒細胞白血病治療上的需求。
本發明的技術方案 一種含活性成分脫水衛矛醇經注射給藥的製劑，其特徵在於
由活性成分脫水衛矛醇o.ooi-5(M6和水溶性填充劑、ra調節劑、增溶劑、抗氧劑、注
射用水、滲透壓調節劑組成。
本發明所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的製劑是指含有脫水衛矛醇的 凍乾粉針、小針注射液和小輸液。
本發明所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的製劑是
a. 凍幹劑中藥物成分與其它藥用輔料的重量百分比為0.1-50%;
b. 小針注射液中藥物的濃度為50mg/ml-0.5mg/ml;
c. 小輸液中藥物的濃度為lmg/ml-0.02mg/ml。
本發明所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的小輸液是指脫水衛矛醇與水 組成的複方注射液。
本發明所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於水溶性填充劑是甘露或吐溫；ra調
節劑是枸櫞酸、磷酸、蘋果酸等非揮發性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳 酸氫鈉鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽；增溶劑是聚乙烯吡咯烷爾、PEG6000、 PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐溫80、低分子右旋糖苷或三羥甲基氨基甲垸；抗鯴劑是亞硫酸鈉、 焦亞硫酸鈉、琉代琉酸鈉或亞琉酸氫鈉；有機硫抗氧劑為硫代甘油、琉脲素或l一硫 代山梨糖醇。
本發明含活性成分脫水衛矛醇經注射給藥製劑的製備方法，其特徵在於該方法包 括下列步驟 I 、組成
(1) 凍幹劑脫水衛矛醇0.1%-30%,，水溶性填充劑50%—70%，增溶劑0.1%-12%, 抗氧劑0.003%-3%,滲透壓0.將；
(2) 小針注射液脫水衛矛醇0.05%-1.0%,增溶劑0.1%-挑，抗氧劑0.001%-5%, 注射用水70%—90%;
(3) 小輸液脫水衛矛醇0.005~0.1%,增溶劑0.1%-^%,抗氧劑0. 003%-1%,滲透 壓O.鄉，注射用水88%-98%;
n.不同的經注射給藥製劑的製備方法包括下列步驟-
(1) 凍幹劑取脫水衛矛醇和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等，加入 注射用水適量，調節PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.卜0.5%活性炭，在 20-501C下攪拌10-60分鐘，脫碳，釆用微孔濾膜過濾除菌，濾液進行分裝，釆用冷凍 乾燥法，製得白色疏鬆塊狀物，封口即的；
(2) 小針注射液取脫水衛矛醇和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等， 加入注射用水適量，調節PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入O. 1-0.5%活性炭， 在20-5(TC下攪拌10-60分鐘，脫碳，精濾、灌封、滅菌；
(3) 小輸液取脫水衛矛醇和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等，加入 注射用水適量約20%，調節PH值至4-IO使其溶解，加入0.1-0. 5*活性炭，在20-50 "下攪拌10-60分鐘，脫碳，加水至刻度，精濾、灌封、滅菌。
目前認為已糖醇類抗癌活性主要來自其a ， "二環氧化物的兩個三元環的張力， 它能和癌細胞的DNA結合，破壞DNA,從而阻止其複製，抑制癌細胞的增殖。引入兩 個乙醯基的DADAG脂溶性增加，易通過細胞膜，發揮對DNA烷化的潛力，故DADAG的 療效優於DAD。重慶醫學院李維信等[6]用DAD進行"慢粒"治療的超微結構觀察結果與Kerr等人[7,8]所描述的"細胞收縮性壞死"以及後來改稱的"凋亡"在形態表現 上相符合。但DADAG抗腫瘤作用是否與誘導凋亡有關，目前尚不完全清楚。在本實驗 中，HL-60和K562細胞經DADAG作用後，其DNA經瓊脂糖凝膠電泳出現凋亡細胞特徵 性的生化學變化——梯狀條帶；流式細胞儀同樣檢測到凋亡峰，並呈一定的量效和時 效關係，這說明DADAG抗腫瘤作用與誘導細胞凋亡有關。DADAG對K562細胞的IC50 和誘導K562細胞凋亡的劑量明顯大於HL-60，且不影響K562細胞的細胞周期分布， 這與K562細胞連續表達有活性的Bcr/Abl酪氨酸激酵有關。研究表明Bcr/Abl的表 達可抑制生長因子的去除和Vp-16誘導的細胞凋亡，Abl酪氨酸激瞜的功能與抑制凋 亡的bcl-2相似[9,10]。這表明凋亡有細胞類型特異性，HL-60和K562細胞的凋亡信 號途徑不一樣。對K562細胞生化途徑的深入研究，將有助於闡明K562細胞對大多數 化療藥不敏感和耐藥的機理。
本發明對二乙醯二脫水衛矛醇(diacetyldianhydrogalactitol， DADAG)在體內外 的抗腫瘤作用進行了藥理實驗,探討其抗腫瘤作用與誘導細胞凋亡的關係。方法建立 小鼠腦內接種艾氏腹水癌模型，觀察DADAG體內抗瘤作用；MTT法觀察DADAG對人早 幼粒白血病細胞株HL-60和人紅白血病細胞株K562的生長抑制作用，DNA電泳和流式 細胞儀分析HL-60和K562細胞凋亡的情況。
結果DADAG10mg/kgip，每天1次，連續給藥7天，可顯著延長小鼠中位生存時間 對HL-60和K562均有生長抑制作用，藥物作用72h的IC50分別為3. 7mg/L和25. 5mg/L; 作用HL-60和K562細胞後電泳顯示有凋亡細胞特有的"梯狀"條帶，DNA直方圖出現 亞G1峰。
結論DADAG抗腫瘤作用與誘導細胞凋亡有關。對大鼠W256抑瘤率為90.6% (2mg/kg, ipX6), Lewis肺癌抑瘤率為52.1% (3mg/kg, ipX7) ， B16黑色素瘤抑瘤率 為72.6% (3mg/kg， ipX7)， EAC實體瘤抑瘤率為32.8% (8mg/kg， ipX7)(待發表)。我 們觀察了 DADAG對腦內移植性EAC實體瘤的作用，結果發現在10mg/kg髙劑量下，DADAG 對顱內荷瘤小鼠的生命延長率是29%,表明DADAG有可能透過血腦屏障。DADAG對腦 瘤的抑制作用和對HL-60、 K562細胞的生長抑制作用，表明其有體內外抗腫瘤作用， 為DADAG臨床應用提供理論依據。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的說明，決不意味 著它以任何方式限制本發明的範圍。 實施例1
取脫水衛矛醇3g，置於容器中，加增溶劑聚乙烯吡咯烷酮0. lg，注射用水80ml， 加氫氧化鈉0.2g，攪拌使溶解，加lmol/L的枸株酸調節PH至7—9.0，加入甘露醇 28g、攪拌使溶解，補加水至100ml。加入0.5g活性碳，在301C下攪拌20分鐘，脫 碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支lml進行分裝，預凍2小時後，冷凍下減壓 乾燥12小時，至樣品溫度到室溫後，再乾燥5小時，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得 脫水衛矛醇凍乾粉針。 實施例2
取脫水衛矛醇50g，置於容器中，加PEG"6000 2g，注射用水180ml,攪拌使溶 解，以lmol/L的鹽酸或氫氧化鈉調節ra至5.0—9.0,加入甘露醇80g、山梨醇20g, 攪拌使溶解，補加水至2000ml。加入0.5g活性碳，在301C下攪拌20分鐘，脫碳， 採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進行分裝，預凍2小時後，冷凍下減壓乾燥 18小時，至樣品溫度到室溫後，再乾燥5小時，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得脫水 衛矛醇凍乾粉針。 實施例3
取脫水衛矛醇10g，木糖醇0.3g,加入到已溶解5g十二烷基硫酸鈉的注射用水 440ml中，加入2g硫代硫酸鈉攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節TO為5. 5—8. 5,加入0. 5g 活性炭，室溫攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至500ml,精濾、以每支5ml灌封、滅 菌，即得脫水衛矛醇注射液。 實施例4
取脫水衛矛醇10g，木糖醇0.3g，三羥甲基氨基甲垸5g的注射用水440ml中，加 入2gEDTA-2Na攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節KI為7. 5—9.0,補加水至500ml,加入 5g活性炭，室溫攪拌吸附30分鐘，除炭，精濾，以每支2ml灌封、滅菌，即得脫水衛 矛醇注射液。實施例5
取脫水衛矛醇lg，木糖醇0.1g加入注射用水180ml中，加0.5克NaOH攪拌使溶 解，加入3g焦亞硫酸鈉，攪拌溶解，調節KI為7.0—9.0，補加注射用水至200ml， 加入2g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得脫水 衛矛醇注射液。 實施例6
取脫水衛矛醇5g,木糖醇0.5g加入15g磷酸氫二鈉和90g氯化鈉，再加注射用 水2000ml,攪拌使溶解，調節ra為7.5—9.0,加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘， 除炭，補加水至10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得脫水衛矛醇氯化鈉注射 液。
實施例7
取脫水衛矛醇10g，加入15g氫氧化鈉和lg木糖醇，15g焦亞硫酸鈉，再加注射 用水2000ml,攪拌使溶解，調節PH為5. 0—8. 0，加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘， 除炭，補加水至lOOOOml,精濾、灌封每瓶lOOml,滅菌，即得脫水衛矛醇木糖醇注射 液。
實施例8
取脫水衛矛醇3.0g，木糖醇0.5g，加入PEG^4000 20g，注射用水2000ml，攪拌 使溶解，再加入15g磷酸氫二鈉和500g低分子右旋糖苷，15gEDTA-2Na,攪拌使溶解， 調節ra為7.0-8.5,加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至5000ml, 精濾、灌封每瓶50ml，滅菌，即得脫水衛矛醇低分子右旋糖苷注射液。
以上儘管本發明結合它的專門的實施例已做了詳細的描述，但是很明顯對本技術 領域的熟練人來說仍能做出各種各樣的變化和改進，這些都不會偏離本發明權利要求 的精神實質和保護範圍。
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權利要求
1、一種含活性成分脫水衛矛醇經注射給藥的製劑，其特徵在於由活性成分脫水衛矛醇0.001-50％和水溶性填充劑、PH調節劑、增溶劑、抗氧劑、注射用水、滲透壓調節劑組成。
2、 如權利要求1所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的製劑是指含有脫水衛矛醇的凍乾粉針、小針注射液和小輸液。
3、 如權利要求1所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的製劑是a. 凍幹劑中藥物成分與其它藥用輔料的重量百分比為0.1-50%;b. 小針注射液中藥物的濃度為50mg/ml-0. 5mg/ml;c. 小輸液中藥物的濃度為lmg/ml-0. 02mg/ml。
4、 如權利要求3所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的小輸液是指脫水衛 矛醇與水組成的複方注射液。
5、 根據權利要求1所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於水溶性填充劑是甘露或 吐溫ra調節劑是枸櫞酸、磷酸、蘋果酸等非揮發性的酸以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、 碳酸鈉或碳酸氫鈉鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽；增溶劑是聚乙烯吡咯烷翻、PEG6000、 PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐溫80、低分子右旋糖苷或三羥甲基氨基甲垸；抗氧劑是亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉；有機硫抗氧劑為硫代甘油、硫脲素或l一硫代山梨糖醇。
6、 一種含活性成分脫水衛矛醇經注射給藥製劑的製備方法，其特徵在於該方法包括下列步驟 I、組成(1) 凍幹劑脫水衛矛醇0.1%-30%，，水溶性填充劑50%—70%，增溶劑O. 1%-12%, 抗氧劑0. 003%-3 6，滲透壓0.9%;(2) 小針注射液脫水衛矛醇0.05%-1.0%,增溶劑0.1%-8%,抗氧劑0. 001%-5%, 注射用水70%—90%;(3) 小輸液脫水衛矛醇0.005-0.1%,增溶劑0.1%-8%,抗氧劑0. 003%-1%，滲透 壓0.9%，注射用水88%-98%;II.不同的經注射給藥製劑的製備方法包括下列步驟(1) 凍幹劑取脫水衛矛醉和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等，加入注射用水適量，調節ra值至4-io使其溶解，加水至刻度，加入o. 1-o. 5%活性炭，在20-50"C下攪拌10-60分鐘，脫碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液進行分裝，採用冷凍 乾燥法，製得白色疏鬆塊狀物，封口即的；(2) 小針注射液取脫水衛矛醇和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑等， 加入注射用水適量，調節PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0. 5%活性炭, 在20-50"C下攪拌10-60分鐘，脫碳，精濾、灌封、滅菌；(3) 小輸液取脫水衛矛醇和水溶性填充劑、增溶劑、抗氧劑、滲透壓劑 等，加入注射用水適量約20%，調節PH值至4-10使其溶解，加入0.1-0.5% 活性炭，在20-50lC下攪拌10-60分鐘，脫碳，加水至刻度，精濾、灌封全文摘要
本發明涉及一種脫水衛矛醇經注射給藥的製劑及其製備方法。其特徵在於由脫水衛矛醇和水溶性填充劑、pH調節劑、注射用水、滲透壓調節劑組成。其中脫水衛矛醇的重量百分比為0.001-50％，餘量為藥用輔料或水。本發明製備的脫水衛矛醇經注射給藥的製劑，穩定性好、生物利用度高，解決了臨床急性、慢性粒細胞白血病治療要求的注射藥物的需求。
文檔編號A61K9/19GK101444490SQ20071015039
公開日2009年6月3日 申請日期2007年11月26日 優先權日2007年11月26日
發明者邱洪江, 馬永華 申請人:天津市金圭谷木糖醇有限公司