一種s型阿普斯特的製備方法
2023-04-29 14:40:26 1
一種s型阿普斯特的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種阿普斯特，(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺醯基乙基]-4-乙醯胺基異吲哚啉-1,3-二酮的製備方法，包括下列步驟：(1)將式(Ⅱ)化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙胺消旋體用拆分劑轉化為式(Ⅲ)的成鹽物；(2)式(Ⅲ)化合物與3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐對接得到式(Ⅰ)化合物。該方法可得到穩定的阿普斯特合格成品，並且工藝條件溫和，後處理簡單，純度高，反應成本低，易於實現工業化生產。
【專利說明】一種S型阿普斯特的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於化學藥物合成【技術領域】，涉及S型阿普斯特（+)-2-[1-(3-乙氧 基-4-甲氧苯基）-2-甲磺醯基乙基]-4-乙醯胺基異吲哚啉-1，3-二酮的製備方法。
【背景技術】
[0002] 阿普斯特（apremilast)，化學名為（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基）-2_甲磺 醯基乙基]-4-乙醯胺基異吲哚啉-1，3-二酮化合物，結構式如下所示：
[0003]
【權利要求】
1. 一種S型阿普斯特的製備方法，其特徵在於包括下列步驟： (1) 將式II化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺醯基）乙胺消旋體用拆 分劑轉化為式III的S型成鹽物：
(2) 式III化合物與3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐對接得到式I油狀化合物：
(3) 式I油狀化合物的精製得固體式I，所得式（I)化合物析晶後為S型阿普斯特。
2. 根據權利要求1所述S型阿普斯特的製備方法，其特徵在於：步驟（1)的反應溫度 為70-80°C，反應時間為1-2小時，反應溶劑選自乙醇、甲醇和異丙醇中的一種或多種；所述 的拆分試劑選自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-亮氨酸的一種或多種。
3. 根據權利要求2所述S型阿普斯特的製備方法，其特徵在於：步驟（1)中的反應溫 度為72°C，所述的反應時間為1. 5小時。
4. 根據權利要求1所述S型阿普斯特的製備方法，其特徵在於：步驟（2)的反應溫度 為118-125°C，反應時間為7-9小時，反應溶劑選自甲酸、乙酸和四氫呋喃中的一種或多種； 3_乙醯胺基鄰苯二甲酸酐用量為式III的1. 0-1. 05倍；反應溶劑的倍量是反應物的3-6倍， 用量以M/M摩爾比計。
5. 根據權利要求4所述S型阿普斯特的製備方法，其特徵在於：步驟（2)中的反應溫 度為125°C，所述的溶劑為甲酸，所述的3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐的用量為式III的1.03倍， 所述的反應溶劑的倍量是式III和3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐用量的4倍，用量以M/M摩爾 比計。
6. 根據權利要求1所述S型阿普斯特的製備方法，其特徵在於：步驟（3)的純化反應 溫度為80-90°C，反應時間為0. 5-3小時，反應溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和戊醇 的一種或多種；析晶溫度為20-30°C，析晶時間為0. 5-1小時。
7. 根據權利要求6所述S型阿普斯特的製備方法，其特徵在於：步驟（3)中的反應溶 劑為乙醇。
【文檔編號】C07D209/48GK104478790SQ201410782052
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月16日 優先權日:2014年12月16日
【發明者】王雪根, 何凌雲, 李曉靜, 郭莉芹 申請人:南京艾德凱騰生物醫藥有限責任公司