一種高水溶性核磁共振成像造影劑及其製備方法

2023-05-02 10:18:21 1

專利名稱：一種高水溶性核磁共振成像造影劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種高水溶性核磁共振成像造影劑及其製備方法。
背景技術：
核磁共振成像(MRI)是一種利用生物體內水分子氫核在磁場 中的共振作用而產生信號，經空間編碼、重建而獲得圖像的技術。作為無創傷診斷方法，MRI不僅能夠極好地提供軟組織3D圖像，也能展現生物體內部器官生理過程的功能和生理學狀態。相比於其他診斷方法，MRI的靈敏度較低，在檢測中需要多次累加來克服這個缺點，但在醫用MRI中，不可能進行長時間的累加測試。而採用核磁共振成像造影劑(MRI contrast agent, MRI CAs),則能夠改變質子的弛豫率以提高對病變的診斷能力。在當前臨床使用的商業化造影劑中，釓(III)配合物應用最為廣泛。這類配合物的配體多為氨基羧酸類化合物，其中以二乙三胺五乙酸(DTPA)，1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物為主。提高造影劑弛豫率主要有兩種途徑提高水合常數q以及增大旋轉相關時間
:R。關於前者的工作已經開展了很多，實驗結果發現q=2造影劑的弛豫率約為q=l造影劑
的兩倍。到目前為止，由於這類配合物沒有足夠的動力學穩定性，其臨床實際應用收到很大
限制。通過增大Ir來提高弛豫率是一種比較容易實現的途徑，通常採用的策略是提高分子
量來減緩整個造影劑分子的翻轉速度。通過設計兩親性釓(in)配合物形成膠束結構或者與大分子結合都可能成為其具體的實現方式。CN 101845112 A公開了一種基於Gd-DOTA衍生物的造影劑，其設計的配體包括DOTA軀幹以及在一個氮原子上引出的一條長烷烴鏈，使其成為具有兩親性的金屬表面活性劑。運用細乳液聚合聚合技術，依靠長烷烴鏈與高分子的疏水-疏水相互作用使得這種表面活性劑負載在高分子納米球表面，從而形成一種高效核磁共振成像造影劑。但是，這種長鏈結構的配合物在水溶性方面並不理想，制約了其進一步應用。

發明內容
本發明目的在於製備一種具有良好水溶性的穩定的小分子造影劑。為了達到上述目的，本發明製備的造影劑的配體結構由兩部分組成，一部分是三-N-羧甲基化的1,4, 7, 10-四氮雜環十二烷(D03A)，另一部分是含有季銨鹽結構的烷烴側鏈。所述的配合物結構如下
權利要求
1.一種高水溶性核磁共振成像造影劑，其化學結構式是
2.根據權利要求I所述的高水溶性核磁共振成像造影劑，其特徵在於，是基於1,4, 7，10-四氮雜環十二烷_1，4，7-三乙酸(D03A)以季銨鹽側鏈修飾的釓(III)配合物。
3.根據權利要求I或2所述造影劑的製備方法，其特徵在於，包含以下步驟 (I )、1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸三叔丁酯氫溴酸鹽的製備，結構如下
4.(4)、加入適量三氟乙酸到(3)製得的前軀體中，氮氣氛圍中室溫下反應6-24 h，反應完成後，抽乾得到脫去叔丁基的配體，接下來進行釓配位反應，配體和氯化釓的摩爾當量比為I :0. 9-1. 2,將配體溶解在適量超純水中，用鹽酸和氫氧化鈉調節pH為6. 5,之後加入氯化釓水溶液，再次調節pH為6. 5，之後每隔一定時間調節pH為6. 5，持續1_3天，再將pH升至9-11，將游離的釓離子沉澱下來，離心，過微孔濾膜，最後收集到釓配合物水溶液；結構式如下
全文摘要
本發明涉及一種高水溶性核磁共振成像造影劑及其製備方法。所述的高水溶性核磁共振成像造影劑是基於1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)以季銨鹽側鏈修飾的釓(III)配合物。用所述的釓(III)配合物製備的核磁共振成像造影劑具有良好的水溶性、穩定性和弛豫率，同時通過對側鏈長短的控制，可以對其弛豫率進行可控調節。
文檔編號C07D257/02GK102772807SQ201210287140
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月14日 優先權日2012年8月14日
發明者楊恆, 王偉, 胡愛國, 陳瑩瑩 申請人:華東理工大學