用於代謝疾病治療的化合物的製作方法

2023-05-01 23:48:46 2

專利名稱：用於代謝疾病治療的化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療包括II型糖尿病的代謝疾病的治療化合物。特別地，本發明涉及具有作為GPR119激動劑的活性的化合物。
背景技術：
針對與非胰島素依賴性II型糖尿病相關的病理生理學的藥物具有許多潛在的副作用且無法充分用於高比例患者的血脂障礙和高血糖症。治療通常使用節食、鍛鍊、降糖藥和胰島素以關注個別患者的需求，但是存在對新的抗糖尿病藥物的持續需求，特別是具有較少的不良反應，可以更好地耐受的抗糖尿病藥物。同樣地，代謝症候群(症候群X)使人類處於冠狀動脈疾病的高風險中，並以一組風險因子作為其特徵，包括向心性肥胖(腹部存在過多的脂肪組織)，葡萄糖不耐症，高甘油三酯和低HDL膽固醇，和高血壓。心肌缺血和微血管疾病具有與未經治療的或控制不佳的代謝症候群相關的確定的發病率。肥胖症的特徵在於相對於體型存在過多的脂肪組織量。臨床上，通過體重指數 (BMI ；體重(kg)/身高(m)2)或腰圍估算體脂肪質量。當BMI大於30時，則認為個體是肥胖的並存在超重的確定的醫學後果。體重(特別是腹部體脂肪)的增加與糖尿病、高血壓、 心臟病、和許多其它健康併發症，如關節炎、中風、膽囊疾病、肌肉和呼吸問題、背痛乃至某些癌症的風險的增加相關，這是一段時間內公認的醫學觀點。存在對於新的抗糖尿病藥物的持續需求，特別是具有較少的不良反應的耐受性好的抗糖尿病藥物，特別是中和體重(weight neutral)或優選引起體重減輕的藥劑。在1000/50562文中，6 1 119(以前被稱為6 1 116)是經SN0RF25鑑定的GPCR，上述文獻公開了人類和大鼠的受體，US 6，468，756也公開了小鼠的受體(序列號AAN95194(人類)，AAN95195(大鼠)禾Π ΑΝΝ95196 (小鼠))。人體中，GPR119在胰腺、小腸、結腸和脂肪組織中表達。人類GPR119受體的表達特性表明其作為糖尿病治療靶標的潛在效用。GPRl 19激動劑已顯示可刺激GLP-I從胃腸道中釋放。在這種情況下，GPR119激動劑(1)增強葡萄糖依賴性胰島素從胰腺中釋放，導致口服葡萄糖耐受性的改善；( 通過增加β細胞cAMP濃度以延緩疾病進程；和(3)可能通過GLP-I減少食物攝入的能力誘導體
重減輕。國際專利申請 W02005/061489，W02006/070208, W02006/067532, W02006/067531, W02007/003960, W02007/003961, W02007/003962, W02007/003964, W02007/116229, W02007/116230, W02007/138362, W02008/081204, W02008/081205, W02008/081206, W02008/081207, W02008/081208, W02009/050522, W02009/050971, W02010/004343, W02010/004344,W02010/004345,ff02010/004347 和 W02010/00166 公開了 GPR119 受體激動劑。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是普遍存在但卻極其特殊的絲氨酸蛋白酶，其從N末端倒數第二位置處含有L-脯氨酸或L-丙氨酸的多肽上裂解二肽。DPP-IV抑制劑的研究顯示DPP-IV的實質性作用是使GLP-I失活。通過延長GLP-I的作用持續時間，胰島素分泌受到刺激，胰高血糖素釋放受到抑制，胃排空放緩。DPP-IV抑制劑可用於治療II型糖尿病， DPP-IV抑制劑的實例包括維達列汀、西他列汀、阿洛列汀和沙格列汀。組合使用GPR119激動劑和DPP-IV抑制劑的可能性已被提議，然而這需要為患者施用兩種獨立製劑產品或兩種活性成分的共製劑(co-formulation)，其內在問題在於實現兩種活性成分在物理化學、藥代動力學和藥效學性質上的相容性。在本申請優先權日之後發布的國際專利申請W02009/034388公開了具有作為GPR119激動劑和DPP-IV抑制劑的雙重活性的化合物。本發明的化合物也具有作為GPR119激動劑和DPP-IV抑制劑的雙重活性。

發明內容
本發明涉及具有作為GPR119激動劑的活性，可能是DPP-IV抑制劑的化合物，所述化合物用於治療包括II型糖尿病的代謝疾病。發明詳述本發明提供通式(I)的化合物和其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有如通式(Ia)所定義的 立體化學
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中p是2。
4.根據權利要求1至3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z是N-C(O)OR4。
5.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是C2_6烷基。
6.根據權利要求1至3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z是N-雜芳基，其任選被一個或兩個選自Cy烷基，任選被Ci_4烷基取代的C3_6環烷基、Ci_4烷氧基、CV4 滷代烷基和滷素的基團取代。
7.根據權利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z是任選被取代的噁二唑或嘧啶。
8.根據上述權利要求任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A是苯基、吡啶基或嘧啶基。
9.根據上述權利要求任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫。
10.根據上述權利要求任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B是噁二唑、 噻唑或吡啶。
11.根據上述權利要求任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當B是五元雜芳環時，X是-O-CR6H-；和當B是六元雜芳環時，X是-CR6H-O-。
12.根據上述權利要求任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是被一個或多個滷素基團取代的苯基。
13.根據權利要求12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是被一個或多個氟基團取代的苯基。
14.根據上述權利要求任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6和R7獨立地是氫或甲基。
15.實施例1至四任一項定義的作為游離鹼的化合物或其藥學上可接受的鹽。
16.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至14任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
17.一種用於治療GPR119發揮作用的疾病或病症的方法，其包括為所需受試者施用有效量的根據權利要求1至15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
18.一種用於治療GPRl 19和DPP-IV發揮作用的疾病或病症的方法，其包括為所需受試者施用有效量的根據權利要求1至15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
19.一種用於治療II型糖尿病的方法，其包括為所需受試者施用有效量的根據權利要求1至15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
20.一種用於治療肥胖症，代謝症候群(症候群X)，受損的葡萄糖耐受性，高血脂症，高甘油三酯血症，高膽固醇血症，HDL低水平或高血壓症的方法，其包括為所需患者施用有效量的根據權利要求1至15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
全文摘要
本發明涉及具有作為GPR119激動劑的活性並且用於治療包括II型糖尿病的代謝疾病的治療化合物。
文檔編號C07D413/14GK102395584SQ201080016428
公開日2012年3月28日 申請日期2010年3月12日 優先權日2009年3月12日
發明者A·J·W·斯圖爾特, D·M·維瑟爾, K·L·斯科菲爾德, M·C·T·法伊夫, O·巴爾巴, R·P·吉瓦拉丹, S·A·斯溫, S·H·戴維斯, T·斯塔羅斯科 申請人:普洛希典有限公司