具有npyy5受體拮抗作用的五元環芳香族雜環衍生物的製作方法

2023-05-22 17:07:51 1

具有npy y5受體拮抗作用的五元環芳香族雜環衍生物的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種新型的具有NPYY5受體拮抗作用的化合物。發現以表示的化合物具有NPYY5受體拮抗作用。(式中，R1是取代或非取代的烷基等；p、q和r分別獨立地是0或1；環A是噁二唑；R2是取代或非取代的烷基等。)
【專利說明】具有NPY Y5受體拮抗作用的五元環芳香族雜環衍生物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種具有NPY Y5受體拮抗作用、作為藥物、特別是抗肥胖藥物有用的新型的五元環芳香族雜環衍生物。
【背景技術】
[0002]肥胖定義為相對於去脂體重而言在體內蓄積有過剩的脂肪或脂肪組織的狀態，認為是健康問題的主要風險因素。身體質量指數(BMI)是將成人(15歲以上)的集體或個人分類為超重或肥胖時通用的身高體重比的簡單指數。定義為將以千克表示的體重除以以米表示的身高的平方(kg/m2)。世界衛生組織將BMI為25kg/m2以上的稱為「超重」，將30kg/m2以上的稱為「肥胖」。另一方面，日本肥胖學會將BMI為25kg/m2以上的稱為「肥胖」。其原因在於，包括糖尿病和血脂異常症在內的肥胖相關疾病的數量隨著BMI而增加，並且該疾病的數量的平均值在BMI為25kg/m2時達到1.0以上。根據世界衛生組織在2005年的調查，世界上有約16億人為超重，有至少4億人為肥胖。肥胖主要是由熱量攝取相對於身體活動和日常生活中的消耗的比例的增加導致的。隨著近年來的高脂肪、高含糖食物的攝取增加，肥胖人數增加，預測在2015年，世界上將有7億人以上被診斷為肥胖。
[0003]神經肽Y(以下記作NPY)是由36個胺基酸殘基構成的肽，於1982年從豬的腦中分離。NPY廣泛分布於人和動物的中樞神經系統和周緣組織。
[0004]由迄今為止的報導可知，NPY在中樞神經系統中具有進食促進作用、抗痙攣作用、學習促進作用、抗焦慮作用、抗應激作用等，還有可能與憂鬱症、阿爾茨海默型痴呆、帕金森病等中樞神經系統疾病密切相關。此外，在周緣組織中，NPY引起血管等的平滑肌或心肌的收縮，因此認為也與循環系統 損傷有關。還已知其也與肥胖症、糖尿病、激素異常等代謝性疾病有關(參照非專利文獻I)。因此，具有NPY受體拮抗作用的藥物組合物是針對上述與NPY受體有關的各種疾病的預防或治療藥。
[0005]NPY受體現已發現Yl、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6亞型(參照非專利文獻2)。Y5受體至少與進食功能有關，暗示其拮抗劑成為抗肥胖藥物(參照非專利文獻3~5)。
[0006]專利文獻I~6中公開了具有NPY Y5受體拮抗作用的噻唑衍生物。專利文獻7~11中記載了具有NPY Y5受體拮抗作用的噁二唑衍生物等。
[0007]現有技術文獻 專利文獻
專利文獻1:美國公開第2006/0293341號 專利文獻2:國際公開第2009/35855號 專利文獻3:國際公開第2007/103295號 專利文獻4:國際公開第2007/2126號 專利文獻5:國際公開第2000/64880號 專利文獻6:國際公開第2001/2379號 專利文獻7:日本公開公報2010/270114號專利文獻8:國際公開第2009/54434號 專利文獻9:美國公開第2010/273842號 專利文獻10:美國公開第2010/273841號 專利文獻11:國際公開第2007/125952號 非專利文獻
非專利文獻 1:Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
非專利文獻 2:Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
非專利文獻 3:P印tides, Vol.18, 445(1997)
非專利文獻 4:0besity, Vol.14, N0.9, A235 (2006)
非專利文獻 5:0besity, Vol.15, N0.9, A57 (2007)。

【發明內容】

[0008]發明所要解決的課題
本發明的目的在於提供一種具有優異的NPY Y5受體拮抗作用的新型五元環芳香族雜環衍生物。
[0009]用於解決課題的手段
本發明人進行了認真研究，結果成功地合成了一種具有優異的NPY Y5受體拮抗作用的新型五元環芳香族雜環衍生物。此外還發現，該化合物顯示出強大的進食抑制效果。本發明人還發現，本發明化合物對藥物代謝酶的抑制少，代謝穩定性和水溶性好。此外，本發明化合物的毒性低，用作藥物時足夠安全。
[0010]即，本發明涉及以下內容。
[0011](I)以式(I):
[化I]
【權利要求】
1.以式(I): [化I]
2.根據權利要求1所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，P為1，q和r為O。
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的環烷基。
4.根據權利要求3所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R1是取代或未取代的烷基。
5.根據權利要求1~4中任一項所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，以式: [化3]
6.根據權利要求5所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是取代或未取代的芳基。
7.根據權利要求5所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是以式:
8.根據權利要求5所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是取代或未取代的烷基。
9.根據權利要求5所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是取代或未取代的滷代烷基。
10.根據權利要求5所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基或者取代或未取代的雜環基。
11.根據權利要求5所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是取代或未取代的環烷基。
12.以式(IV): [化6]
13.根據權利要求12所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，環B是噁二唑、噻二唑、咪唑、噻唑或噁唑。
14.根據權利要求13所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，環B是噁二唑或噁唑。
15.根據權利要求12~14中任一項所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R1是取代或未取代的烷基或者取代或未取代的環烷基。
16.根據權利要求15所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R1是取代或未取代的烷基。
17.根據權利要求12所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，以式:
18.根據權利要求12~17中任一項所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是取代或未取代的滷代烷基。
19.根據權利要求12~17中任一項所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基或者取代或未取代的雜環基。
20.根據權利要求19所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽，其中，R2是取代或未取代的環烷基。
21.藥物組合物，其含有權利要求1~20中的任一項所述的化合物或其製藥學上可接受的鹽。
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，其具有NPYY5受體拮抗作用。
23.以式(II): [化9]
24.以式(III):
[化 10]
25.根據權利要求24所述的化合物或鹽，其中，R2是取代或未取代的滷代烷基或者取代或未取代的環烷基。
【文檔編號】A61P25/08GK103649059SQ201280031841
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年4月25日 優先權日:2011年4月27日
【發明者】林恭平, 田村友亮, 大森直樹 申請人:鹽野義製藥株式會社