一種滷代4-色滿酮衍生物的製備方法
2023-05-20 09:50:01
一種滷代4-色滿酮衍生物的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種化學藥物製備方法，具體是指一種滷代4-色滿酮衍生物的製備方法。本發明通過將式(II)化合物與式(III)化合物為起始原料，經酯化反應，然後再經重排反應，最後再經環化反應，得到滷代4-色滿酮衍生物的過程。本發明的優點是具有生產成本低，收率高，操作簡單，周期短，適合工業化生產的全新的製備工藝。
【專利說明】-種面代4-色滿鋼衍生物的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化學藥物製備方法，具體是指一種團代4-色滿麗衍生物的製備 方法。
【背景技術】
[0002] 4-色滿麗是一類具有廣泛生物活性的天然化合物，W多種形式存在於自然界，具 有廣泛的生物活性，如抗炎和抗變態反應活性、抗癌活性、抗血小板凝聚W及優良的抗菌活 性，它同時是許多中藥的有效成分，在藥物合成中具有重要的意義。將該類化合物引入到 藥物合成中，發現在色滿麗類及其衍生物中許多具有重要的生理活性及藥理作用。Loggia 等從Mucscari comoum中分離出的5種3-芳甲基-4-色滿麗類化合物，實驗表明所有化合 物對己豆油誘導的小鼠耳腫脹均具有顯著的抑制作用；B化ker等合成了一些7-巧-(咪哇 基）己氧基]-4-色麗類化合物和7-巧-(咪哇基）己氧基]-4-色滿麗類化合物並對其抗 癌活性進行了研究，結果表明該些化合物均具有抑制法呢基轉移酶活性，其中7-巧-(咪哇 基）己氧基]-4-色麗和7-巧-(咪哇基）己氧基]-4-色滿麗的抑制法呢基轉移酶的IC50 分別為2. 6,4. 4 y mol '[1。Kataoka等合成了一些8位醜胺基4-色滿麗衍生物，並且測試 了其抑制兔小腸體外己醜輔酶A活性和大鼠血清的膽固醇總含量。
[000引【背景技術】
[0004] 色滿麗類化合物的合成方法很多，常用的有W下2種：
[0005] 據肥TER0CYCLES, 1994, 28 (9) : 2099-114, Acta Chim Hung, 1988, 125 (2) : 303-12 和J Med化em，1969, 12 (2): 277-9報導。W丙帰酸和丙帰醜氯為原料與取代苯酷在甲醇軸 存在下，經加成反應，得到苯氧丙酸甲醋，再經水解，環合得色滿麗，其中加成反應反應時間 長收率低，而且環合存在異構體，分離難度大，操作複雜，無工業化前景。
[0006]
【權利要求】
1. 一種滷代4-色滿酮衍生物的製備方法，滷代4-色滿酮衍生物的結構式為式（I)， 其中：
R1,R2,RjPR4各自獨立的選自氫，氟,氯,溴,且R1-R4不同時為氫； R6和R7為氫，C1-C6烷基，烯基，炔基及其衍生物； 其特徵在於包括下述步驟： (1) 將式（II)化合物
與式（III)化合物反應；
其中，式（II)中R1,R2,R3,R4各自獨立的選自氫，氟，氯，溴，且R1-R4不同時為氫； 其中，式（III)中R6,R7為氫，C1-C6烷基，烯基，炔基及其衍生物；R5為0H，C1，Br,I;X 為-Cl, -Br,-I; 上述反應是-20°C- 100°C之間進行，得到式（IV)化合物：
其中，R1,R2,RjPR4各自獨立的選自氫，氟，氯，溴，且R1-R4不同時為氫； R6和R7為氫，C1-C6烷基，烯基，炔基及其衍生物；X為-Cl, -Br,-I; (2) 隨後將得到的式（IV)化合物在路易斯酸催化劑催化下重排得到式（V)化合物：
其中，式（V)中的R1,R2,RJPR4各自獨立的選自氫，氟，氯，溴，且R1-R4不同時為氫；R6和R7為氫，C1-C6烷基，烯基，炔基及其衍生物；X為-Cl, -Br,-I; (3) 將得到的式（V)化合物在鹼性條件下環合得到式（I)化合物：
環合反應在滷代脂肪烴，酯類，酮類，醚類，芳烴，滷代芳烴，或烷烴溶劑中進行；所述的 鹼性條件是鹼金屬及其鹼土金屬，醇鈉。
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟（1)中式（II)化合物與式（III) 化合物的反應在下列溶劑中進行：溶劑為：二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，乙酸乙酯，乙腈，丙 酮，乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯，或石油醚； 式（II)化合物與式（III)化合物的摩爾用量比為I:0.9 -1.5,反應溫度控制在 20°C-35°C：。
3. 根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，步驟（1)中式（II)化合物與式（III) 化合物的反應在硝基苯溶劑中進行；式（II)化合物與式（III)化合物的摩爾用量比為1 : 1. 1。
4. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟（1)中式（II)化合物與式（III) 化合物反應過程中包括催化劑外，還添加有縛酸劑； 其中的催化劑為：濃硫酸，乾燥滷化氫，對苯甲磺酸，AlCl3,FeCl3，硫酸氫鉀，乙酸鈉，三 氧化二鋁，二氧化矽，氧化鋅，二氧化鈦，鈦酸四丁酯，強酸性陽離子交換樹脂、或分子篩中 的一種； 縛酸劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銫，氫氧化鈣，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫 鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，或有機胺中的一種； 其中，式（II)化合物的用量與催化劑的摩爾用量比為1:1 一 1. 5,與縛酸劑的摩爾用量 比為 1:1-1. 5。
5. 根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述的催化劑為：濃硫酸；縛酸劑為 氫氧化鈉，三甲胺，三乙胺，或吡啶。
6. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟⑵中式（IV)化合物重排反應 所述的路易斯酸催化劑為：三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅、氯化鐵、四氯化鈦、四氯化錫、三氟 甲磺酸鹽、氟化氫、或甲磺酸；且重排反應在甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯，或石油醚 溶劑中進行； 重排反應的溫度控制在60°C- 200°C;式（IV)化合物與催化劑的摩爾用量比為 1:0. 5- 2 ;溶劑的使用量按重量比為化合物（IV)的2-7倍。
7. 根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，步驟（2)中催化劑為三氯化鋁、氯 化鐵、或四氯化鈦，催化劑用量按摩爾比為1:0. 9 -1.5;溶劑的使用量按重量比為化合物 (IV)的2-4倍，且控制反應溫度為115-135°C。
8. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟（3)中式（V)環合反應的溶劑 為：二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，乙酸乙酯，乙腈，丙酮，乙醚，四氫呋喃，二異丙基醚，甲苯，二 甲苯，氯苯，二氯苯，或石油醚；溶劑的使用量按重量比為化合物（IV)的4-10倍； 式⑴化合物環合反應的溫度控制在-5°C-KKTC;式（V)化合物與鹼用量的摩爾比 為1:1一3 ;鹼性物質是碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，或叔丁醇鈉。
9. 根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟（3)中溶劑的使用量按重量比 為化合物（IV)的4-6倍；環合反應的溫度控制在40°C-70°C;所選用的鹼性物質是碳酸 鈉，氫氧化鈉，碳酸氫鉀，或碳酸氫鈉。
【文檔編號】C07D311/22GK104447658SQ201410733562
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月4日 優先權日:2014年12月4日
【發明者】邊高峰, 孫釗, 郭芸 申請人:杭州杜易科技有限公司