苯磺酸左旋氨氯地平組合物及其製備方法
2023-05-21 22:59:51 2
專利名稱：苯磺酸左旋氨氯地平組合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及苯磺酸左旋氨氯地平組合物及其製備方法。
背景技術：
苯磺酸氨氯地平為20世紀80年代中期由美國輝瑞製藥有限公司研製成功的第 三代1，4_ 二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，其作用機制為舒張血管平滑肌擴張冠脈，改善側支循 環，改善心肌缺血缺氧，且作用溫和而持久，服用方便，不良反應輕微，臨床上主要用於治療 高血壓、心絞痛及高血壓或冠心病並發的心力衰竭等。苯磺酸氨氯地平左旋體的鈣拮抗活 性是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平可用作抗心絞痛藥，對冠脈痙 攣性心絞痛也有效。消旋體片劑通常口服起始劑量為5mg，每日一次；瘦小及體質虛弱者、 老年患者或肝功能受損者的起始劑量為2. 5mg。現有上市劑型服用時均需要水送服，如遇老人、兒童及吞咽困難、取水不便的患 者，將造成一定的服藥困難，患者依從性不好。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是，克服現有技術缺陷，提供一種新型的苯磺酸左旋 氨氯地平的組合物及其製備方法。該組合物為口腔速溶膜，使用時不需飲水，僅需將藥物置 於舌面上，遇唾液迅速崩散或溶化，藉助幾個吞咽動作即可完成服藥，提高老人、兒童及吞 咽困難、取水不便的患者的依從性。為此，本發明提供如下技術方案。苯磺酸左旋氨氯地平的組合物，含有活性成分苯磺酸左旋氨氯地平，還含有水溶 性成膜材料，還可以含有增塑劑和/或表面活性劑。苯磺酸左旋氨氯地平為活性成分，常用劑量2. 5、5、10mg，呈固定劑量，在組合物中 的比重，以組合物總重計，佔2_20wt%。所述水溶性成膜材料為親水的和/或在水中可分散的聚合物，聚合物可以是天然 的，也可以是合成的，也可以天然的聚合物經人工修飾的衍生物。可選用的聚合物有但不限 於，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(PVP)、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇，天然膠 如黃原膠、西黃耆膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠、果膠，水分散的丙烯酸樹脂如聚丙烯酸、甲基異 丁烯酸、卡波姆，麥芽糖糊精，聚合松香、殼聚糖及其衍生物，纖維素及其衍生物，澱粉及其 衍生物，以及他們的組合。殼聚糖是甲殼質經脫乙醯反應後得到的產品，化學名稱為聚葡萄 糖胺(1-4) -2-氨基-B-D葡萄糖，可以對其氨基、羥基進行衍生化，可以得到不同種類的殼 聚糖衍生物，如羧甲基殼聚糖是在氨基上進行羧甲基化的水溶性殼聚糖衍生物。纖維素大 分子的基環是D-葡萄糖以β -1，4糖苷鍵組成的大分子多糖，對其羥基衍生化會得到甲基 纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素等衍生物。澱粉也是葡萄糖的高聚體，對其羥基衍生化 也可以得到多種衍生物，如羥丙基澱粉、羥乙基澱粉等。優選的聚合物為殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物、澱粉及其衍生物、以及他們的組合。尤其優選羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基澱粉、羥乙基澱 粉、以及他們的組合。以組合物總重計，水溶性成膜材料佔20-95wt%，優選40-75wt%。有時候組合物需要加入一些表面活性劑，組合物中的表面活性劑可以是一種或一 種以上的離子或非離子表面活性劑。優選為十二烷基硫酸鈉，聚山梨醇酯(商品名吐溫)， 泊洛沙姆(Poloxamer)。尤其優選聚山梨醇酯80，泊洛沙姆407。表面活性劑在組合物中比 重由組合物的其餘組分的性質決定，有時可以不加表面活性劑，當需要添加時，以組合物總 重計，表面活性劑常用量為0. l-5wt%。有時候組合物需要加入一些增塑劑，使組合物薄膜獲得所期望的物理性質，如彈 性模量、拉伸強度，使組合物薄膜具有一定柔軟度和任性，便於包裝、貯藏、運輸、攜帶和使 用。可使用的增塑劑有甘油、聚乙二醇、二甘醇、山梨醇、甘油單脂肪酸酯、其他多元醇以及 他們的組合。以組合物總重計，增塑劑常用量為0. l-5wt%。組合物中可以根據需要加入調味劑、香精和色素，這些調料沒有特別要求，只是需 要符合人用要求即可，用量應在健康許可的範圍之內。常用調味劑有葡萄糖、甘露醇、阿斯 帕坦、甜蜜素、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、丁二酸，其中酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、丁二酸還 可促進唾液分泌，加速組合物薄膜在口腔中的溶化和藥物的釋放。常見的香料有香蘭素、各 種水果味香精、薄荷腦。組合物的製備方法可採用溶劑揮發法。將成膜材料水溶性和/或水分散性聚合物 溶解、溶脹或分散於良溶劑中成粘稠溶液，若有必要加熱助溶。將主藥苯磺酸左旋氨氯地 平、表面活性劑、增塑劑、調味劑、色素等其餘組分溶於適量良溶劑中。良溶劑選自水、乙醇 或其組合。將兩種溶液混合，攪拌均勻得藥液，若有必要，真空脫氣，除去氣泡，或者在真空 罐中混合攪拌。將上述藥液採用塗布法成膜。少量製備時可塗布在光滑的玻璃上成膜，工 業生產時優選的設備可選刮刀塗布機。膜的厚度取決於藥液的固含量和刮刀頭，可調範圍在5-200um，為了不使有不良口 感，建議膜的厚度不超過70um。膜塗布後採用熱風乾燥、隧道乾燥或真空乾燥，其乾燥方式 和溫度應不破壞藥物的穩定，保留組合物薄膜的香味和其他特性。乾燥後的薄膜可以切成 各種形狀和大小，為了便於使用，面積在5-20cm2合適。本發明有益效果在於，提供的苯磺酸左旋氨氯地平的該組合物為口腔速溶膜劑， 使用時不需飲水，僅需將藥物置於舌面上，遇唾液迅速崩散或溶化，藉助幾個吞咽動作即可 完成服藥，提高老人、兒童及吞咽困難、取水不便的患者的依從性。當本發明提供的組合物 還有其他的優點，比如說劑量準確，攜帶方便(比如可以裝在錢包裡)，避免吞咽窒息。製備 工藝也優於口腔崩解片，不需耗能費時的冷凍乾燥。
附圖1為崩解情況程度測定裝置，1為5ml燒杯，2為自製溶出裝置，3為組合物)。
具體實施例方式通過如下實例更詳細闡釋本發明，應當清楚的是本發明並不僅限於實施例，或者 僅表現為實施例。實施例1
處方苯磺酸左旋氨氯地平羥丙基澱粉檸檬酸阿斯帕坦甘油吐溫桔子香精純化水_800. 5g Ig400ml5g30g3g5g5g製成IOOOOcm2 切割成1000片製備方法將30g羥丙基澱粉(LYCOAT NG 73，法國羅蓋特)加入300ml水中溶解，將5g 苯磺酸左旋氨氯地平、3g檸檬酸、5g阿司帕坦、5g甘油、0. 5g吐溫80和Ig桔子香精加至 IOOml水中攪拌溶解，將兩種溶液混合，攪拌均勻，除去氣泡，塗布成膜，乾燥，切成IOcm2小 片，Co60照射滅菌，用塑料薄膜包裝，密封，即得。每小片含苯磺酸左旋氨氯地平5mg。崩解時限口腔快速溶解製劑的崩解時限應在Imin以內，介質首選用水，溫度37°C ；採用靜 態方法，另應控制崩解後的粒度。並參考相關文獻自製了相應的實驗裝置(附圖1)。測定 方法為將自製的鑲有2號篩網(孔內徑710μπι)的不鏽鋼吊籃置5ml平底小燒杯(內徑 約18mm)中，加(37士0.5)°C水anl。取本品1片，放入該籃中，開始記時，至完全溶化，變成 透明時停止記時，立刻快速將吊籃提離水面，篩網上應無明顯塊狀留存；若有泡沫狀黏性物 質黏附於篩網表面，視為已崩解。連續測定組合物6片，對照製劑6片。結果顯示，連續測定6片組合物崩解時限均小於30秒，表明組合物能快速溶解於 少量的溶劑中，表明臨床使用時無需用水送服，靠人體自然分泌的唾液則可完全將藥物吞 咽。實施例2處方苯磺酸左旋氨氯地平 2. 5g羥丙甲基纖維素(E5) 25g酒石酸3g阿斯帕坦5g聚乙二醇2004g泊洛沙姆407Ig薄荷腦Ig乙醇200ml純化水400ml
製成IOOOOcm2 切割成1000片
製備方法將25g羥丙甲基纖維素(EQ (上海卡樂康)加入300ml熱水中分散，放冷，將2. 5g 苯磺酸左旋氨氯地平、3g酒石酸、5g阿司帕坦、4g聚乙二醇、Ig泊洛沙姆407 (BASF公司的 Lutrol F127)和Ig薄荷腦加至IOOml水和200ml乙醇的混合液中攪拌溶解，將兩種溶液混 合，攪拌均勻，除去氣泡，塗布成膜，乾燥，切成IOcm2小片，包裝即得。每小片含苯磺酸左旋 氨氯地平2. 5mg。崩解時限參照實施例1所述方法測定，結果連續測定6片組合物崩解時限均小於30秒。實施例權利要求
1.苯磺酸左旋氨氯地平的組合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平，還含有至少一種水溶性 或水分散性聚合物，所述組合物製備成膜劑供口服使用。
2.如權利要求1所述的組合物，還含有增塑劑、表面活性劑和調味劑中的至少一種。
3.如權利要求2所述的組合物，以組合物總重計，苯磺酸左旋氨氯地平佔2-20wt%，水 溶性或水分散性聚合物佔20-95Wt%，增塑劑佔0. l-5wt%，表面活性劑佔0. l-5wt%。
4.如權利要求3所述的組合物，以組合物總重計，水溶性或水分散性聚合物佔 40-75wt%。
5.如權利要求2所述的組合物，所述的增塑劑選自甘油、聚乙二醇、二甘醇、山梨醇、甘 油單脂肪酸酯、其他多元醇以及他們的組合。
6.如權利要求2所述的組合物，所述表面活性劑為聚山梨醇酯或泊洛沙姆。
7.如權利要求1所述的組合物，所述水溶性或水分散性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纖維素鈉(PVP)、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、西黃耆膠、瓜爾豆膠、阿拉 伯膠、果膠、聚丙烯酸、甲基異丁烯酸、卡波姆、麥芽糖糊精、聚合松香、殼聚糖及其衍生物、 纖維素及其衍生物、澱粉及其衍生物以及他們的組合。
8.如權利要求7所述的組合物，所述水溶性或水分散性聚合物選自殼聚糖及其衍生 物、澱粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、以及他們的組合。
9.如權利要求1所述的組合物的製備方法，首先將水溶性或水分散性聚合物用良溶劑 溶解、溶脹或分散，然後將包括苯磺酸左旋氨氯地平在內的其餘組分在良溶劑中溶解，兩種 液體混合，攪拌均勻，除去氣泡，塗布，乾燥即得。
10.如權利要求9所述的製備方法，所述良溶劑為水、乙醇、以及他們的組合。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，涉及苯磺酸左旋氨氯地平組合物及其製備方法。本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平組合物，含有苯磺酸左旋氨氯地平，還含有至少一種水溶性或水分散性聚合物。製備方法為首先將水溶性或水分散性聚合物用良溶劑溶解、溶脹或分散，然後將包括苯磺酸左旋氨氯地平在內的其餘組分在良溶劑中溶解，兩種液體混合，攪拌均勻，除去氣泡，塗布，乾燥即得。該組合物服用時不需用水，提高了患者的依從性。
文檔編號A61K9/70GK102048730SQ20101059446
公開日2011年5月11日 申請日期2010年12月10日 優先權日2010年12月10日
發明者周軍, 徐成苗, 徐愛放, 楊國棟, 馬海嶺, 黃偉莉 申請人:浙江昂利康製藥有限公司