作為β2腎上腺素受體激動劑的7-(2-氨基-1-羥基-乙基)-4-羥基苯並噻唑-2(3H)-酮衍生物的製作方法

2023-05-21 14:07:11 2

/>其中R1表示氫或苄基；R2、R3、R4、R5、R4』和R5』各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；e為0或1；A表示CH2、C(O)或S(O)2；D表示氧、硫或NR8；m為0至3的整數；n為0至3的整數；R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R10；X和Z各自獨立地表示C1-C6亞烷基，所述C1-C6亞烷基任選被以下基團取代滷素、三氟甲基、氨基(NH2)、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺醯氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基氨基磺醯基或二-C1-C6烷基氨基磺醯基；p和q各自獨立地表示0或1；Y表示化學鍵、氧、硫、CH2、C(O)或NR9；R8表示氫或C1-C6烷基；R9表示氫或C1-C6烷基；R10表示氫或包括零、一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和的3至10元環系，所述環系任選被以下基團取代滷素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或包括零、一或多個選自氮、氧和硫的環雜原子的飽和或不飽和的4至7元單環環系，所述單環環系本身任選被以下基團取代滷素、三氟甲基、羥基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-C6烷氧基；R16、R18、R19、R20、R21和R23各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；R15、R17和R22獨立為C1-C6烷基；r、s和t各自獨立地表示0、1或2；R7表示5至14元芳族環系或雜芳族環系，所述5至14元芳族環系或雜芳族環系任選被以下基團取代滷素、三氟甲基、羥基、羧基、C1-C6烷基(任選被-NR24R25取代)、C1-C6烷氧基(任選被-NR26R27取代)、C1-C6烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺醯基氨基、苯基磺醯基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR30、C0-C6烷基-R34或苯基或5至6元雜芳族環(所述苯基或5至6元雜芳族環各自任選被以下基團取代滷素、三氟甲基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR35R36)；R24、R25、R26、R27、R28和R29各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；R30表示氫、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亞烷基-NR31R32；R31和R32各自獨立地表示氫或C1-C6烷基，或R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環雜原子的4至6元飽和雜環；R33表示氫、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亞烷基-NR37R38；R34表示飽和的5或6元含氮環；R35和R36各自獨立地表示氫或C1-C6烷基；和R37和R38各自獨立地表示氫或C1-C6烷基，或R37和R38與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環雜原子的4至6元飽和雜環。2.權利要求1的化合物，其中R1為氫。3.權利要求1或2的化合物，其中R2、R3、R4、R5、尺4'和115'均為氫。4.權利要求1的化合物，其中A表示C(O)或CH2。5.上述權利要求中任一項的化合物，其中m和n均為l。6.上述權利要求中任一項的化合物，其中D表示氧。7.上述權利要求中任一項的化合物，其中p和q各自獨立地表示0或1，X和Z各自獨立地表示未取代的C,-C6亞烷基，並且Y表示化學鍵、CH2或NR9。8.上述權利要求中任一項的化合物，其中R"表示氪或任選包括一或兩個獨立選自氮和氧的環雜原子的飽和或不飽和的5或6元環系，所述環系任選被以下基團取代卣素、三氟曱基、羧基、羥基、-S(O),.R15、-NRl6S(0)sR17、-C(0)NR18R19、-NHC(0)R2G、C廣d烷基、C,-C4烷氧基、C,-C4烷基羰基或C,-C4烷氧基羰基。9.權利要求1至6中任一項的化合物，其中RS為氫、苯基或(CH2)kR^;其中k為l、2、3或4;R'。a為氬、苯基或NR^R處；以及R"和R兆獨立為C廣4^*^^。10.上述權利要求中任一項的化合物，其中117表示6至IO元芳族環系，所述6至IO元芳族環系任選被零、一或兩個獨立選自以下的取代基取代滷素、三氟曱基、羥基、羧基、C,-C4烷基(任選被零、一或兩個-NR"R"取代)、C,-C4烷氧基(任選被零、一或兩個-NR"R"取代)、C,-C4烷氧基羰基、-NR28R29、d-Q烷基羰基氨基、C,-Q烷基磺醯基氨基、苯基磺醯基氨基、-C(〇)NHR3Q、-S02NHR33、Q)-C4烷基-R34、苯基和5至6元雜芳族環。11.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物為AL[2-[2-(4-千氧基-2-氧代-3H-苯並噻唑-7-基)-2-羥基-乙基]氨基乙基]-7V-丁基-3-苯乙氧基-丙醯胺；iV-丁基-AK2-U(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-l,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙醯胺；A42-(((2i)-2-[4-(千氧基)-2-氧代-2，3-二氫-l,3-苯並噻唑-7-基]-2-羥基乙基}氨基)乙基]-3-(2-苯基乙氧基)-AK2-苯基乙基)丙醯胺；7V-(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基)乙基)-3-o苯基乙氧基)-AK2-苯基乙基)丙醯胺；AMX[(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-TV-曱基-3-(2-苯基乙氧基)丙醯胺；A42-(二乙基氨基)乙基]-AK2-([(2A)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-笨並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙醯胺；A42-(二乙基氨基)乙基]-AK2-U(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯基乙氧基)丙醯胺；4-羥基-7-{(1/)-1-羥基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]氨基}乙基)氨基]乙基}-1,3-苯並噻唑-2(3//)-酮；或3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-iV-[2-(二乙基氨基)乙基]-AK2-U(2A)-2-羥基_2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙醯胺。12.製備權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物與式(m)化合物或其合適的鹽在鹼的存在下反應；所述式(II)化合物如下formulaseeoriginaldocumentpage5其中L'表示離去基團，並且e、R2、R3、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定義；所述式(III)化合物如下其中R'如在式(I)中所定義；或(b)當R2和R3各自表示氫時，使式(IV)化合物與如以上在(a)中所定義的式(III)化合物或其合適的鹽在合適的還原劑的存在下反應；所述式(IV)化合物如下formulaseeoriginaldocumentpage5其中e、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定義;或(c)當112和113各自表示氫時，使式(V)化合物與合適的還原劑接觸；所述式(V)化合物如下formulaseeoriginaldocumentpage6(V)其中e、R1、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定義;以及任選在(a)、(b)或(c)之後，進行以下步驟中的一或多個將所得到的化合物轉化成本發明的另一種化合物；製備所述化合物的可藥用鹽。13.式(III)化合物formulaseeoriginaldocumentpage6其中W如在權利要求1中所定義'14.下式化合物formulaseeoriginaldocumentpage615.—種藥物組合物，包括權利要求1至11中任一項的式(l)化合物或其可藥用鹽及可藥用輔料、稀釋劑或載體。16.製備權利要求15的藥物組合物的方法，所述方法包括將權利要求1至11中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體混合。17.權利要求1至11中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用於治療。18.權利要求1至11中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在製備用於治療對(32腎上腺素受體活性的調節是有益的人類疾病或病症的藥物中的用途。19.權利要求1至11中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在製備用於治療成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣肺、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、。孝喘或鼻炎的藥物中的用途。20.治療對(32腎上腺素受體活性的調節是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症危險的方法，所述方法包括將治療有效量的權利要求1至11中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要其的患者。21.包括將治療有效量的權利要求1至11中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要其的患者。22.權利要求20或21的方法，其中所述疾病或病症為成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。23.—種組合，包括式(I)化合物和一或多種選自以下的活性劑PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；糖皮質激素受體激動劑；毒蕈鹼性受體拮抗劑；趨化因子受體功能的調節劑；或p38激酶功能的抑制劑。全文摘要本發明提供式(I)化合物、製備它們的方法、包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途，其中e、R1、R2、R3、R4、R5、R4』、R5』、R6、R7、A、D、m和n如在說明書中所定義。文檔編號A61P11/06GK101300240SQ200680040705公開日2008年11月5日申請日期2006年8月28日優先權日2005年8月29日發明者加裡·佩勞蒂厄,安德魯·貝利,羅傑·邦納特,麥可·斯託克斯,阿利斯·弗萊厄蒂申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司