斑蝥素及其衍生物在製備腫瘤化療增敏藥物中的應用的製作方法
2023-05-21 22:23:16
專利名稱：斑蝥素及其衍生物在製備腫瘤化療增敏藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明公開了斑蝥素新的醫用途，尤其是斑蝥素及其衍生物在製備腫瘤化療增敏藥物中的應用，屬於生物醫藥領域。
背景技術：
腫瘤細胞在化療過程中會對一大類結構與功能並無相關性的許多藥物產生耐藥性，這一現象稱為「多藥耐藥」，腫瘤細胞多藥耐藥性的獲得與細胞表面各種ATP結合盒式載體蛋白的表達密切相關，在人類染色體中，有大約50種ABC載體基因，其中以MDRl基因所編碼的P—糖蛋白在腫瘤細胞中介導的耐藥性最為廣泛。目前認為有兩個機制參與了惡性腫瘤中MDRl基因的上調。一個是MDRl基因的啟動子可通過環境因素被激活，另一個主要機制是MDRl啟動子上CpG位點的甲基化和去甲基化。P-gp對保護機體免受外源性毒素的侵害，排洩其代謝產物，轉化內源性有害物質等有重要生理意義。然而，在腫瘤細胞中由於P-gp的過度表達，使得細胞毒性藥物被泵出細胞外，細胞內的藥物濃度下降，從而產生耐藥性，而且MDR程度與MDRl的過度表達呈正相關。目前，已發現的逆轉腫瘤多藥耐藥的P-gp蛋白功能抑制性藥物即腫瘤化療增敏劑，主要有鈣通道阻斷劑、反義RNA、核酶等。但它們都有致命的弱點，已發現的阻斷P-gp泵的藥物，由於毒副作用大，較難在臨床上應用(Sharma V et al. Chem Rev. 1999，99:2545 2560.)。要在體內將反義核糖核酸和核酶只轉染給腫瘤細胞而不進入其它組織，技術上有相當難度。因此全面了解人腫瘤細胞中MDRl基因與腫瘤耐藥性的關係， 篩選出高效、低毒的化療增敏劑和耐藥性逆轉劑是目前腫瘤治療中亟待解決的問題。斑蝥素(cantharidin，CA)是廣泛存在於1500多種斑蝥體內的一種天然防禦性毒素。斑蝥屬蕪青科昆蟲，性寒味辛，為劇毒中藥材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壯陽、 升高白細胞等多種活性。斑蝥素衍生物的活性研究情況表明(曾文南，盧懿.斑蝥素及其衍生物的合成與活性研究進展.有機化學.2006年，26(5) :579飛91)，斑蝥素(見
圖1)的構效關係如 (1)雙環[2. 2. 1]庚烷是斑蝥素的基本骨架環，除去2-C或3-C上的甲基不會影響其活性， 在這個位點上可以引入其它較大的取代基，因此在這個位點上有很大的結構改造空間；l-c 或4-C上引入取代基會使其活性降低，但最近的研究表明，在l-c位具有絕對立體構型的斑蝥素衍生物對PP2B具有良好的抑制選擇性；5-c或6-C上可以引入取代基，5- C和6- C之間也可以是雙鍵；7-氧橋鍵是必不可缺的，可能是氧原子能和PPl和PP2A形成氫鍵的緣故。(2)酸酐環上的氧原子被氮原子取代之後，對PPl和PP2A的抑制作用顯著降低；氧原子被硫原子取代之後，不會影響其對PPl和PP2A的抑制作用；酸酐開環明顯改變其對PPl 和PP2A的抑制作用，酸酐部分還原則會失去對PPl和PP2A的抑制作用。在一系列斑蝥素衍生物中，目前比較受關注的有以下幾種。去甲基斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的合成衍生物，是根據鞘翅目芫
3菁科昆蟲斑蝥的抗癌有效成分斑蝥素的化學結構，去除1，2位甲基人工合成而得，其特點能明顯減輕斑蝥素強烈的泌尿系統刺激性，保持較強的抗腫瘤活性和獨特的升高白細胞作用，主要適用於原發性肝癌的治療，效果較好。甲基斑蝥胺(N-methylcantharidimide)和羥基斑蝥胺(N-hydroxycantharidimide) 系斑蝥素的一種醯亞胺基衍生物。甲基斑蝥胺和羥基斑蝥胺的毒副作用大大降低。動物實驗表明，羥基斑蝥胺的抗癌作用與斑蝥素相似，但其毒性僅為斑蝥素的五百分之一。斑蝥酸鈉是斑蝥素與氫氧化鈉共熱時水解生成(王澤民.當代結構藥物全集[M] 北京北京科學技術出版社，1993 2125 2126)。斑蝥酸鈉不僅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且毒副作用比斑蝥素小，而且還可提高腫瘤患者的
免疫功能(梁楓，王明豔.斑蝥酸鈉的研究進展.江西中醫學院學報，2006， 18(1) :67-68)。總之，以往對於斑蝥素及其衍生物藥理作用的認識主要集中在其抗腫瘤作用，但本發明卻發現斑蝥素及其衍生物具有多藥耐藥逆轉作用，可減少藥物向細胞外的泵出，因而具有化療增敏作用。
發明內容
本發明公開一種斑蝥素及其衍生物在製備腫瘤化療增敏藥物中的用途，用於增強腫瘤對治療藥物的敏感性。本發明所涉及斑蝥素及其衍生物，具有以下通式
權利要求
1.斑蝥素結構修飾物在製備腫瘤化療增敏劑中的用途，其中所述斑蝥素結構修飾物為符合如下結構通式的下列化合物其中R為CH3, X1, X2均為0H，Y為0，則此化合物為斑蝥酸； 或R為CH3, X1, X2均為0H，Y為H2,則此化合物為脫氧斑蝥酸；或 R 為 H，^C1 為 HN-CH2CH20CH2CH20CH3，X2 為 0H，或 ^C1 為 0H，X2 為 HN_CH2CH20CH2CH20CH3， Y為0，則此化合物為甲基乙二醇乙基去甲斑蝥胺；或 R 為 H，^C1 為 HN-CH2C0_NHCH2C00H，X2 為 0H，或 ^C1 為 0H，X2 為 HN-CH2C0_NHCH2C00H，Y 為0，則此化合物為甘氨酸二肽去甲斑蝥胺酸；或R為H，Xp &均為0H，Y為H2,則此化合物為去甲脫氧斑蝥酸； 或R為H，Xp &均為ONa，Y為0，則此化合物為去甲斑蝥酸鈉。
2.權利要求1所述的腫瘤為肝癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、 前列腺癌。
3.一種腫瘤治療增敏製劑，其中含有如權利要求1中所述斑蝥素結構修飾物之一的化合物。
4.如權利要求3的腫瘤治療增敏製劑，其中，所述的製劑為口服劑或者注射劑。O
全文摘要
本發明公開了斑蝥素及其衍生物在製備腫瘤化療增敏藥物中的用途，用於增強腫瘤對治療藥物的敏感性。本發明涉及的化合物及其衍生物均具有降低各種腫瘤細胞中MDR基因轉錄及表達的作用，並進而抑制多藥耐藥的發生，顯示較強的腫瘤化療增敏作用。
文檔編號A61K38/05GK102210668SQ20111012338
公開日2011年10月12日 申請日期2008年7月23日 優先權日2008年7月23日
發明者烏垠, 於春雷, 孟祥穎, 李玉新, 鄭麗華, 鮑永利 申請人:東北師範大學遺傳與細胞研究所