一種3-(s)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法
2023-05-21 20:02:46 1
專利名稱：一種3-(s)-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成化學領域，涉及一種由3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯製備3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯，對其進行回收利用的方法。
背景技術：
西他列汀(Sitagliptin)是美國食品藥品管理局(FDA)批准上市的第一個用於治療II型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑藥物，由Merck公司研發，2006年上市。 西他列汀通過提高糖尿病患者自身胰島β細胞產生胰島素的能力，在血糖升高時增加機體胰島素的分泌能力，從而控制患者的血糖水平。臨床研究表明西他列汀是一個口服有效、 市場前景良好的藥物，單用或與二甲雙胍、吡格列酮合用都有顯著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反應少。西他列汀現有合成技術中，經由中間體3- (R)-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯(R-I)的合成路線因其操作簡便、原料易得，易規模化生產等優點而倍受青睞，因此如何高效低成本地製備該中間體就顯得尤為重要。Ahn J H等(Bioorg Med Chem Lett, 17 (9) 2622-2628)報導了一條經由中間體V通過不對稱催化氫化反應製備R-I的路線，但此路線因催化劑價格昂貴且不易製備、反應條件苛刻、收率低下而難以規模化生產。Manne S R等(W02010122578)報導了由中間體V反應生成RS-I，然後再以手性拆分技術製備R-I的路線。在該合成路線中為避免因拆分收率低而造成的高生產成本，該路線還將拆分異構體S-I經亞硝化、羥基化和氧化三步反應轉化為中間體V，中間體V再經反應得到RS-I，實現循環利用以提高中間體R-I的收率。該技術中以S-I反應製備1 -1，對 S-I進行回收利用，雖可在一定程度上降低中間體R-I的生產成本，但由於該路線存在收率
低、環境汙染、反應複雜等缺點而難以規模化生產。
權利要求
1.一種3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特徵是， 將3-(S)_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯與取代苯甲醛縮合得到3-取代苄基亞胺-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯，再經還原反應製得3-取代苄基氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯；中間體3-取代苄基氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯脫苄基保護最終得到消旋西他列汀中間體3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯。
2.如權利要求1所述的一種3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特徵是，(1)將化合物3-(S)-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯、取代苯甲醛和有機溶劑加入反應器中，於70 90°C下加熱回流反應3 8小時，得到含有3-取代苄基亞胺-4-(2， 4，5-三氟苯基)-丁酸酯的反應液；所述取代苯甲醛與化合物3- (S)-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩爾比為1 1;(2)將步驟(1)含有3-取代苄基亞胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的反應液溫度降至0 5°C，加入還原劑；加畢，升溫至室溫，反應4 6小時；反應畢，降溫至0 5°C，以鹽酸淬滅反應；再經減壓抽濾得到3-取代苄基氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯；所述還原劑與3-取代苄基亞胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩爾比為1 1.5 1 ；(3)將3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁酸酯、三乙胺、催化劑和有機溶劑加入反應器中，常壓下通入氫氣，0-25°C下反應4 6小時；反應完畢後濾出催化劑，減壓蒸除溶劑，製得化合物3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯；所述三乙胺與3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的摩爾比為0.8 1.2 1。
3.如權利要求2所述的一種3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁酸酯回收利用方法，其特徵是，所述步驟(1)取代苯甲醛為Cl C5直鏈或支鏈烷基的4-位取代苯甲醛；所述3- (S)-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯為3- (S)-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)-丁酸甲酯或3- (S)-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸乙酯。
4.如權利要求2所述的一種3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)_丁酸酯回收利用方法，其特徵是，所述步驟( 還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰。
5.如權利要求2-4中任意一項所述的一種3-(S)-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特徵是，所述步驟C3)催化劑為10% wt的鈀-碳，它與3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的質量比為0.01 0. 1 1。
6.如權利要求2或4中任意一項所述的一種3-(S)-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法，其特徵是，所述步驟(1)和步驟C3)的有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇， 或上述兩種或三種的混和溶劑。
全文摘要
本發明公開了一種3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法。它是將3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯與取代苯甲醛縮合得到3-取代苄基亞胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯，再經還原反應製得3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯；中間體3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯脫苄基保護最終得到消旋西他列汀中間體3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯。本發明反應條件溫和，操作簡便，原料易得，收率高，具有良好的工業化前景。
文檔編號C07C229/34GK102391142SQ201110293249
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月30日 優先權日2011年9月30日
發明者張立鵬, 張高峰, 趙孝傑, 陳貴軍 申請人:山東鉑源化學有限公司