一種可治癒急性早幼粒細胞白血病的組合藥物的製作方法

2023-05-21 15:26:36

專利名稱：一種可治癒急性早幼粒細胞白血病的組合藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療癌症的藥物，尤其涉及一種可治癒急性早幼粒細胞白血病的組合藥物。
背景技術：
急性早幼粒細胞白血病(APL)的治療方法主要有(1)傳統的聯合化療方法，應用一種蒽環類抗腫瘤藥物(如柔紅黴素)加抗代謝藥阿糖胞苷，可使部分APL患者完全緩解。(2)20世紀80年代後期開始應用全反式維甲酸(ATRA)口服誘導白血病細胞分化而治療APL，獲得了較高的完全緩解率，並且患者的早期死亡率降低。(3)近10餘年開始通過應用三氧化二砷(As2O3)靜脈滴注誘導白血病細胞凋亡而治療APL對初發或耐ATRA的復發APL均可達到較高的完全緩解率。
應用傳統的化學治療方法治療(APL)早期死亡率較高，完全緩解率和長期生存率都較低。用ATRA口服治療APL，雖完全緩解率較高但容易復發，且復發後常對ATRA耐藥。As2O3靜脈滴注治療初發或耐ATRA的復發APL均有效，但仍存在復發問題。以上治療方法的長期生存率相對較低，都達不到消除白血病細胞克隆的目的，不能治癒急性早幼粒細胞白血病。

發明內容
本發明的目的在於從誘導分化和誘導凋亡兩個不同的角度，提供一種可治癒急性早幼粒細胞白血病的組合藥物。
本發明可治癒急性早幼粒細胞白血病的組合藥物，該組合藥物由誘導分化和誘導凋亡的藥物組成，誘導分化的藥物為ATRA，誘導凋亡的藥物為As2O3，從誘導分化和誘導凋亡兩個不同的角度，並結合聯合化療的方法去消除白血病細胞克隆，最終達到治癒急性早幼粒細胞白血病的目的。
通過使用本發明組合藥物，達到完全緩解所需要的時間顯著縮短，患者PML-RARα融合基因拷貝數下降倍數明顯提高，無復發生存率明顯提高，無復發生存期明顯延長。


圖1採用本發明組合藥物與現有技術的生存曲線比較圖。
圖2為Western blot檢測採用本發明組合藥物可加速降解白血病細胞內的PML-RARα融合蛋白的結果。
具體實施例方式
本發明可治癒急性早幼粒細胞白血病的組合藥物通過聯合應用ATRA和As2O3兩種藥物，從誘導分化和誘導凋亡兩個不同的角度，並結合聯合化療的方法去消除白血病細胞克隆，最終達到治癒白血病的目的。
具體實施方案為將ATRA與As2O3按4∶1的比例給藥，即口服ATRA0.64mg/kg/d(每天早、中、晚各一次分次服用)，同時每日靜脈滴注As2O30.16mg/kg/d，持續3小時以上。當出現高白細胞血症時給予化療，用羥基脲口服或聯合化療(如柔紅黴素加阿糖胞苷)。
如表1所示，應用ATRA與As2O3的組合藥物治療APL與傳統的單用ATRA和單用As2O3比較，達到完全緩解(CR)所需要的時間顯著縮短。

表1如表2所示，應用實時定量RT-PCR技術檢測PML-RARα融合基因拷貝數，從而判斷白血病細胞負荷降低的情況，應用組合藥物組患者PML-RARα融合基因拷貝數下降倍數明顯高於單用ATRA和單用As2O3的患者。表中PML-RARαDoseN表示融合基因拷貝數。

表2請參閱圖1採用本發明組合藥物與現有技術的生存曲線，其中橫坐標表示治療後的時間，縱坐標表示無復發生存率，折線ATRA+As2O3表示應用組合藥物組的生存曲線，折線ATRA和折線As2O3分別表示單用ATRA口服和單用As2O3靜脈滴注的技術方法。由此圖可以看出應用組合藥物組的無復發生存率明顯提高，無復發生存期明顯延長。
應用組合藥物能加速降解白血病細胞內的PML-RARα融合蛋白，請參閱圖2 Western blot測試的結果，由左至右顯示的分別對照組，採用0.1μM ATRA、採用0.1μM ATRA與0.25μM As2O3的組合藥物，採用0.25μM As2O3處理APL細胞8小時的結果。110KD表示PML-RARα融合蛋白，71KD表示野生型PML蛋白，在正常細胞也存在。由此圖可以看出應用組合藥物組患者PML-RARα融合基因拷貝數下降倍數明顯高於單用ATRA和單用As2O3的患者。
本發明採用誘導分化和誘導凋亡療法相結合，並結合化療，到隨訪15個月結束時為止，尚無1例患者復發，克服了以往單用化療或單用ATRA以及單用As2O3的治療方法容易復發的缺點，最終達到消除白血病細胞克隆而治癒白血病的目的。
採用本發明組合藥物治療急性早幼粒細胞白血病具有如下優點(1)用藥方法簡單，容易掌握和實施。ARTA口服，同時每天靜脈滴注As2O3。
(2)應用本發明組合藥物治療APL達到完全緩解所需要的時間顯著縮短，患者的無復發生存率顯著高於單用ATRA及單用As2O3的患者，無復發生存期延長。
(3)通過實時定量RT-PCR技術發現，應用本發明組合藥物治療APL達到完全緩解後白血病細胞負荷下降得更明顯。
(4)通過Western blot檢測PML-RARα融合蛋白發現，應用本發明組合藥物治療的患者降解得更快。
權利要求
1.一種可治癒急性早幼粒細胞白血病的組合藥物，其特徵在於該組合藥物由誘導分化和誘導凋亡的藥物組成。
2.如權利要求1所述的組合藥物，其特徵在於誘導分化的藥物為全反式維甲酸(ATRA)和誘導凋亡的藥物為As2O3。
3.如權利要求2所述的組合藥物，其特徵在於兩種藥物的劑量應用比例為ATRA∶As2O3＝4∶1。
全文摘要
本發明涉及一種可治癒急性早幼粒細胞白血病的組合藥物，通過聯合應用ATRA和As
文檔編號A61K33/36GK1579549SQ03142238
公開日2005年2月16日 申請日期2003年8月13日 優先權日2003年8月13日
發明者陳賽娟, 沈志祥, 史佔忠, 陳竺 申請人:上海第二醫科大學附屬瑞金醫院