一種高純度沙庫比曲半鈣鹽一水合物的新晶型及其製備方法與流程
2023-05-22 02:02:41 1
本發明涉及有機化學領域和藥學領域，涉及sacubitril鈣鹽的晶型及其製備方法，具體是一種高純度沙庫比曲半鈣鹽一水合物的新晶型及其製備方法。
發明背景
沙庫比曲，英文通用名：sacubitril，又名ahu377，化學名：(2r，4s)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，結構如式ⅰ所示，是一種腦啡膚酶抑制劑。
lcz696，即沙庫比曲與纈沙坦組成的如式ⅱ所示的共晶，用於治療慢性心力衰竭或高血壓，其效果顯著，安全性良好，2015年lcz696以商品名「entresto」在美國上市。lcz696作為當下研究的新的熱門的抗心衰藥物，對其主要成分之一的沙庫比曲的質量研究具有現實意義。
專利us5217996a最早公開了沙庫比曲及其製備方法，但未公開沙庫比曲鈣鹽的製備及其晶型、吸溼性等具體的理化數據。wo2008031567簡單報導了ahu-377的鈣鹽製備路線，但未涉及晶型的研究，也沒有相應的實施例支持；cn201410425633.7報導了ahu-377半鈣鹽三水化合物以及半鈣鹽無水化合物晶型的製備和研究，但未涉及ahu-377半鈣鹽一水化合物製備及其晶型的研究和相關晶型數據的報導，並且其三水物尤其是無水物對應的晶型xrpd譜圖不清晰，基線幹擾嚴重，無法專業判斷；另外，該專利雖然報導了tga譜圖，但在圖中沒有標出失水峰的含量，不能有效說明加熱過程中失去三個結晶水，更沒有dsc作為佐證，其ahu-377半鈣鹽無水物也沒有tga和dsc等數據支持。ahu-377半鈣鹽一水化合物與ahu-377鈉鹽、ahu-377鉀鹽相比在常溫下不易吸溼，質量穩定，易於保存。
另外，由於製備ahu377游離酸的工藝中經常出現如式ⅲ、式ⅳ、式ⅴ和式ⅵ的雜質，而目前大部分製備路線及結晶方法未能將這4個主要雜質的含量降至0.1％以內，但是本發明提出的新的製備結晶方法，使得游離酸製備成鈣鹽的過程中，通過特定的酯類結晶溶劑，控制雜質ⅲ、式ⅳ的含量在0.1％以內，雜質v與vi不出現，並使ahu377的含量高達99.9％以上。
在實際生產製備過程中沙庫比曲通常以粘稠油狀物出現，其鈉鹽經發明人深入研究發現吸溼性相當大，室溫下在空氣中放置數小時後即吸溼成油狀液體。而sacubitril半鈣鹽一水合物為鬆散粉末狀固體，通過一種新的製備方法，不僅解決了沙庫比曲儲存、運輸和稱量等問題，還能有效控制沙庫比曲中的雜質，使沙庫比曲進一步析晶純化。
技術實現要素：
為了解決沙庫比曲現有工藝存在的問題，改善沙庫比曲的理化性質和有效含量，發明人在深入研究的基礎上製備得到了高純度的sacubitril半鈣鹽一水合物的晶型，通過將沙庫比曲製備成鈣鹽來使沙庫比曲的性質往適合工業化的方向改善。
本發明提供一種高純度的(2r，4s)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽的水合物的製備方法，包括
1)將ahu377游離酸溶解在適當的有機溶劑中，加入鹼液使其溶液的ph值達到8.5-9.5，分層，水層為ahu377相應的鹽；
2)將生成的ahu377相應的鹽與水溶性鈣鹽在水體系中相混合，析出ahu377半鈣鹽；
ahu377游離酸與溶劑的加入量比為2mmol：6-12ml；
ahu377游離酸與水溶性鈣鹽的摩爾比為2：3-6；
作為進一步優選的方案，步驟1)中所述的適當的溶劑選自酯類。
作為更進一步優選的方案，所述的酯類包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯。
作為進一步優選的方案，步驟1)中所述的鹼液選自氫氧化鈉水溶液或者氫氧化鉀水溶液。
作為進一步優選的方案，步驟2)中所述的水溶性鈣鹽包括碳酸氫鈣，高氯酸鈣，氯化鈣，醋酸鈣。
作為更進一步優選的方案，步驟2)中所述的水溶性鈣鹽選自氯化鈣。
本發明提供一種(2r，4s)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽的水合物的晶型，其x射線粉末衍射圖還包括位於6.02±0.2°,14.60±0.2°和17.78±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
本發明提供一種(2r，4s)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽的水合物的晶型，其x射線粉末衍射圖還包括位於6.36±0.2°,7.60±0.2°,8.39±0.2°,10.78±0.2°,16.72±0.2°,19.68±0.2°和20.62±0.2°,22.56±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。
作為更近一步優選的方案，其最優x射線粉末衍射圖與圖1中顯示的衍射角處的峰基本上相同，其x射線粉末衍射數據如表1所示：
表1
本發明提供一種(2r，4s)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽的水合物的晶型，其熱重分析和差示掃描量熱法分析(0-100℃)該晶型包含4.0％的水分，即一分子水。
本發明提供一種(2r，4s)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽一水合物的晶型，其差示掃描量熱法測得的熱分析圖分別在101℃有強而寬的吸熱峰，在134℃左右有一個中強吸熱峰，在204℃左右有一個弱吸熱峰。
本發明的有益效果：本發明提供一種高純度沙庫比曲半鈣鹽一水合物的新晶型及其製備方法，改善了沙庫比曲理化性質，工藝成熟，製備方法簡單，晶型易於控制，穩定性良好，純度高，適合於工業生產。
附圖說明
圖1為ahu377半鈣鹽一水合物晶型的x射線粉末衍射圖(xrpd圖)；
圖2為ahu377半鈣鹽一水合物晶型的熱重分析圖(dsc-tga圖)；
圖3為ahu377半鈣鹽一水合物晶型的差示掃描量熱分析圖(dsc圖)；
圖4為ahu377半鈣鹽一水合物的1h-nmr譜圖。
具體實施方式
為了便於對本發明的進一步了解，下面提供實施例對其做了更詳細的說明。這些實施例僅供敘述而並非用來限制本發明的範圍或實施原則。
本發明原料ahu377游離酸是根據專利us5217996提供的製備方法得到的油狀物，本發明的實施例所得到的晶型的數據已列入表1中。
實施例1
稱取822mg(2.00mmol)ahu377游離酸置於100ml圓底燒瓶中，加入8ml乙酸乙酯，攪拌溶清，滴加濃度為1.00mmol/ml的氫氧化鈉水溶液使溶液的ph＝8.5-9.0，室溫下攪拌反應2小時，分層，水層用8ml乙酸乙酯洗滌一次，然後往水層中加入3ml濃度為1.00mmol/ml的氯化鈣水溶液，攪拌4小時使其充分反應。然後過濾，濾餅35-50℃真空乾燥16h，得到ahu377鈣鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1所示。
用熱重分析儀(tga，型號sdtq600)測量ahu377鈣鹽晶型熱失重情況。測量條件為從室溫加熱到360℃，升溫速率為10℃每分鐘，加熱在氮氣氣氛下進行，氮氣流量為50ml每分鐘。ahu377鈣鹽晶型的tga圖如圖2所示。在100℃以內失重為4.028％，與半鈣鹽一水合物理論失重非常接近(理論失重為4.018％)，因此可以判斷ahu377鈣鹽晶型為半鈣一水合物。
圖3為ahu377半鈣鹽一水合物晶型的差示掃描量熱分析圖(dsc圖)。
圖4為ahu377半鈣鹽一水合物的1h-nmr譜圖。
(1h-nmr，d6-dmso,400mhz),δ(ppm)7.95(1h,d,j＝6.72hz),7.63(2h,d,j＝5.92hz),7.56(2h,d,j＝6.48hz),7.43(2h,t,j＝6.08hz),7.33(1h,t,j＝5.88hz),7.25(2h,d,j＝6.48hz),3.96(3h,m),2.63(1h,m),2.61(1h,m),2.26-2.19(4h,m),1.73(1h,m),1.41(1h,m),1.04(3h,m),0.97(3h,s)。
實施例2
稱取411mg(1.00mmol)ahu377游離酸置於50ml圓底燒瓶中，加入4ml乙酸異丙酯，攪拌溶清，滴加濃度為1.00mmol/ml的氫氧化鈉水溶液使溶液的ph＝9.0-9.5，室溫下攪拌反應2小時，分層，水層用4ml乙酸異丙酯洗滌一次，然後往水層中加入3ml濃度為1.00mmol/ml的氯酸鈣水溶液，攪拌4小時使其充分反應。然後過濾，濾餅35-50度真空乾燥16h，得到ahu377鈣鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。
實施例3
稱取411mg(1.00mmol)ahu377游離酸置於50ml圓底燒瓶中，加入4ml乙酸甲酯，攪拌溶清，滴加濃度為1.00mmol/ml的氫氧化鉀水溶液使溶液的ph＝8.5-9.0，室溫下攪拌反應2小時，分層，水層用4ml乙酸甲酯洗滌一次，然後往水層中加入3ml濃度為1.00mmol/ml的醋酸鈣水溶液，攪拌4小時使其充分反應。然後過濾，濾餅35-50℃真空乾燥16h，得到ahu377鈣鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。
實施例4
稱取411mg(1.00mmol)ahu377游離酸置於50ml圓底燒瓶中，加入4ml乙酸異丁酯，攪拌溶清，滴加濃度為1.00mmol/ml的氫氧化鉀水溶液使溶液的ph＝8.5-9.0，室溫下攪拌反應2小時，分層，水層用4ml乙酸甲酯洗滌一次，然後往水層中加入3ml濃度為1.00mmol/ml的碳酸氫鈣水溶液，攪拌4小時使其充分反應。然後過濾，濾餅35-50℃真空乾燥16h，得到ahu377鈣鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。
最後，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發明的若干個具體實施例。顯然，本發明不限於以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容直接導出或聯想到的所有變形，均應認為是本發明的保護範圍。