一種製備胺基酸n-羧基環內酸酐的方法
2023-05-21 14:49:26
專利名稱:一種製備胺基酸n-羧基環內酸酐的方法
技術領域:
本發明涉及一種製備胺基酸N-羧基環內酸酐的方法。
背景技術:
化學合成的聚胺基酸或聚肽是一類具有與天然蛋白質或多肽相似結構的生物高分子材料。通過胺基酸的均聚或共聚得到的聚胺基酸不僅力學性能優良,同時也具有低毒、良好的生物相容性和生物降解性。因此,聚胺基酸表現出比一般天然纖維和化學纖維更優的性能,廣泛應用於工、農、醫等各領域,尤其在生物醫學材料領域中顯示出獨特的藥用價值。目前合成聚胺基酸的諸多方法中,利用胺基酸N-羧基環內酸酐(N-CarboxyAnhydride,簡稱NCA)的開環聚合已成為製備聚胺基酸的最主要途徑。繼1947年Wood等(R.B.Woodward;C.H.Schramm, J.Am.Chem.Soc., 69,1551-1552,1947)首次用 L-亮氛酸-NCA和D.L-丙氨酸-NCA合成出聚肽後,此法已在合成蛋白質大分子的模型化合物等生物化學領域中廣泛使用。氛基酸-NCA最早是由 Leuchs (H.Leuchs, Chem.Ber., 41, 1721, 1906)製備得到,所採用的方法是將N-脂肪或芳香氧羰基胺基酸醯氯進行分子間環合,因此胺基酸-NCA又叫做Leuchs酸酐。目前,在學術界和工業界中,製備胺基酸-NCA的最常用方法是 Fuchs-Farthing 法(A.Fathing, J.Chem.Soc., 3213-3217,1950; F.Fuchs, Chem.Ber.,55,2943,1922)(見反應式I ),該方法是將光氣和胺基酸在各種合適的溶劑中進行反應生成相應的胺基酸-NCA。與此同時,各種胺基酸化合物和光氣的反應也不斷有報導,如胺基酸銅絡合物、N-三甲基矽氧羰基胺基酸三甲基矽酯、N-羰基胺基酸鈉鹽等。然而,此方法最主要的缺點是使用高毒性的光氣作為原料,需要非常特殊的操作和安全保護設備。因此,工業上使用這種方法生產胺基酸-NCA是具有一定的安全隱患的,且不環保。
權利要求
1.一種製備胺基酸N-羧基環內酸酐的方法,包括:以無水四氫呋喃作為溶劑,在一種三光氣分解催化劑的存在下,將胺基酸與三光氣進行反應生成相應的胺基酸N-羧基環內酸酐,其中所述三光氣分解催化劑選自活性炭、吡啶、三乙胺、哌啶、哌嗪、嗎啡啉、1-甲基嗎啡啉的一種或它們的任意混合物。
2.根據權利要求1的方法,包括以下步驟: a.將胺基酸或其衍生物懸浮於無水四氫呋喃中,加入三光氣分解催化劑; b.在一定溫度下滴加三光氣,滴加完畢後,在此溫度下繼續反應至體系澄清透明; c.進一步將反應體系過濾、濾液濃縮、用石油醚沉澱、過濾得產物粗品; d.將產物粗品重結晶,得純化的終產品。
3.根據權利要求1或2的方法,其中所述三光氣分解催化劑為活性炭、吡唆、三乙胺的一種或它們的任意混合物。
4.根據權利要求1或2的方法,其中催化劑的加入量為I至100重量%,優選1.5至30重量%,最優選1.5至10重量%,以胺基酸的重量比計。
5.根據權利要求4的方法,其中,在 步驟a和b中,反應溫度控制在25-70°C,優選28-670C ;反應時間控制在2-6小時,優選2.5-5.5小時。
6.根據權利要求5的方法,其中三光氣與胺基酸的摩爾投料比為0.30-0.65:1,優選0.34-0.60:1,更優選 0.36-0.55:1。
7.根據權利要求6的方法,其中,在步驟c中,反應結束後用硅藻土助濾,將所得濾液濃縮至原體積的10-70%,優選15-40%,再加入石油醚到上述的濃縮濾液中,所述石油醚用量按每克胺基酸加入約IOml至IOOml體積的石油醚計,之後過濾得粗品。
8.根據權利要求7的方法,其中,在步驟d中,所使用的溶劑選自乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、正己烷中的一種或它們的任意混合物。
9.根據權利要求1或2的方法,其中,所述胺基酸為丙氨酸,所述三光氣分解催化劑為活性炭,其用量優選為1.5至10重量%,最優選1.5至3.5重量%。
10.根據權利要求1或2所述的方法,其中所述胺基酸N-羧基環內酸酐(胺基酸-NCA)選自L-丙氨酸-NCA、D-丙氨酸-NCA、DL-丙氨酸-NCA、y -苄基-L-穀氨酸-NCA、Y _苄基-D-穀氨酸-NCA、y -苄基-DL-穀氨酸-NCA、e -三氟乙醯基-L-賴氨酸-NCA、e -三氟乙醯基-D-賴氨酸-NCA、e -三氟乙醯基-DL-賴氨酸_NCA、L_酪氨酸_NCA、D_酪氨酸-NCA和DL-酪氨酸-NCA。
全文摘要
本發明提供一種製備胺基酸N-羧基環內酸酐的方法。所述方法包括以無水四氫呋喃作為溶劑,在一種三光氣分解催化劑的存在下,將胺基酸與三光氣進行反應生成相應的胺基酸N-羧基環內酸酐。在所述方法中,通過引入三光氣分解催化劑,有助於提高加快三光氣的分解速率,不僅縮短了反應時間,而且可顯著地提高胺基酸-NCA的收率。特別是當胺基酸中的R基團較短時,反應收率大大提高。
文檔編號C07D263/44GK103204821SQ20131007593
公開日2013年7月17日 申請日期2013年3月11日 優先權日2013年3月11日
發明者李國弢, 韋暢勇, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司